DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-024-02676-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38291476
تاريخ النشر: 2024-01-30
المؤلف: Xiaojie Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث الدور الحاسم للكريات البيضاء المتعادلة والعمليات المرتبطة بها في الفيزيولوجيا المرضية للإنتان، وخاصة فيما يتعلق بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS). يؤدي الإنتان إلى خلل وظيفي في الأعضاء يهدد الحياة، وتعتبر ARDS من المضاعفات الشائعة التي تزيد بشكل كبير من معدل الوفيات بعد العمليات الجراحية. لقد أعادت اكتشاف NETosis، وهي عملية تطلق فيها الكريات البيضاء المتعادلة مصائد خارج الخلوية (NETs)، تشكيل فهم وظيفة الكريات البيضاء المتعادلة في الإنتان. تساهم NETs في التخثر المناعي، وهو ظاهرة تعزز التخثر في الأوعية الدقيقة وتساعد في استقطاب الخلايا المناعية، خاصة داخل الشعيرات الدموية الرئوية المتأثرة بـ ARDS.
تؤكد المراجعة على أهمية الإنزيم PAD4، الذي ينظم عملية السيتريلين للهيستون H3، وهي خطوة حاسمة في تشكيل NET. يرتبط تنشيط NETs بخلل في الالتهاب والتخثر، مما يؤدي إلى تفاقم ARDS. يقترح المؤلفون استهداف PAD4، بالإضافة إلى استكشاف إمكانيات RNAs غير المشفرة الطويلة (lncRNAs) ومثبطات PAD4 المختلفة (مثل الكالسيوم، rTcpC، JBI-589، GSK199، GSK484، وTDFA)، قد يوفر طرق علاجية واعدة للتخفيف من معدل الوفيات العالي بعد العمليات الجراحية المرتبط بـ ARDS. بشكل عام، تؤكد النتائج على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في التخثر المناعي وآثاره على استراتيجيات العلاج في ARDS المرتبط بالإنتان.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث معدل الوفيات الكبير المرتبط بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS)، خاصة في سياق الإنتان، حيث تقدر معدلات الوفيات بين 27-37%. تبرز أن الإنتان وفشل الأعضاء المتعددة هما أسباب أكثر شيوعًا للوفاة من فشل التنفس وحده. تشير دراسة أوكازاكي وآخرون إلى أن معدلات الوفيات أعلى في مرضى ARDS مقارنة بمرضى غير ARDS ضمن مجموعات غير الإنتان، مما يشير إلى تفاعل حاسم بين الإنتان و ARDS. كما تحدد الورقة المسارات الإشارية الرئيسية المعنية في إصابة الحويصلات الهوائية الناتجة عن الإنتان، بما في ذلك مسارات NF-κB، JAK2/STAT3، MAPK، mTOR، وNotch.
تؤكد المقدمة أيضًا على أن العلاجات الحالية لـ ARDS والإنتان تعتمد بشكل أساسي على الرعاية الداعمة، حيث فشلت العلاجات المستهدفة إلى حد كبير. تعرف ARDS وفقًا لتعريف برلين وتناقش المضاعفات المرتبطة بـ ARDS، مثل الأحداث القلبية الوعائية والدماغية بسبب التخثر. كما يتم تناول تأثير COVID-19، مشيرًا إلى أن عدوى SARS-CoV-2 تؤدي إلى الالتهاب الرئوي ونقص الأكسجة، حيث يستخدم الفيروس مستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2)، الموجود في عدة أعضاء. تصف الورقة التهاب الأوعية الدموية الناتج والالتهاب، خاصة في الفئات الضعيفة، وتبرز علم الأمراض الرئوي الفريد الذي لوحظ في مرضى COVID-19، والذي يتميز بالتخثر الالتهابي وأنماط الأشعة المميزة للتخثر الوعائي الرئوي. يدعو المؤلفون إلى مزيد من التحقيق في الأحداث التخثرية المتزايدة لدى مرضى ARDS.
نقاش
يتناول القسم التفاعل بين NETosis، والتخثر المناعي، والفيزيولوجيا المرضية لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) والإنتان. يبرز مفهوم “التخثر المناعي”، الذي تم تعريفه لأول مرة بواسطة إنجلمان وآخرون في عام 2013، والذي يصف الاستجابة المناعية الفطرية التي تؤدي إلى التخثر في الأوعية الدقيقة. تلعب مصائد الكريات البيضاء المتعادلة (NETs)، المكونة من الحمض النووي والبروتينات المختلفة، دورًا حاسمًا في احتجاز مسببات الأمراض ولكن يمكن أن تساهم أيضًا في تلف الأنسجة وفشل الأعضاء عندما يكون تشكيلها غير منضبط. يؤكد القسم على الطبيعة المزدوجة لـ NETs، حيث يمكن أن تسهل إزالة مسببات الأمراض ولكن أيضًا تعزز التخثر والالتهاب، خاصة في حالات مثل ARDS والإنتان.
