الشيخوخة هي عملية شائعة وحتمية ومعقدة في الطبيعة , والسكان المتقدمون في السن يمثلون مصدر قلق عالمي. حاليًا، تتزايد نسبة كبار السن بسرعة في جميع أنحاء العالم. بحلول عام 2050، سيزداد عدد السكان العالميين الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا إلى 2.1 مليار . تصاحب الشيخوخة تدهورًا في الوظيفة الفسيولوجية وتدهورًا تدريجيًا في نظام المناعة، مما يزيد من خطر وشدة الأمراض المعدية، والأورام الخبيثة، ومجموعة متنوعة من الأمراض المزمنة. على وجه الخصوص، كان المرضى الذين توفوا بسبب عدوى فيروس كورونا المستجد 2019 (COVID-19) في الغالب من كبار السن الذين يعانون من حالات صحية أساسية , مثل السمنة، وأمراض القلب، والسرطان، وارتفاع ضغط الدم، وأمراض الرئة، والسكري. لذلك، تواجه خدمات الصحة العامة وأنظمة الرعاية الصحية تحديات شديدة ناجمة عن الشيخوخة.

التطعيم هو أحد أهم نجاحات الطب الحديث وهو سلاح قوي للوقاية من الأمراض المعدية الفتاكة وعلاجها . على مر السنين، أنقذت اللقاحات المستهدفة لعدة مسببات الأمراض مئات الملايين من الأرواح . يدرك الناس بشكل متزايد الإمكانات الكبيرة للقاحات في السيطرة على تفشي الأمراض وحماية كبار السن. يُوصى للأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا بتلقي اللقاحات للوقاية من الأمراض الشديدة، مثل الإنفلونزا، والهربس النطاقي، والالتهاب الرئوي
مرض، عدوى فيروس الجهاز التنفسي المخلوي، الكزاز، والدفتيريا . ومع ذلك، غالبًا ما تقل كفاءة التطعيم لدى كبار السن بسبب الشيخوخة المناعية . على سبيل المثال، تتعلق قدرة لقاحات الإنفلونزا على تحفيز الحماية المناعية بالعمر، حيث تتراوح الفعالية من إلى لدى الشباب ولكنها تنخفض إلى لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا .

تم اقتراح مفهوم الشيخوخة المناعية لأول مرة من قبل المرجع 10. بعد ذلك، بدأ العلماء في دراسة آلية ودور الشيخوخة المناعية بعمق للعثور على علامات حيوية رئيسية يمكن أن توجه الوقاية وعلاج الأمراض المرتبطة بالشيخوخة. الشيخوخة المناعية هي عملية معقدة تشمل إعادة تنظيم الأعضاء والعديد من العمليات التنظيمية على المستوى الخلوي. يؤدي الانخفاض في كمية ووظيفة خلايا المناعة إلى استجابة مناعية ضعيفة. لذلك، فإن كبار السن هم الأكثر عرضة لخطر العدوى والأكثر تحديًا للحماية من خلال التطعيم . مع تقدم العمر في السكان العالميين وزيادة خطر الأوبئة، فإن البحث والتطوير للمحفزات وأنظمة اللقاحات التي تقدم حماية مناعية عالية الفعالية لكبار السن هو مفتاح للشيخوخة الصحية العالمية والوقاية من الأمراض الشديدة. هناك حاجة إلى معرفة واسعة حول الشيخوخة المناعية، وتأثيرها على التطعيم، و

آلياتها المناعية لتوفير رؤى علمية لتحسين اللقاحات لكبار السن.

في هذه المراجعة، قمنا بتحليل التغيرات التي تتوسطها الشيخوخة المناعية على المستويات الخلوية والجزيئية واستعرضنا الاستراتيجيات الناشئة لتعزيز فعالية اللقاحات لدى كبار السن، بما في ذلك زيادة جرعة المستضد، إعداد لقاحات مستضد متعددة القيم، إضافة محفزات مناسبة، تثبيط الالتهاب المزمن، وتثبيط الشيخوخة المناعية. كما تم مناقشة الآفاق والتحديات لاستراتيجيات التصميم المختلفة. نأمل أن نثير اهتمامًا عميقًا في اللقاحات الفردية ونقدم أفكارًا مبتكرة لتحسين اللقاحات لكبار السن.

غالبًا ما يتم تقييم قدرة التطعيم بناءً على مستوى الأجسام المضادة المحددة للمستضد في المصل، وخاصة الأجسام المضادة ذات القدرة المحايدة، والتي تعكس الاستجابات الفورية للمسببات. تعتبر خلايا B الذاكرة التي تتشكل من خلال التطعيم أيضًا حاسمة وتُفعل بسرعة، وتزداد، وتفرز الأجسام المضادة الفعالة عند مواجهة إعادة عدوى المسبب. في الوقت نفسه، في العدوى الفيروسية المزمنة والأورام، هناك تركيز متزايد على دور و استجابات الخلايا ; تفرز هذه الخلايا T جزيئات فعالة يمكن أن تثبط المسببات بشكل مباشر أو غير مباشر.

تختلف التوقيعات المناعية والجزيئية لكبار السن عن تلك الخاصة بالشباب. أظهرت دراسة حول الخصائص الشاملة للاستجابات المناعية لدى كبار السن ( عامًا) أن أولئك الذين لم يستجيبوا للقاح الإنفلونزا قدموا حالات متعددة من تثبيط المناعة . بشكل عام، فإن عدد ووظيفة خلايا و غير الناضجة في الأفراد الأكبر سنًا تتناقص، مما يؤدي إلى ضعف المناعة تجاه المستضدات الجديدة. أظهرت الدراسات أن خلايا المناعة المتقدمة في العمر يمكن أن تولد استجابة أولية كافية من الأجسام المضادة، على الرغم من أنها بمعدل أبطأ وبقدرة أقل على تحييد المسببات . في الوقت نفسه، فإن استجابات خلايا CD 4 و تتناقص أيضًا .

