DOI: https://doi.org/10.1007/s13555-025-01337-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39918727
تاريخ النشر: 2025-02-01
المؤلف: Joseph F. Merola وآخرون
الموضوع الرئيسي: الصدفية: العلاج والآلية المرضية
نظرة عامة
يقدم قسم ورقة البحث نظرة عامة على سلامة وفعالية دوكراباسيتينيب، وهو مثبط انتقائي للألستريك كيناز التيروزين 2، في علاج البالغين الذين يعانون من الصدفية اللويحية المتوسطة إلى الشديدة على مدى ثلاث سنوات. تستند النتائج إلى بيانات من التجارب السريرية المرحلة الثالثة POETYK PSO-1 وPSO-2 والتجارب الطويلة الأمد. تدرس الدراسة بشكل خاص معدلات الحوادث المعدلة حسب التعرض التراكمي (EAIRs) للأحداث الضارة ذات الاهتمام (AEIs)، بما في ذلك العدوى الخطيرة، والأورام الخبيثة، والأحداث القلبية الوعائية.
تشير النتائج إلى أن EAIRs للعدوى الخطيرة كانت 2.5 لكل 100 سنة شخص (PY)، مع معدلات محددة لـ COVID-19 عند 1.6/100 PY وزونا النطاق عند 0.6/100 PY. باستثناء COVID-19، كانت EAIR للعدوى الخطيرة أقل بكثير عند 0.9/100 PY. بالإضافة إلى ذلك، كانت EAIRs للأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACE) والجلطات الوريدية 0.3/100 PY و0.1/100 PY، على التوالي. كانت EAIR العامة للأورام الخبيثة 0.9/100 PY، وانخفضت إلى 0.5/100 PY عند استبعاد سرطان الجلد غير الميلانيني (NMSC). كانت الأحداث الجلدية مثل حب الشباب والتهاب الجريبات الشعرية لها EAIRs قدرها 1.3/100 PY و1.1/100 PY، على التوالي. تختتم الدراسة بأن معدلات الحوادث للأحداث الضارة المرتبطة بعلاج دوكراباسيتينيب تتماشى مع تلك التي لوحظت في تجارب سريرية أخرى وبيانات العالم الحقيقي لعلاجات مماثلة، على الرغم من أنه يُنصح بالحذر في المقارنات المتقاطعة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على دور كيناز التيروزين 2 (TYK2) في توجيه إشارات السيتوكينات الالتهابية، وخاصة الإنترلوكين (IL)-23 والإنترفيرونات من النوع الأول، والتي تُعتبر متورطة في مسببات الصدفية. تم اعتماد دوكراباسيتينيب، وهو مثبط TYK2 انتقائي عن طريق الفم، لعلاج البالغين الذين يعانون من الصدفية اللويحية المتوسطة إلى الشديدة والذين يحتاجون إلى علاج نظامي. يمثل هذا الدواء فئة جديدة من العلاجات، حيث يرتبط بشكل انتقائي بالنطاق التنظيمي لـ TYK2، مما يميزه عن مثبطات كيناز جانوس التقليدية (JAK).
تم تقييم فعالية دوكراباسيتينيب في تجربتين عالميتين من المرحلة الثالثة، POETYK PSO-1 وPOETYK PSO-2، اللتين أظهرتا أنه كان أكثر فعالية بشكل ملحوظ من كل من الدواء الوهمي والمقارن النشط أبريملاست في نقاط زمنية مختلفة. بعد هذه التجارب، تمكن المرضى من التسجيل في تجربة POETYK الطويلة الأمد الجارية، حيث تم الحفاظ على الفعالية السريرية على مدى ثلاث سنوات من العلاج المستمر. ظل ملف سلامة دوكراباسيتينيب متسقًا مع النتائج السابقة، حيث لم تظهر أي مخاوف جديدة تتعلق بالسلامة بعد ثلاث سنوات من الاستخدام.
طرق
في تجارب POETYK، تم تحديد الأحداث الضارة ذات الاهتمام (AEIs) بناءً على الآلية الدوائية لدوكراباسيتينيب، والنتائج من تجارب المرحلة الثانية السابقة في الصدفية والتهاب المفاصل الصدفي، وبيانات من تجارب مثبطات JAK1،2،3، والأمراض المصاحبة ذات الصلة المرتبطة بالصدفية، وخاصة الأمراض القلبية الوعائية. شملت AEIs التي تم مراقبتها العدوى الخطيرة (مثل COVID-19 وزونا النطاق)، والأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACE)، والجلطات الوريدية (VTE)، والأورام الخبيثة، والأحداث الجلدية. تركز هذه التحليل على AEIs في المرضى الذين يعانون من الصدفية اللويحية المتوسطة إلى الشديدة الذين تم علاجهم بدوكراباسيتينيب لأكثر من ثلاث سنوات.
