DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0333244
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41739763
تاريخ النشر: 2026-02-25
المؤلف: Fuzhi Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: العوامل المضادة للميكروبات والتطبيقات
نظرة عامة
تبحث الدراسة في التأثيرات السامة للكبد لمادة التريكلوسان (TCS)، وهي مادة مضادة للميكروبات تستخدم على نطاق واسع، من خلال تحليل السموم الشبكية وتحليل الربط الجزيئي. تم تحديد ما مجموعه 683 هدفًا مرشحًا للتسمم الكبدي، وتم التحقق من 29 هدفًا أساسيًا باستخدام خوارزميات Cytoscape. تشمل الأهداف الرئيسية TP53 وEGFR وAKT1 وIL6 وJUN وFN1، والتي تتورط في مسارات الإشارة المختلفة المرتبطة بالسرطان، ومقاومة الغدد الصماء، ومضاعفات السكري، والتهاب الكبد B، واستقلاب الدهون.
تشير النتائج إلى أن TCS يسبب إصابة في الكبد من خلال تعطيل هذه المسارات الحيوية، مما يؤدي إلى آثار مسرطنة، واستجابات التهابية، وموت الخلايا المبرمج. وُجد أن الطاقة الحرة للربط بين TCS والأهداف الأساسية كانت أقل من -5.5 kcal/mol، مما يشير إلى تفاعلات قوية. توفر هذه الدراسة إطارًا لتقييم المخاطر الصحية التي تطرحها الملوثات البيئية مثل TCS، على الرغم من أن التنبؤات الحاسوبية تتطلب مزيدًا من التحقق التجريبي لتأكيد الآليات المعنية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التريكلوسان (TCS)، وهو مادة مضادة للميكروبات صناعية تستخدم على نطاق واسع وتوجد في مجموعة متنوعة من منتجات العناية الشخصية والمطهرات. تثير زيادة انتشارها في البيئة، وخاصة خلال جائحة COVID-19، مخاوف كبيرة بشأن تعرض البشر والمخاطر الصحية المحتملة. TCS هو مادة محبة للدهون، مما يؤدي إلى تراكمها في الأنسجة البشرية مثل الدم والكبد والدماغ، وقد ارتبطت بآثار صحية سلبية، بما في ذلك ضعف الخصوبة، والتسمم الكبدي، وإمكانية التسبب في السرطان، على الرغم من أن التصنيفات الحالية لا تصنفها كمادة مسرطنة للبشر.
تسلط الورقة الضوء على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الآليات الجزيئية للتسمم الكبدي الناتج عن TCS، وخاصة دورها في تطوير سرطان الكبد. تشير الأدلة إلى أن TCS يعطل وظائف الأيض الكبدي وتوازن ميكروبات الأمعاء، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الأمعاء واستجابات التهابية تسهم في تلف الكبد. تهدف الدراسة إلى استكشاف هذه الآليات باستخدام تقنيات السموم الشبكية والربط الجزيئي، مما يوفر أساسًا لفهم تأثير TCS على صحة الكبد ومساراته المحتملة المسببة للسرطان.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. توضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف هذا القسم إعداد التجربة، بما في ذلك مجموعات التحكم والعلاج، بالإضافة إلى المعايير الخاصة بشمول أو استبعاد العينات. تم تصميم الطرق لمعالجة أسئلة البحث بشكل فعال، مما يوفر إطارًا واضحًا لتحليل البيانات التي تم الحصول عليها. بشكل عام، يعد هذا القسم حاسمًا للتحقق من النتائج وتمكين الباحثين الآخرين من تكرار الدراسة.
نتائج
في قسم النتائج، قامت الدراسة بالتحقق من مستويات التعبير للجينات الأساسية المرتبطة بتسمم الكبد الناتج عن TCS من خلال تحليل خريطة الحرارة. تشمل النتائج الملحوظة زيادات كبيرة في التعبير عن TP53 (log2FC=0.45، p=0.001)، EGFR (log2FC=0.44، p=0.001)، AKT1 (log2FC=0.13، p=0.002)، IL6 (log2FC=0.80، p=0.008)، وJUN (log2FC=0.28، p=0.003) مقارنة بمجموعة التحكم. بالمقابل، أظهر FN1 انخفاضًا كبيرًا في التعبير (log2FC=-0.33، p=0.028)، بينما لم تظهر ESR1 وTNF أي تغييرات كبيرة.