لقد اقترحت مجموعتنا سابقًا أن توصيل لقاحات الوحدات الفرعية يجب أن يخضع لتتابع داخل الجسم يتضمن الخطوات الست التالية: توصيل مستهدف إلى العقد اللمفاوية، استهداف مجموعة خلايا دندريتية (DC)، تعديل خلايا B
، امتصاص المستضد، تقديم المستضد المتقاطع، وتنظيم خلايا تقديم المستضد (APC) لتحفيز خلايا T . تتأثر جميع هذه الخطوات المناعية خلال عملية الشيخوخة، مما يغير المناعة. تم تلخيص التغيرات المرتبطة بالعمر في العقد اللمفاوية، وDCs، وخلايا B، وخلايا T في الشكل 1.

تحتوي العقد اللمفاوية على عدد كبير من خلايا المناعة وهي الموقع الرئيسي حيث تقدم APCs المستضدات لتنشيط خلايا T، مما يؤدي إلى تطوير استجابات مناعية تكيفية . سيؤدي استهداف العقد اللمفاوية إلى تحفيز تفاعلات أسرع وأكثر مباشرة بين اللقاحات وخلايا المناعة، مما يمكن أن يؤدي إلى تنشيط مناعي فعال. كل من حجم وعدد العقد اللمفاوية يتناقص مع تقدم العمر. الموقع الحاسم للاستجابة المناعية الخلطية في العقد اللمفاوية هو المركز الجرثومي (GC). ومع ذلك، فإن منطقة GC وشدة استجابة GC تتناقص مع تقدم العمر . في الوقت نفسه، فإن الانخفاض في الأوردة البطانية في العقد اللمفاوية وانخفاض إشارات كيناز الفوسفوإنوزيتيد 3 وCC-كيموكين مستقبل 7 على خلايا المناعة يحد من هجرة خلايا المناعة إلى العقد اللمفاوية . قد تؤدي هذه التغييرات في النهاية إلى ضعف القدرة على استهداف العقد اللمفاوية.

تعتبر DCs APCs حاسمة تبدأ خلايا T غير الناضجة، والتي تلعب دورًا حاسمًا في ربط المناعة الفطرية والتكيفية . تنقسم DCs إلى عدة مجموعات فرعية مهمة: DCs التقليدية تخدم بشكل رئيسي لتفعيل خلايا T غير الناضجة؛ يمكن أن تنتج DCs البلازميدية (pDCs) كميات كبيرة من الإنترفيرون من النوع الأول (IFN) للمشاركة في المناعة المضادة للفيروسات؛ يمكن أن تقدم خلايا الدندريتية المشتقة من وحيدات الدم (moDCs) المستضدات لخلايا T الفعالة وتفرز السيتوكينات؛ خلايا لانجرهانز (LCs) هي DCs جلدية يمكن أن تقدم المستضدات لتحفيز مناعة خلايا T بالإضافة إلى ذلك، فإن خلايا دندريتية الجريبات هي مجموعات متخصصة في الجريبات اللمفاوية التي تعزز تقديم المستضدات لخلايا B. تقل ترددات خلايا الدندريتية الجذعية المتخصصة (pDCs) وخلايا الدندريتية الجريبية (follicular DCs) بينما يبقى عدد خلايا الدندريتية المولدة (moDCs) المتداولة دون تغيير مع التقدم في العمر. . بعد أن يتم استيعابها بواسطة خلايا العرض المستضدي (APCs)، يتم معالجة المستضد إلى ببتيد. ثم، يقوم ببتيد المستضد وجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) بتوليد الإشارة الأولى المقدمة لخلايا T. خلال هذه العملية، تنضج خلايا العرض المستضدي تدريجياً لتعبّر عن جزيئات التحفيز المساعد (الإشارة الثانية) وتفرز السيتوكينات (الإشارة الثالثة). هذه السيتوكينات، مثل

مثل الإنترلوكين (IL)-12 وIL-4 وIL-6، تساعد في استقطاب خلايا T إلى خلايا Th1 أو Th2 أو Th17. مع زيادة العمر، ينخفض العدد الإجمالي للخلايا اللمفاوية وينتقل نحو الخلايا النخاعية. وبالتالي، هناك انخفاض في عدد خلايا DCs مع تقدم العمر. تعبير مستقبلات المناعة الشبيهة بالجراثيم (TLR) 3 و 7/8، وجزيئات التكامل المساعدة، وجزيئات MHC على خلايا التغصن (DCs) ينخفض مع التقدم في العمر. بعد التحفيز بواسطة TLR7 أو TLR9، تظهر خلايا pDCs لدى الأفراد المسنين أيضًا انخفاضًا في إفراز عامل نخر الورم (TNF). و IFN- لذلك، تنخفض قدرات البلعمة، وعرض المستضدات، وإفراز السيتوكينات للخلايا الجذعية، مما يعيق بشكل أكبر تنشيط خلايا T والاستجابات المناعية اللاحقة. علاوة على ذلك، أظهرت اللقاحات المختلفة أنها تحفز مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا الجذعية. تحديد التأثيرات المتنوعة للشيخوخة المناعية على مجموعات خلايا DC أمر حيوي لتطوير اللقاحات للأفراد الأكبر سناً. تعمل البلعميات كخلايا تقديم مستضد رئيسية؛ مع التقدم في العمر، تعاني البلعميات من ضعف في القدرات الكيميائية والبلعومية. في الفئران الأكبر سناً، لوحظت نسبة عالية من البلعميات M2 في الطحال والعقد اللمفاوية، والتي تمتلك قدرات على تكوين الأوعية الدموية ونمو الأورام. اقترح الباحثون أن البلعميات من الفئران الأكبر سناً حساسة بشكل خاص للإشارات التي تعزز تطورها إلى بلعميات M2 المثبطة للمناعة بشكل كبير، والتي تعزز تطور الأورام. يمكن لعلاج المناعة باستخدام IL-2/أجسام مضادة مضادة لـ CD40 لتنشيط البلعميات أن ينقذ الخلل الوظيفي لخلايا T المرتبط بالعمر. وبالمثل، وجد بريتو وزملاؤه أن البلعميات الهوائية المتقدمة في السن تتصدى لتراكم خلايا T السامة لتعزيز تكوين الأورام في الرئة. من المدهش أن التدخلات العلاجية التي تستهدف البلعميات المتقدمة في السن من خلال إلغاء جزيئات التعبير الخاصة بها يمكن أن تؤخر تقدم الورم. قد تلهم هذه الملاحظات تصميم لقاحات السرطان للأفراد المسنين. يمكن استهداف البلعميات من النوع M2 لإزالتها بواسطة جزيئات التعبير الخاصة، أو يمكن تصحيح استقطابها وكبت المناعة لتحسين فعالية اللقاحات لدى المسنين.