اتبعت دراسات POETYK PSO-1 وPSO-2 وLTE المبادئ الأخلاقية الموضحة في إعلان هلسنكي وممارسات السريرية الجيدة، متوافقة مع توجيه الاتحاد الأوروبي 2001/20/EC وقانون اللوائح الفيدرالية الأمريكية (21CFR50). وافقت مجالس المراجعة المؤسسية أو اللجان الأخلاقية المستقلة على بروتوكولات الدراسة والتعديلات قبل بدء التجارب في كل موقع، وتم الحصول على موافقة مستنيرة من جميع المشاركين أو ممثليهم القانونيين قبل التسجيل.
نتائج
في قسم النتائج، شارك ما مجموعه 1519 مريضًا في تجارب POETYK PSO-1 وPSO-2 وLTE، حيث تلقوا على الأقل جرعة واحدة من دوكراباسيتينيب، مما شكل تعرضًا تراكميًا قدره 3294.3 سنة شخص (PY) على مدى 3 سنوات. تلخص النتائج في الجدول 1، الذي يقدم معدلات الحوادث المعدلة حسب التعرض التراكمي (EAIRs) للأحداث الضارة ذات الاهتمام (AEIs) التي لوحظت خلال سنة واحدة في تجارب POETYK PSO-1 وPSO-2، وكذلك خلال ثلاث سنوات في البيانات المجمعة من تجارب POETYK PSO-1 وPSO-2 وLTE.
مناقشة
في قسم المناقشة من ورقة البحث، يتم تحليل معدلات الأحداث التراكمية (EAIR) للعدوى الخطيرة، والأورام الخبيثة، والأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACE)، والأحداث الجلدية في المرضى الذين تم علاجهم بدوكراباسيتينيب على مدى ثلاث سنوات. كانت EAIR العامة للعدوى الخطيرة، بما في ذلك COVID-19، 2.5/100 سنة شخص (PY)، مع انخفاض ملحوظ في العدوى الخطيرة باستثناء COVID-19 إلى 0.9/100 PY مقارنة بـ 1.7/100 PY في السنة الأولى. لم تشير معدل العدوى الخطيرة بـ COVID-19 (1.6/100 PY) إلى زيادة في المخاطر مقارنة بالسكان المرجعية. بالإضافة إلى ذلك، انخفضت EAIR لزونا النطاق من 0.8/100 PY في السنة الأولى إلى 0.6/100 PY في ثلاث سنوات، متماشية مع المعدلات التي لوحظت في علاجات نظامية أخرى للصدفية.
ظل EAIR للأورام الخبيثة ثابتًا عند 0.9/100 PY على مدى ثلاث سنوات، مع انخفاض في معدلات سرطان الجلد غير الميلانيني (NMSC) من 0.7/100 PY في السنة الأولى إلى 0.4/100 PY في ثلاث سنوات. كانت نسبة حدوث اللمفوما متسقة مع معدلات السكان العامة، ولم تُلاحظ أي اتجاهات كبيرة في أنواع الأورام الخبيثة. كانت معدلات MACE أيضًا قابلة للمقارنة مع تلك الموجودة في التجارب السريرية طويلة الأمد، مع EAIR تراكمي قدره 0.3/100 PY. أظهرت الأحداث الجلدية، مثل حب الشباب والتهاب الجريبات الشعرية، انخفاضًا على مدى ثلاث سنوات، مما يشير إلى تحسين تحمل دوكراباسيتينيب. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن دوكراباسيتينيب مرتبط بملف سلامة مواتٍ، قابل للمقارنة مع علاجات أخرى للصدفية اللويحية المتوسطة إلى الشديدة، على الرغم من أنه يُنصح بالحذر في المقارنات المتقاطعة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13555-025-01337-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39918727
Publication Date: 2025-02-01
Author(s): Joseph F. Merola et al.
Primary Topic: Psoriasis: Treatment and Pathogenesis
Overview
The research paper section presents an overview of the safety and efficacy of deucravacitinib, a selective allosteric tyrosine kinase 2 inhibitor, in treating adults with moderate to severe plaque psoriasis over a three-year period. The findings are based on data from the phase 3 POETYK PSO-1, PSO-2, and long-term extension trials. The study specifically examines the cumulative exposure-adjusted incidence rates (EAIRs) of adverse events of interest (AEIs), including serious infections, malignancies, and cardiovascular events.