يستكشف النقاش أيضًا آليات تشكيل NET، وخاصة دور الهيستون H3 السيتريليني (citH3) كعلامة لـ NETs وارتباطه بشدة المرض في الإنتان. يقترح أن استهداف الإنزيمات المعنية في تشكيل NET، مثل إنزيم الببتيديل أرجينين ديميناز 4 (PAD4)، يمكن أن يوفر فرصًا علاجية. يتم تسليط الضوء على إمكانيات مثبطات PAD4 وعلاجات أخرى للتخفيف من الآثار السلبية لـ NETs وتحسين نتائج المرضى في الإنتان و ARDS، مما يشير إلى الحاجة إلى مزيد من البحث في هذه الاستراتيجيات العلاجية. بشكل عام، تؤكد النتائج على تعقيد الاستجابة المناعية في الحالات التخثرية وإمكانية العلاجات المستهدفة لمعالجة الآثار الضارة لـ NETs في الأمراض الحرجة.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-024-02676-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38291476
Publication Date: 2024-01-30
Author(s): Xiaojie Liu et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
This section of the research paper discusses the critical role of neutrophils and their associated processes in the pathophysiology of sepsis, particularly in relation to acute respiratory distress syndrome (ARDS). Sepsis leads to life-threatening organ dysfunction, and ARDS is a prevalent complication that significantly increases postoperative mortality. The discovery of NETosis, a process by which neutrophils release neutrophil extracellular traps (NETs), has reshaped the understanding of neutrophil function in sepsis. NETs contribute to immunothrombosis, a phenomenon that promotes thrombosis in microvessels and aids in the recruitment of immune cells, particularly within pulmonary capillaries affected by ARDS.
The review emphasizes the importance of the enzyme PAD4, which regulates the citrullination of histone H3, a crucial step in NET formation. The activation of NETs is linked to an imbalance in inflammation and coagulation, exacerbating ARDS. The authors propose that targeting PAD4, along with exploring the potential of long non-coding RNAs (lncRNAs) and various PAD4 inhibitors (such as Calcium, rTcpC, JBI-589, GSK199, GSK484, and TDFA), may offer promising therapeutic avenues to mitigate the high postoperative mortality associated with ARDS. Overall, the findings underscore the need for further investigation into immunothrombosis and its implications for treatment strategies in sepsis-related ARDS.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant mortality associated with acute respiratory distress syndrome (ARDS), particularly in the context of sepsis, where mortality rates are estimated between 27-37%. It highlights that sepsis and multiple organ failure are more prevalent causes of death than respiratory failure alone. The study by Okazaki et al. indicates that mortality rates are higher in ARDS patients compared to non-ARDS patients within non-sepsis groups, suggesting a critical interaction between sepsis and ARDS. The paper also outlines key signaling pathways involved in sepsis-induced alveolar injury, including NF-κB, JAK2/STAT3, MAPK, mTOR, and Notch pathways.
The introduction further emphasizes that current ARDS and sepsis treatments primarily rely on supportive care, as targeted therapies have largely failed. It defines Berlin-defined ARDS and discusses the complications associated with ARDS, such as cardiovascular and cerebrovascular events due to thrombosis. The impact of COVID-19 is also addressed, noting that SARS-CoV-2 infection leads to pneumonia and hypoxemia, with the virus utilizing the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor, which is present in various organs. The paper describes the resultant endotheliitis and inflammation, particularly in vulnerable populations, and highlights the unique pulmonary pathology observed in COVID-19 patients, characterized by inflammatory thrombosis and distinct radiologic patterns of pulmonary vascular thrombosis. The authors call for further investigation into the increased thrombotic events in ARDS patients.
Discussion
The section discusses the interplay between NETosis, immunohaemostasis, and the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome (ARDS) and sepsis. It highlights the concept of “immune thrombosis,” first defined by Engelmann et al. in 2013, which describes the innate immune response leading to thrombosis in microvessels. Neutrophil extracellular traps (NETs), composed of DNA and various proteins, play a crucial role in trapping pathogens but can also contribute to tissue damage and organ failure when their formation is uncontrolled. The section emphasizes the dual nature of NETs, where they can facilitate pathogen clearance but also promote thrombosis and inflammation, particularly in conditions like ARDS and sepsis.
The discussion further explores the mechanisms of NET formation, particularly the role of citrullinated histone H3 (citH3) as a marker of NETs and its association with disease severity in sepsis. It suggests that targeting the enzymes involved in NET formation, such as peptidyl arginine deiminase 4 (PAD4), could provide therapeutic opportunities. The potential of PAD4 inhibitors and other treatments to mitigate the adverse effects of NETs and improve patient outcomes in sepsis and ARDS is highlighted, indicating a need for further research into these therapeutic strategies. Overall, the findings underscore the complexity of the immune response in thrombotic conditions and the potential for targeted therapies to address the detrimental effects of NETs in critical illnesses.