بالإضافة إلى ذلك، قامت الدراسة بتقييم قوة استراتيجيتها في التعرف من خلال فحص التداخل بين ثلاث مجموعات من الأهداف: 683 هدفًا محتملاً، 29 هدفًا أساسيًا، و8 أهداف تم التحقق منها. لوحظ تداخل كبير للأهداف الرئيسية مثل TP53 وEGFR وAKT1 وIL6، مما يعزز موثوقية نهج الفحص متعدد المستويات. حدد تحليل مخطط UpSet خمسة مسارات وظيفية مشتركة – مسارات في السرطان، مقاومة الغدد الصماء، مسار إشارة AGE-RAGE في مضاعفات السكري، التهاب الكبد B، والدهون وتصلب الشرايين – عبر جميع مجموعات الأهداف. تسلط هذه الاتساق العالي الضوء على فعالية فحص الصيدلة الشبكية في تحديد الأهداف والمسارات ذات الصلة، مما يثبت الإطار المنهجي المستخدم في الدراسة.
مناقشة
استخدمت الدراسة تقنيات السموم الشبكية والربط الجزيئي لتحديد الأهداف المحتملة وتوضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء التسمم الكبدي الناتج عن التريكلوسان. تم تحديد ما مجموعه 683 هدفًا مرشحًا من خلال تحليل شامل لمجموعة متنوعة من قواعد البيانات، وتم التحقق من 29 هدفًا أساسيًا باستخدام برنامج Cytoscape. أبرزت النتائج الرئيسية ستة جينات حيوية – TP53 وEGFR وAKT1 وIL6 وJUN وFN1 – وخمسة مسارات إشارة مهمة، بما في ذلك “مسارات في السرطان” و”مسار إشارة AGE-RAGE في مضاعفات السكري”، والتي تتورط في التأثيرات السامة للكبد للتريكلوسان.
تؤكد البحث على دور TP53، وهو جين مثبط للأورام رئيسي، في الوساطة للتسمم الكبدي من خلال تفاعلاته مع مسارات الإشارة المختلفة. بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسة أن التريكلوسان ينشط EGFR، مما يؤدي إلى cascades إشارة تالية مرتبطة بتكاثر الأورام والالتهاب. لا تعزز دمج المعلوماتية الحيوية، وعلم الجينوم، والربط الجزيئي فقط فهم تأثيرات التريكلوسان على الصحة، بل تقدم أيضًا طريقة تقييم سريعة لتقييم سمية الملوثات البيئية، مما يعالج التحديات التقليدية في علم السموم مثل قيود الوقت والمخاوف الأخلاقية في اختبار الحيوانات. من الضروري إجراء تحقق تجريبي إضافي لتأكيد هذه التنبؤات الحاسوبية وآثارها على علم الأمراض الكبدي.
القيود
تسلط قيود هذه الدراسة الضوء على عدة مجالات حاسمة تؤثر على موثوقية وقابلية تطبيق نتائجها. أولاً، يعني غياب التحقق التجريبي من خلال نماذج حيوانية أو تجارب في المختبر أن مواقع الأهداف المتوقعة ومسارات الإشارة المستمدة من السموم الشبكية تبقى افتراضية. يقلل هذا النقص في الدعم التجريبي من إمكانية استخدام هذه النتائج بشكل فعال في استراتيجيات الوقاية والعلاج. ثانيًا، يحد فشل الدراسة في محاكاة سيناريوهات التعرض الواقعية، وخاصة تفاعلات التريكلوسان مع مفسدات الغدد الصماء الأخرى، من فهم الآثار التآزرية أو التنافسية المحتملة على السمية الكبدية، مما يقلل من القيمة التنبؤية للنتائج في السياقات العملية.
بالإضافة إلى ذلك، فإن الاعتماد على قواعد البيانات العامة مثل SwissTargetPrediction وCTD يقدم تحيزات وعيوب داخلية في البيانات، مما يهدد دقة توقعات الأهداف. تزيد التباين في معايير الفحص والإرشادات من التحيز التنبؤي. أخيرًا، لا تأخذ الدراسة في الاعتبار عوامل التباين الفردي، مثل العمر والجنس، التي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على القابلية للتسمم الكبدي. يحد هذا الإغفال من فهم المخاطر عبر مجموعات سكانية مختلفة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على التحقق الوظيفي من الأهداف والمسارات المحددة من خلال طرق تجريبية وإجراء دراسات وبائية لتوضيح العلاقة بين التعرض للتريكلوسان والتسمم الكبدي، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات الوقاية القائمة على السكان.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0333244
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41739763
Publication Date: 2026-02-25
Author(s): Fuzhi Liu et al.
Primary Topic: Antimicrobial agents and applications
Overview
The research investigates the hepatotoxic effects of Triclosan (TCS), a widely used antimicrobial agent, through network toxicology and molecular docking analyses. A total of 683 candidate targets for liver toxicity were identified, with 29 core targets validated using Cytoscape’s algorithms. Key targets include TP53, EGFR, AKT1, IL6, JUN, and FN1, which are implicated in various signaling pathways associated with cancer, endocrine resistance, diabetic complications, hepatitis B, and lipid metabolism.