تعتبر خلايا B مركز المناعة الخلطية ويمكن تنشيطها وتضخيمها وإفراز الأجسام المضادة الواقية التي تستجيب للتطعيم. في الوقت نفسه، تعتبر خلايا B أيضًا خلايا تقديم المستضدات التي يمكن أن تقدم المستضدات بعد التعرف عليها عبر سطح مستقبلات خلايا B. نخاع العظام هو المصدر الرئيسي لـ الخلايا. مع تقدم العمر، تتناقص وظيفة تكوين الدم في نخاع العظام، مما يؤدي إلى انخفاض في عدد الخلايا. أظهرت الدراسات أن عدد خلايا B الساذجة ينخفض مع التقدم في العمر، بينما تبقى خلايا B الذاكرة عادة مستقرة. . ومع ذلك، وجد بريتش وآخرون أن تكرار الساذج تظل الخلايا دون تغيير أو تزداد مع التقدم في العمر، وعدد خلايا البلازما والذاكرة تقلص الخلايا . قد يكون هذا التباين ناتجًا عن استخدام علامات مختلفة لتعريف مجموعات فرعية من خلايا B. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤثر الاختلافات في الفئات العمرية وأحجام المجموعات في العينات التي تم تحليلها أيضًا على نتائج الدراسة. في الوقت نفسه، يرتبط العمر بـ الخلايا (ABCs) في كل من الفئران والبشر هي خلايا بائية ذاكرة ذات خبرة ضد المستضدات تم إنتاجها خلال العدوى الميكروبية والتطعيمات. أظهرت الفئران المسنّة زيادة في عدد خلايا ABCs، التي تفرز السيتوكينات لتعيق توليد خلايا البرو-بي الشابة. ذكر يام-بوك وآخرون أن زيادة تكرار ABC في البشر مرتبطة بانخفاض خلايا الذاكرة B المحددة للمستضدات وانخفاض القدرة على الحياد ضد SARS- . كما حددوا أن زيادة التعبير عن مستقبل Fc غاما IIB المثبط يمكن أن يرتبط بالمجمعات المناعية لتعزيز إزالتها، مما يساهم في تقليل استجابة اللقاح.

تُقسم الغدة اللمفاوية الجريبية إلى منطقتين متميزتين وظيفيًا: المناطق الفاتحة والداكنة. في المنطقة الفاتحة، تلتقط خلايا B المستضدات وتقدمها إلى خلايا T المساعدة الجريبية (Tfh). في المنطقة الداكنة، تتكاثر خلايا B وتتحور، مما يحسن من خصوصية و affinity الأجسام المضادة. تتجه خلايا Tfh عبر التعرف على CXCR5/CXCL13 إلى المنطقة الفاتحة من الغدة اللمفاوية الجريبية ومن خلال التعرف على CXCR4/CXCL12 تتجه إلى المنطقة الداكنة. CXCL13 هو كيموكين في جريبات الخلايا البائية وهو حاسم في نقل خلايا Tfh CD4 إلى جريبات الخلايا البائية خلال الاستجابة المناعية الخلطية. كما أن مستوى CXCL13 ينخفض مع التقدم في العمر. تقلل الشيخوخة المناعية من تمايز خلايا CD4 T الساذجة إلى خلايا Tfh، مما يؤدي إلى عدم كفاية عدد خلايا T لمساعدة استجابة خلايا B. وجد سيلفا-كاييتانو وآخرون أن تعبير CXCR4 زاد في خلايا Tfh من الفئران المسنّة، بينما لم يتغير تعبير CXCR5. أدى زيادة تعبير CXCR4 إلى تعزيز الكيمياء الجذبية لـ CXCL12 في الظلام
منطقة GC، قللت مباشرة من كميات المستضدات المقدمة لخلايا B، وانخفضت الاستجابات المناعية النوعية. علاوة على ذلك، أظهرت الأبحاث أن تعبير إنزيم دياميناز السيتيدين المحفز بالتحفيز الضروري لنضوج الألفة وتبديل الفئة في خلايا B ينخفض بشكل ملحوظ لدى الأفراد المسنين. ، مما يؤدي بعد ذلك إلى انخفاض الألفة واستجابات الأجسام المضادة. ومع ذلك، وجد ستيازني وآخرون أن التطعيم ضد التهاب الدماغ المنقول بالقراد يمكن أن يحفز ارتفاع الألفة للأجسام المضادة والنشاط الوظيفي حتى في كبار السن. قد تفسر هذه التغيرات في خلايا B ضعف المناعة الخلطية الواقية لدى الأفراد الأكبر سناً بعد التطعيم.