Results indicate that the EAIRs for serious infections were 2.5 per 100 person-years (PY), with specific rates for COVID-19 at 1.6/100 PY and herpes zoster at 0.6/100 PY. Excluding COVID-19, the serious infections EAIR was notably lower at 0.9/100 PY. Additionally, the EAIRs for major adverse cardiovascular events (MACE) and venous thromboembolism were 0.3/100 PY and 0.1/100 PY, respectively. The overall malignancy EAIR was 0.9/100 PY, decreasing to 0.5/100 PY when excluding nonmelanoma skin cancer (NMSC). Cutaneous events such as acne and folliculitis had EAIRs of 1.3/100 PY and 1.1/100 PY, respectively. The study concludes that the incidence rates of AEIs associated with deucravacitinib treatment are consistent with those observed in other clinical trials and real-world data for similar therapies, although caution is advised in cross-comparisons.
Introduction
The introduction highlights the role of tyrosine kinase 2 (TYK2) in mediating the signaling of inflammatory cytokines, particularly interleukin (IL)-23 and type I interferons, which are implicated in the pathogenesis of psoriasis. Deucravacitinib, an oral, selective, allosteric TYK2 inhibitor, has been approved for treating adults with moderate to severe plaque psoriasis who require systemic therapy. This drug represents a novel class of treatments, as it selectively binds to the regulatory domain of TYK2, distinguishing it from traditional Janus kinase (JAK) inhibitors.
The efficacy of deucravacitinib was evaluated in two global phase 3 trials, POETYK PSO-1 and POETYK PSO-2, which demonstrated that it was significantly more effective than both placebo and the active comparator apremilast at various time points. Following these trials, patients were able to enroll in the ongoing POETYK long-term extension trial, where clinical efficacy was sustained over three years of continuous treatment. The safety profile of deucravacitinib remained consistent with earlier findings, showing no new safety concerns after three years of use.
Methods
In the POETYK trials, adverse events of interest (AEIs) were identified based on the pharmacological mechanism of deucravacitinib, findings from prior phase 2 trials in psoriasis and psoriatic arthritis, data from JAK1,2,3 inhibitor trials, and relevant comorbidities associated with psoriasis, particularly cardiovascular disease. The AEIs monitored included serious infections (such as COVID-19 and herpes zoster), major adverse cardiovascular events (MACE), venous thromboembolism (VTE), malignancies, and cutaneous events. This analysis focuses on AEIs in patients with moderate to severe plaque psoriasis treated with deucravacitinib for over three years.
The POETYK PSO-1, PSO-2, and LTE studies adhered to ethical guidelines outlined in the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice, complying with the European Union Directive 2001/20/EC and the US Code of Federal Regulations (21CFR50). Institutional review boards or independent ethics committees approved the study protocols and amendments prior to the commencement of the trials at each site, and informed consent was obtained from all participants or their legal representatives before enrollment.
Results
In the results section, a total of 1519 patients participated in the POETYK PSO-1, PSO-2, and LTE trials, receiving at least one dose of deucravacitinib, which accounted for a cumulative exposure of 3294.3 person-years (PY) over a 3-year duration. The findings are summarized in Table 1, which presents the cumulative exposure-adjusted incidence rates (EAIRs) of adverse events of interest (AEIs) observed through 1 year in the POETYK PSO-1 and PSO-2 trials, as well as through 3 years in the combined data from POETYK PSO-1, PSO-2, and LTE trials.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the cumulative event rates (EAIR) of serious infections, malignancies, major adverse cardiovascular events (MACE), and cutaneous events in patients treated with deucravacitinib over three years are analyzed. The overall EAIR for serious infections, including COVID-19, was 2.5/100 person-years (PY), with a notable decrease in serious infections excluding COVID-19 to 0.9/100 PY compared to 1.7/100 PY in the first year. The rate of serious COVID-19 infections (1.6/100 PY) did not indicate an increased risk relative to reference populations. Additionally, the EAIR for herpes zoster decreased from 0.8/100 PY at one year to 0.6/100 PY at three years, aligning with rates seen in other systemic therapies for psoriasis.
The EAIR for malignancies remained stable at 0.9/100 PY over three years, with a decrease in nonmelanoma skin cancer (NMSC) rates from 0.7/100 PY at one year to 0.4/100 PY at three years. The incidence of lymphoma was consistent with general population rates, and no significant trends in malignancy types were observed. MACE rates were also comparable to those in long-term clinical trials, with a cumulative EAIR of 0.3/100 PY. Cutaneous events, such as acne and folliculitis, showed a reduction over three years, indicating improved tolerability of deucravacitinib. Overall, the findings suggest that deucravacitinib is associated with a favorable safety profile, comparable to other treatments for moderate to severe plaque psoriasis, although caution is advised in cross-comparisons.