The findings indicate that TCS induces liver injury by disrupting these critical pathways, leading to carcinogenic effects, inflammatory responses, and apoptosis. The binding free energy of TCS with the core targets was found to be less than -5.5 kcal/mol, suggesting strong interactions. This study provides a framework for assessing the health risks posed by environmental pollutants like TCS, although the computational predictions necessitate further experimental validation to confirm the mechanisms involved.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Triclosan (TCS), a widely used synthetic antimicrobial agent found in various personal care products and disinfectants. Its increasing prevalence in the environment, particularly during the COVID-19 pandemic, raises significant concerns regarding human exposure and potential health risks. TCS is lipophilic, leading to bioaccumulation in human tissues such as blood, liver, and brain, and has been linked to adverse health effects, including impaired fertility, hepatotoxicity, and potential carcinogenicity, although current classifications do not categorize it as a human carcinogen.
The paper highlights the need for further investigation into the molecular mechanisms of TCS-induced liver toxicity, particularly its role in the development of hepatocellular carcinoma. Evidence suggests that TCS disrupts liver metabolic functions and gut microbiota homeostasis, leading to increased intestinal permeability and inflammatory responses that contribute to liver damage. The study aims to explore these mechanisms using network toxicology and molecular docking technologies, providing a foundation for understanding TCS’s impact on liver health and its potential carcinogenic pathways.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, this section may describe the experimental setup, including control and treatment groups, as well as the criteria for inclusion or exclusion of samples. The methods are designed to address the research questions effectively, providing a clear framework for the analysis of the data obtained. Overall, this section is crucial for validating the findings and enabling other researchers to replicate the study.
Results
In the results section, the study validated the expression levels of core genes associated with TCS-induced hepatotoxicity through a heat map analysis. Notable findings include significant increases in the expression of TP53 (log2FC=0.45, p=0.001), EGFR (log2FC=0.44, p=0.001), AKT1 (log2FC=0.13, p=0.002), IL6 (log2FC=0.80, p=0.008), and JUN (log2FC=0.28, p=0.003) compared to the control group. Conversely, FN1 exhibited a significant decrease in expression (log2FC=-0.33, p=0.028), while ESR1 and TNF showed no significant changes.
Additionally, the study assessed the robustness of its identification strategy by examining the overlap among three target sets: 683 potential targets, 29 core targets, and 8 validated targets. A substantial overlap was noted for key targets such as TP53, EGFR, AKT1, and IL6, reinforcing the reliability of the multi-tiered screening approach. The UpSet plot analysis identified five shared functional pathways—Pathways in cancer, Endocrine resistance, AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, Hepatitis B, and Lipid and atherosclerosis—across all target sets. This high consistency highlights the effectiveness of the network pharmacology screening in prioritizing relevant targets and pathways, thereby validating the methodological framework employed in the study.
Discussion
The study utilized network toxicology and molecular docking techniques to identify potential targets and elucidate the molecular mechanisms underlying triclosan-induced hepatotoxicity. A total of 683 candidate targets were identified through a comprehensive analysis of various databases, with 29 core targets validated using Cytoscape software. Key findings highlighted six critical genes—TP53, EGFR, AKT1, IL6, JUN, and FN1—and five significant signaling pathways, including “Pathways in cancer” and “AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications,” which are implicated in the hepatotoxic effects of triclosan.
The research emphasizes the role of TP53, a major tumor suppressor gene, in mediating liver toxicity through its interactions with various signaling pathways. Additionally, the study found that triclosan activates EGFR, leading to downstream signaling cascades associated with tumor proliferation and inflammation. The integration of bioinformatics, genomics, and molecular docking not only enhances the understanding of triclosan’s health impacts but also presents a rapid evaluation method for assessing the toxicity of environmental pollutants, addressing traditional toxicological challenges such as time constraints and ethical concerns in animal testing. Further experimental validation is necessary to confirm these computational predictions and their implications for liver pathology.
Limitations
The limitations of this study highlight several critical areas that affect the reliability and applicability of its findings. Firstly, the absence of experimental validation through animal models or in vitro experiments means that the predicted target sites and signaling pathways derived from network toxicology remain hypothetical. This lack of empirical support diminishes the potential for these findings to inform preventive and therapeutic strategies effectively. Secondly, the study’s failure to simulate real-world exposure scenarios, particularly the interactions of triclosan with other endocrine disruptors, limits the understanding of potential synergistic or antagonistic effects on hepatic toxicity, thereby reducing the predictive value of the results in practical contexts.
Additionally, reliance on public databases such as SwissTargetPrediction and CTD introduces inherent biases and gaps in data, which compromise the accuracy of target predictions. Variability in screening criteria and guidelines further exacerbates predictive bias. Lastly, the study does not account for individual variability factors, such as age and gender, which could significantly influence susceptibility to hepatic toxicity. This oversight constrains the understanding of risk across different populations. Future research should focus on functionally validating the identified targets and pathways through experimental methods and conducting epidemiological studies to elucidate the relationship between triclosan exposure and liver toxicity, thereby laying a foundation for population-based prevention strategies.