كنوع رئيسي من خلايا التأثير في الاستجابات المناعية، تتأثر خلايا T بالشيخوخة أكثر من غيرها من الخلايا. يتم تحقيق تجديد تردد خلايا T من خلال تصديرها بواسطة الغدة الصعترية وتجديدها الذاتي من خلايا T الناعمة المحيطية. هناك فقدان للخلايا التائية الساذجة لدى الأفراد المسنين نتيجة لتقلص الغدة الزعترية. علاوة على ذلك، فإن تعبير مستقبل الخلايا التائية (TCR) والجزيئات المساعدة CD27 وCD28 ينخفض، مما يعيق تحفيز الخلايا التائية وتكاثرها لدى الأفراد المسنين بعد التطعيم. إن نقص تعبير CD27 وCD28 في الأفراد الأكبر سناً هو سمة من سمات شيخوخة خلايا T، والتي يُفترض أنها ناتجة عن تنشيط خلايا T المتكرر. يستحق الآلية الكامنة وراء انخفاض تعبير CD27 وCD28 مزيدًا من البحث؛ يمكن استخدام هذه المعلومات لتصميم طرق لاستعادة وظيفة خلايا T وتحسين المناعة لدى الأفراد المسنين. في الوقت نفسه، يزداد تعبير مستقبل الموت المبرمج-1 (PD-1) على خلايا T مع التقدم في العمر، بينما تتناقص كمية الخلايا والخلايا التائية التنظيمية (Treg) التي تثبط تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها تزداد . على وجه الخصوص، الخلايا تثبط تنشيط وتوسع خلايا T عن طريق إنتاج TGF- IL-7 و IL-10 تقوم خلايا T ذات التعبير العالي عن PD-1 بتثبيط نشاط خلايا T من خلال مسار PD-1/ ligand 1 المبرمج للموت (PD-L1)، مما يثبط قدرة خلايا T على قتل خلايا الورم في بيئة الورم ويسمح للهروب المناعي للأورام. . وبالتالي، تلعب هذه التغيرات في خلايا T المتقدمة في السن دورًا أساسيًا في انخفاض الاستجابة المناعية بعد التطعيم. نقص الخلايا في الأفراد الأكبر سناً تؤثر أيضًا بشكل ملحوظ على المناعة. خلايا Tfh هي مجموعة فرعية من الخلايا، التي تساعد على تكاثر خلايا B المحددة للمستضد، وتغيير الفئة، والطفرات الجسدية مقارنةً بالأفراد الشباب، فإن عدد خلايا Tfh الدائرة (cTfh) يكون منخفضًا بشكل ملحوظ في الأفراد المسنين. بالإضافة إلى ذلك، فإن زراعة خلايا cTfh من الأفراد الأكبر سنًا مع خلايا B غير الناضجة من شخص شاب أدت إلى ضعف في التوسع وتقليل إنتاج الأجسام المضادة. لذلك، يمكن أن تحسن الاستراتيجيات لتعزيز تحفيز خلايا Tfh المحددة المناعة الناتجة عن اللقاح.

يرتبط الشيخوخة المناعية بتطور بيئة التهابية مزمنة ونظامية معقمة تُعرف بالالتهاب الشيخوخي. تشمل العوامل المميزة في هذا البيئة بروتين سي التفاعلي، TNF ، IL-6، وغيرها من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات؛ مستويات هذه العوامل أعلى لدى كبار السن مقارنة بالشباب رد الفعل الالتهابي الحاد ضروري في تحفيز المناعة ضد العوامل الممرضة الغازية. بعد الالتهاب الأولي، يتم تقليل كمية الالتهاب لفترة لتجنب الأضرار المستمرة للأنسجة واستعادة توازن الأنسجة. ومع ذلك، أظهرت الأبحاث أن الالتهاب المزمن يؤثر سلبًا على المناعة لأن الزيادات في الاستجابة الالتهابية تقلل من فعالية اللقاحات. .

تسبب الالتهابات المزمنة خلال الشيخوخة بواسطة آليات متعددة. يمكن أن تؤدي العدوى الفيروسية المزمنة، مثل فيروس السيتوميجالو، إلى حدوث عدوى كامنة مدى الحياة بعد العدوى الأولية، وإعادة تنشيط الفيروس بشكل دوري، وبدء المناعة تحت السريرية. خلال عملية الشيخوخة، تنخفض نسبة العضلات وتزداد الدهون الحشوية. يمكن أن يؤدي السمنة، وخاصة تراكم الدهون الحشوية، إلى تحفيز مواقع التهابية تتسلل إليها الخلايا الوحيدة، والبلعميات، وخلايا B، وخلايا T، التي تنتج السيتوكينات الالتهابية. تزداد نفاذية الأمعاء مع التقدم في العمر، مما يتسبب في تسرب محتويات الأمعاء إلى مجرى الدم. على سبيل المثال، يمكن أن تحفز الليبوبوليسكاريد في الدورة الدموية إفراز السيتوكينات الالتهابية بواسطة الخلايا الوحيدة عبر تنشيط مستقبلات التعرف على الأنماط (PRR). . علاوة على ذلك، التغييرات في
قد يؤدي الميكروبيوم في الأفراد المسنين أيضًا إلى زيادة مستوى السيتوكينات الالتهابية المتداولة. .

أنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر هي منتجات خلوية يتم إفرازها أثناء الضغط أو الإصابة أو الموت، وتشمل بروتينات ربط الكالسيوم، الهيستونات، ATP، حمض البوليك، وهيبارين سلفات. عند مواجهة التهاب حاد، يحدث انخفاض في عملية الإيفيروسيتوز (efferocytosis) وإزالة العدلات الميتة خلال مرحلة تراجع الالتهاب. لذلك، فإن القدرة على حل الالتهاب لدى الأفراد المسنين تكون أضعف مقارنةً بتلك لدى الأفراد الشباب. . في هذه الأثناء، تقوم الخلايا المتقدمة في السن بإفراز العديد من السيتوكينات الالتهابية (مثل IL-1 IL-6 و TNF )، الكيموكينات (مثل CCL2 و IL-8)، وعوامل النمو. يُطلق على هذا الإفراز للوسائط المؤيدة للالتهابات اسم النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP)، الذي يساهم في البيئة الميكروبية الالتهابية. بالإضافة إلى ذلك، تلعب مسار الإشارة لإنزيم تخليق GMPAMP ومحفز جينات الإنترفيرون (STING) دورًا رئيسيًا في تطور الالتهاب المزمن والانخفاض الوظيفي خلال الشيخوخة. إن إنزيمات NOD- و LRR- و بروتين البيرين 3 (NLRP3) التي تعزز نضوج وإطلاق IL-1 و IL-18، تشارك في مجموعة متنوعة من استجابات المناعة والالتهابات لدى المضيف. يمكن أن تؤدي الإفراط في تنشيط إنزيم NLRP3 إلى التهاب مرضي وترتبط بالأمراض المرتبطة بالعمر حيث إنها تشارك في عملية الشيخوخة الالتهابية. عامل النووي كابا-سلسلة الضوء المعزز للخلايا المنشطة الخلايا (NF- ) هي عائلة من عوامل النسخ التي تلعب أيضًا دورًا أساسيًا في التوسط في الاستجابات المناعية والالتهابية .

يمكن أن تزيد السيتوكينات الالتهابية من تعبير الروابط المثبطة على خلايا المناعة لتغيير المناعة. على سبيل المثال، يسهل TNF-a تعبير PD-L1 على خلايا APCs. يرتبط PD-L1 بـ PD-1 المعبر عنه في خلايا T. ; وزيادة مستوى PD-1 بشكل ملحوظ على خلايا T المتقدمة في السن تثبط الاستجابة المناعية قد تزيد السيتوكينات المرتبطة بالالتهابات من التكرار وتعزز وظيفة خلايا Treg في الأفراد المسنين؛ يتم استقطاب هذه الخلايا إلى مواقع الالتهاب وتثبط
استجابات المناعة المحددة بمستضد . بالإضافة إلى ذلك، تؤثر مكونات SASP على الاستجابة المناعية بطرق مختلفة. تعبر البلعميات المشتقة من وحيدات النوى والبلعميات المتسللة إلى اللويحات في المرضى المسنين الذين يعانون من مرض الشريان التاجي عن PD-L1 بكثافة سطحية عالية، مما يؤدي إلى قمع مناعة خلايا T. يمكن أن يؤثر البروستاجلاندين E2 على استجابة الخلايا اللمفاوية التائية السامة (CTL) ويقلل من بقاء CTL. .

مؤخراً، تم إحراز تقدم مهم في البحث حول مسارات الإشارة والآليات الجزيئية التي تؤثر على الشيخوخة. وقد اقترح الباحثون بعض العلامات الجزيئية للشيخوخة (الشكل 2)، مثل عدم استقرار الجينوم، تآكل التيلوميرات، التغيرات الوراثية، فقدان التوازن البروتيني، ضعف الالتهام الذاتي، والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا. بالنظر إلى معرفتنا السابقة باستجابات المناعة الناتجة عن اللقاحات، نفترض أن ضعف الالتهام الذاتي، وفقدان توازن البروتينات، وتآكل التيلوميرات قد يؤثر على الاستجابات المناعية التي تحفزها اللقاحات.

انخفضت نشاط البلعمة الذاتية في أنسجة مختلفة من أنواع مختلفة مع التقدم في العمر. كما انخفضت نسخ جينات البلعمة الذاتية، مثل ATG5 وATG-7 وBECN1، مع التقدم في العمر. تدعم النتائج الأخيرة الفكرة القائلة بأن تقليل الالتهام الذاتي هو الآلية الجزيئية الأساسية التي تقف وراء الشيخوخة المناعية. الالتهام الذاتي هو عملية محفوظة بشكل كبير يمكن أن تقوم بتفكيك العضيات الخلوية المعيبة وتجمعات البروتينات غير المطوية. يمكن أن تطيل عملية الالتهام الذاتي الحياة من خلال تثبيط مسار إشارة الهدف الثديي من الراباميسين (mTOR) أو تنشيط الأدينوزين مسار كيناز البروتين المنشط بواسطة أحادي الفوسفات الأدينوزين (AMPK) مع تقدم العمر، تتراكم البروتينات والأعضاء التالفة تدريجياً. تصبح أنظمة مراقبة جودة الخلايا غير فعالة، مثل استجابة البروتين غير المطوي والالتهام الذاتي، مما يؤدي إلى تقليل تقديم المستضدات بواسطة . وانغ وآخرون ربطوا بولي ( -أمينو استر) مع ببتيد يحفز الالتهام الذاتي لتجميع لقاح نانوي ذاتيًا أظهرت النتائج أن تحسين تقديم المستضدات المتقاطعة والاستجابة المناعية الناتجة عن اللقاح هي

ترويجها بواسطة البلعمة الذاتية في خلايا العرض. يمكن أن تؤدي البلعمة الذاتية إلى تشكيل حُجرات تخزين المستضدات في خلايا العرض، وتطيل الوقت المسموح به لتخزين المستضدات، وتسهّل عرض المستضدات وبدء العملية اللاحقة. استجابات الخلايا . بالإضافة إلى ذلك، فإن البلعمة الذاتية تلعب دورًا حيويًا في تنظيم استجابات خلايا T. إن فقدان البلعمة الذاتية يؤدي إلى تقليل بقاء خلايا T، وتكاثرها، وإفراز السيتوكينات بعد تنشيط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) .

السيرميدين هو بولي أمين طبيعي يمكن أن يحسن الصحة ويمدد عمر الأنواع بأكملها. سبيرميدين، كمنشط للاوتوفاجي تخضع حاليًا للتجارب السريرية للتحقق من قدرتها على استعادة الالتهام الذاتي في خلايا T وB لتحسين فعالية اللقاح لدى الأفراد المسنين (NCT05421546). الميتفورمين هو دواء يُستخدم لعلاج داء السكري من النوع الثاني بأمان ويمكن استخدامه للأطفال وحتى النساء الحوامل. يمكن أن يحفز الميتفورمين الالتهام الذاتي للخلايا من خلال تنشيط مسار إشارة AMPK. تثبيط تحفيز إنزيمات NLRP3 الالتهابية، وتحسين الاستجابات الالتهابية المرتبطة بالشيخوخة أثبتت تجربة سريرية مكتملة أن الميتفورمين يمكن أن يحفز استجابات مناعية أكثر فعالية لدى الأفراد المسنين الذين تلقوا لقاح الإنفلونزا (NCT03996538). كما درست دراسة أخرى ما إذا كان الميتفورمين يمكن أن يحسن الاستجابات المناعية للقاح المكورات الرئوية المترافق لدى الأفراد الأكبر سناً (NCT03713801). قد تركز الأبحاث المستقبلية على استخدام السبيرميدين أو الميتفورمين في تصميم اللقاحات لرفع مستوى المناعة لدى الأفراد المسنين.

من خلال الأبحاث المكثفة حول الآلية الجزيئية للشيخوخة، تم العثور على أن التيلوميرات تحفز المسارات الجزيئية التي تدفع عملية الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها. التيلوميرات هي مجموعة من التسلسلات المتكررة التي تحمي أطراف الكروموسومات وتطيل عمر الخلية. كساعة الحياة، تتقلص التيلوميرات تدريجياً مع انقسام الخلايا والشيخوخة. يمكن أن يطيل التيلوميراز إصلاح التيلوميرات لتخفيف فقدان التيلوميرات الناتج عن تكاثر خلايا T، لكن تنشيط التيلوميراز غير كافٍ لحماية خلايا T من الشيخوخة المناعية. أظهرت الدراسات الحديثة أن خلايا APC تشكل مشابك مناعية مع TCRs من خلال MHC وتقدم المستضدات لخلايا T. تطيل خلايا T تيلوميراتها من خلال اكتساب تيلوميرات في الحويصلات خارج الخلوية (EVs) من خلايا APC. وجدت التجارب الحية في الفئران أن الحويصلات المحتوية على التيلوميرات يمكن أن تحفز توسع خلايا T المستجيبة للمستضد، وخلايا T الذاكرة الشبيهة بالخلايا الجذعية، وتكاثر خلايا الذاكرة المركزية. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تجربة مقارنة باستخدام لقاح الإنفلونزا عدم وجود فرق كبير في الحماية قصيرة المدى للقاح.
استنادًا إلى الحويصلات المحتوية على التيلوميرات. ومع ذلك، كانت الحماية طويلة الأمد لمجموعة الحويصلات المحتوية على التيلوميرات أفضل بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالمجموعة التي لا تحتوي على تيلوميرات. أظهرت هذه النتيجة بشكل أكبر أن الحويصلات المحتوية على التيلوميرات حسنت الذاكرة المناعية والمناعة طويلة الأمد. تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن الحويصلات التي تحمل التيلوميرات قد تكون استراتيجية محتملة لتثبيط شيخوخة المناعة في خلايا T وتوفر أفكارًا جديدة لتصميم اللقاحات للأفراد المسنين.

نعتقد أن تحديد علامات جديدة للشيخوخة المناعية سيلهم تصميم وتطوير اللقاحات في المستقبل. في الختام، قمنا بتلخيص التغيرات في الشيخوخة المناعية على المستويات النظامية والخلوية والجزيئية لدى كبار السن (الشكل 3).

على الرغم من أن المناعة الناتجة عن اللقاح لدى الأفراد المسنين تتناقص بشكل كبير، إلا أن هناك بعض الاستراتيجيات المتاحة لتعزيز المناعة الوقائية. من الضروري فهم الاستراتيجيات الموجودة بالفعل في هذا المجال لتطوير لقاحات أخرى عالية الفعالية للأفراد المسنين.

بالمقارنة مع اللقاحات التقليدية، يمكن أن يوفر لقاح الإنفلونزا بجرعة عالية أربعة أضعاف جرعة مستضد الهيماغلوتينين ويعزز المناعية وقوة اللقاح لدى الأشخاص. سنوات توليد لقاح الإنفلونزا بجرعة عالية عددًا أكبر من الأجسام المضادة ويحسن الحماية ضد فيروس الإنفلونزا لدى الأفراد المسنين. في الوقت نفسه، انخفض خطر الإصابة بفيروس الإنفلونزا، والاستشفاء، والوفيات بين كبار السن بشكل كبير. نحن نفترض أن زيادة جرعة المستضد ستزيد من المناعية وتثير استجابات طويلة الأمد من خلايا T وخلايا B. مع التقدم في العمر، تستمر كمية خلايا T الساذجة وتنوع مستقبلات الخلايا التائية في الانخفاض. مما يعني أن احتمال تلاقي خلايا T الساذجة مع المستضد المتماثل المقدم من خلايا APC بعد التطعيم يتناقص. ومع ذلك، يمكن أن يساعد زيادة جرعة اللقاح في تعويض النقص في خلايا T الساذجة من خلال زيادة كثافة خلايا DC التي تقدم المستضدات لخلايا T في الأنسجة اللمفاوية الثانوية، مما يعزز احتمال التفاعلات الإنتاجية بين خلايا T وAPCs.

من منظور شركات التوصيل، يمكن للجزيئات الدقيقة احتواء المزيد من المستضدات مقارنة بالجزيئات النانوية. وقد أفادت الدراسات أن الجزيئات ذات المساحات السطحية الكبيرة، مثل الإطارات العضوية المعدنية، والسيليكا المسامية، والمستحلبات بيكرينغ، تتمتع بقدرات ممتازة على تحميل المستضدات. علاوة على ذلك، يمكن لبعض الجسيمات النانوية ذاتية التجميع من المستضدات تحقيق توصيل مستضد بجرعات عالية دون الحاجة إلى حوامل إضافية. قد تكون هذه وسائل التوصيل مفيدة في اللقاحات عالية الجرعة.

تحدٍ مستمر في التطعيم هو تطوير لقاح يمكن أن يعزز المناعة الوقائية الواسعة. تعتبر اللقاحات متعددة التكافؤ خيارًا ممتازًا وقد أثبتت فعاليتها في الممارسة العملية. تحتوي اللقاحات متعددة التكافؤ على مستضدات من مجموعة متنوعة من السلالات/الأنماط المصلية للجراثيم، مما يمكن أن ينتج عنه حماية متبادلة ويوفر تغطية أوسع للجراثيم المتغيرة من الناحية المستضدية. تحتوي اللقاحات المتاحة تجارياً ضد المكورات الرئوية 13-valent و23-valent على أنواع متعددة من المستضدات التي يمكن أن تحمي من الأنماط المصلية الشائعة للمكورات الرئوية لدى البالغين الأكبر سناً. أظهرت مقارنة بين لقاحات الإنفلونزا الثلاثية التكافؤ والوحيدة التكافؤ أن اللقاحات متعددة التكافؤ يمكن أن تثير تغطية أوسع من الحماية المتقاطعة والحماية من الأنماط المختلفة. .

عند تطوير اللقاحات متعددة القيم، من الضروري أولاً اختيار مجموعة من المستضدات بأنواع قيم متنوعة لضمان قدرتها المناعية. بعد ذلك، يجب أن تركز الدراسات على تقييم ما إذا كانت اللقاحات متعددة القيم يمكن أن تحفز المزيد من الأجسام المضادة المحايدة والتداخل المحايد ضد سلالات فيروسية أخرى، مما يحقق التحقق مما إذا كان قد تم تحقيق حماية أوسع.

المساعدات هي مواد يمكن أن تحسن فعالية اللقاح من خلال آليات متعددة، مثل تعزيز إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وتجنيد وتحفيز خلايا المناعة الفطرية، وتنشيط مستقبلات التعرف على الأنماط المعبر عنها على خلايا المناعة، وتعزيز تقديم المستضدات. يمكن أن يؤدي إضافة المواد المساعدة المناسبة إلى تقليل الجرعة المطلوبة من المستضدات، وتقليل عدد اللقاحات اللازمة، وتوسيع الحماية المناعية. البحث في المحفزات هو اتجاه مهم لتحسين كفاءة اللقاحات. أظهرت مراجعة شاملة أن العديد من المحفزات مثل MF59 و AS03 و AS01 و CpG أوليغوديوكسي نيوكليوتيدات (CpG-ODN) فعالة لدى كبار السن. سنقدم هذه المعززات بعد ذلك.

الفلود لقاح الإنفلونزا يحتوي على مستحلب زيت في ماء MF59 (مستحلب زيت في ماء من زيت السكوالين)، الذي تم الترخيص له في عام 1997 في إيطاليا، وهو فعال لدى الأفراد المسنين. يقلل إضافة مادة MF59 المساعدة من معدل الإصابة والاستشفاء لدى الأفراد المسنين المصابين بفيروس الإنفلونزا. أظهرت الدراسات أن المساعد MF59 يمكن أن يزيد بشكل كبير من عدد الأجسام المضادة المحددة لمستضد فيروس الإنفلونزا ومعدل تحويل المصل مقارنة بالتطعيم بدون مساعد. يمكن أن يحفز MF59 إفراز السيتوكينات والكيموكينات، ويجذب خلايا المناعة مثل وحيدات النواة والعدلات إلى موقع الحقن، ويعزز نقل المستضدات إلى العقد اللمفاوية. أظهرت المستحلب الزيت في الماء AS03، الذي تم استخدامه في لقاح إنفلونزا آخر، أيضًا مناعة عالية لدى كبار السن. . يحتوي AS03 على مكونات ألفا-توكوفيرول، التي تعزز بشكل كبير التعبير عن السيتوكينات الالتهابية وجينات ترميز الكيموكينات في العقد اللمفاوية . يمكن لـ AS03 أيضًا تنشيط CD4 استجابة الخلايا، مما يؤدي إلى الإنتاج المستمر للأجسام المضادة المحايدة والمزيد من خلايا الذاكرة B . بالإضافة إلى ذلك، تم دراسة سلامة وفعالية اللقاحات المعاد تركيبها ضد الإنفلونزا باستخدام معززات مركب السابونين M-1 في كبار السن (NCT03293498). معزز آخر، AS01، هو نظام معزز لقاح قائم على الليبوزوم يستخدم السابونين QS21 و المحفز TLR4 أحادي الفوسفات الدهني A (MPLA) ; أظهرت اللقاحات التي تستخدم هذا النظام تحسينًا في المناعة الخلطية والخلوية. يمكن أن ينشط MPLA الخلايا المقدمة للمستضدات مباشرة من خلال تنشيط TLR4، مما يحفز تعبير جزيئات التكامل المساعدة وإفراز السيتوكينات. ينشط QS-21 الكاسبيز-1 في البلعميات الموجودة في الجيب تحت الكبسولة وينشط السمية الخلوية. خلايا تعمل هذان العنصران في الوقت نفسه على الجهاز المناعي الفطري لتعزيز الاستجابة المناعية بشكل متزامن.

يتضمن لقاح الهربس النطاقي المعزز بالمواد المساعدة AS01 والبروتين السكري E؛ كان هذا اللقاح فعالاً في من الناس سنوات .

مؤخراً، أظهرت المحفزات لمستقبلات Toll-like (TLR) إمكانيات ممتازة في تنشيط الاستجابة المناعية. بالنظر إلى انخفاض تعبير بعض مستقبلات TLR في الأفراد المسنين، قد لا تكون المحفزات المحددة لمستقبلات TLR مناسبة. إن انخفاض تعبير TLR3 وTLR8 في خلايا المونوسيت البشرية (mDC) وTLR7 في خلايا الدندريتية المصلية (pDC) يؤدي إلى تقليل إفراز السيتوكينات بعد التنشيط؛ ومع ذلك، لم يتغير تعبير TLR1 و2 و4 و5 و6 و9 مع التقدم في العمر، كما لوحظ انخفاض في إفراز السيتوكينات، مما يشير إلى أن هناك عوامل أخرى غير معروفة بجانب تعبير TLR تؤثر على الاستجابة المناعية. يمكن أن تنشط CpG-ODN TLR9 وتعزز تكاثر وتنشيط خلايا B. بالمقارنة مع جدول الجرعات الثلاث للقاح التهاب الكبد الوبائي B المعزز بالألمنيوم، فإن جدول الجرعتين للقاح المعزز بـ CpG-ODN أدى إلى مستويات حماية أعلى في مصل الدم لدى البالغين الأكبر سناً. أفاد ليم وآخرون أن تعبير وإشارات TLR5 المعتمدة على الفلاجيلين محفوظة جيدًا في البلعميات من الأفراد الأكبر سنًا، مشابهة لما يُرى في البلعميات من الأفراد الأصغر سنًا. لقاح بروتين السطح العقدي الرئوي A المعزز بالفلجيلين أنتج مستوى أعلى من استجابات IgG وIgA المحددة وأظهر تأثيرًا وقائيًا عاليًا ضد العقدية الرئوية في الفئران المسنّة. لذلك، يعتبر TLR5 المعتمد على الفلجيلين معززًا مناعيًّا واعدًا للبالغين الأكبر سنًا. وجد دنتون وزملاؤه أن استهداف TLR4 عبر ربيطه يمكن أن يزيد من MAdCAM-1. تنشيط خلايا السدى وتحفيز استجابة الغدد اللمفاوية للتطعيم لذلك، يمكن أن تكون التغيرات المرتبطة بالعمر في استجابات خلايا GC والخلايا الداعمة هدفًا لتحسين فعالية اللقاحات لدى الأفراد المسنين. أظهرت دراسات أخرى أيضًا أن تركيبات من المحفزات TLR أثارت مناعة فعالة في النماذج التجريبية وقد يكون لها تطبيقات محتملة في تصميم لقاحات عالية الفعالية لكبار السن. أفاد زاريان وآخرون أن تركيبة TLR7/ TLR8 و TLR4 أدت إلى زيادة إفراز السيتوكينات من خلايا DCs لدى البالغين المسنين. قد يكون هذا التأثير التآزري ناتجًا عن التنشيط المشترك لمسارات نقل الإشارة المعتمدة على MyD88 وTRIF.

يجب أن تسهل المواد المساعدة المفيدة المناعة الفطرية والتكيفية وتنتج ذاكرة واقية تدوم طويلاً. علاوة على ذلك، يجب أن تحقق المواد المساعدة توازنًا بين تقليل الالتهاب والحالة الالتهابية المنخفضة التي قد تعيق المناعة الناتجة عن اللقاح. نظرًا للاحتقان الالتهابي المزمن الكامن لدى الأفراد المسنين، يجب أن تعمل المواد المساعدة على تحسين وظيفة خلايا تقديم المستضد دون إثارة استجابات التهابية شديدة من خلايا تقديم المستضد أو خلايا المناعة الأخرى، مثل خلايا T. أوضح روس وآخرون أن المواد المساعدة النانوية الجديدة (جزيئات بولي أنهدريد وميكيلات بوليمر بنتابلوك) والدينوكليوتيدات الدائرية (منبه STING) لها تحفيز معتدل لإفراز السيتوكينات وخصائص التهابية ضعيفة، مما قد يكون مناسبًا للبالغين الأكبر سنًا. . بالإضافة إلى ذلك، فإن تأثيرات المعززات على فعالية اللقاحات غالبًا ما تنتج عن آليات متنوعة. لقد جذبت تركيبات المعززات اهتمامًا واسعًا لأنها يمكن أن تنسق مزاياها الخاصة لتعزيز المناعة إلى أقصى حد. وجد نانيشي وآخرون أن المحفز TLR9 CpG-ODN يمكن أن يتعاون مع مادة هيدروكسيد الألمنيوم المعززة لتعزيز الحماية المناعية الناتجة عن SARS- لقاح مجال ارتباط المستقبلات في الفئران الأكبر سناً يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تركيبات المعززات لتحفيز استجابات مناعية أكثر شمولاً.

هناك أبحاث متزايدة تظهر أن الالتهاب الموجود مسبقًا يمكن أن يحدد تفاعل اللقاح. لذلك، قد يكون تنظيم الالتهاب الأساسي قبل التطعيم فكرة محتملة لاستحثاث الاستجابات المناعية. لقد حاولت بعض الدراسات تقليل الالتهاب المزمن لدى كبار السن من خلال إعطاء مثبطات كيناز البروتين المنشط بواسطة الميتوجين p38 أو مثبطات mTOR قبل التطعيم. أدى العلاج الموضعي بالراپاميسين قبل التطعيم إلى زيادة في مستوى الأجسام المضادة وانخفاض في عدد المثبطات و خلايا بالإضافة إلى ذلك، باعتبارها المصدر الرئيسي لعوامل الالتهاب، يمكن أن يُتوقع أن يصبح إزالة الخلايا الشيخوخة نهجًا لتعزيز فعالية اللقاحات. تم استكشاف الداساتينيب، الكيرسيتين، الفيسيتين، والنافيوتوكلاكس كعلاجات للخلايا المتقدمة في السن تعمل من خلال آليات مختلفة. علاوة على ذلك،
الخلايا المتقدمة في السن زادت من مستويات العديد من العلامات البيولوجية: المرتبطة بالشيخوخة -غالاكتوزيداز في الليزوزومات داخل الخلوية، وهو علامة كلاسيكية للشيخوخة الخلوية؛ CD9 على غشاء الخلية، الذي ينظم العديد من الالتصاق الخلوي، الحركة الخلوية، التنشيط، والتمايز؛ -الميكروغلوبيولين، الذي يشكل السلسلة الخفيفة لجزيئات MHC-I؛ وCD47، الذي يعمل كجزيء إشارة “لا تأكلني”. لقد أظهروا إمكانيات كبيرة كجزيئات توصيل مستهدفة للخلايا المسنّة.

الميتفورمين هو دواء مرشح مثير يستهدف الالتهاب ويثبط الشيخوخة المناعية. تم الإبلاغ عن أن الميتفورمين يحسن التهاب Th17 من خلال تحفيز الالتهام الذاتي وتحسين الطاقة الحيوية للميتوكوندريا. . تم تقييم مناعيات أخرى، مثل إيميكيومود ومثبطات COX-2، من حيث قدرتها على تعزيز مناعة اللقاح من خلال تخفيف الالتهاب المزمن بشكل مؤقت قبل التطعيم. ومع ذلك، تم اختبار استخدام أدوية المناعية لاستهداف مسارات الإشارات الالتهابية بنجاح، لكن آثار التثبيط على المدى الطويل والآثار الجانبية المحتملة لا تزال غير واضحة. السبيرميدين له خصائص متعددة، بما في ذلك النشاط المضاد للالتهابات، والنشاط المضاد للأكسدة، ونشاط الشابيرون الجزيئي؛ علاوة على ذلك، يعزز السبيرميدين الأيض الميتوكوندري ويعدل توازن البروتين. تتعلق العديد من آثار السبيرميدين المضادة للشيخوخة بحمايته الخلوية المستحثة بواسطة البوليامين لعملية الالتهام الذاتي. وقد تم الإبلاغ عن أن السبيرميدين ينظم تمايز البلعميات ويخفف من أعراض التهاب القولون في الفئران. إيبيغالوكاتشين غالات (EGCG) هو منتج طبيعي مستخرج من الشاي الأخضر يحتوي على هيكل فينولي مع ثلاث مجموعات هيدروكسيل وله أنشطة متنوعة، مثل النشاطات المضادة للالتهابات، ومضادات الأكسدة، ومضادات الأورام، والنشاطات المضادة للبكتيريا. لقد وجدت دراسات حديثة أن EGCG يمكن أن يقلل من NF المرتبط بالشيخوخة. الالتهاب والإجهاد التأكسدي، مما يطيل عمر الفئران الصحية . من المثير للاهتمام أن EGCG له أيضًا تأثيرات مساعدة عند إعطائه مع مستضد HA لفيروس الإنفلونزا، مما يحفز إنتاج عدد كبير من الأجسام المضادة المحايدة. دمج هذه المواد ذات التأثيرات المضادة للالتهابات والمساعدة في تركيبات اللقاحات سيكون استراتيجية محتملة لتصميم اللقاحات في المستقبل.

بالإضافة إلى الأدوية التي تستهدف الخلايا الشيخوخة وتثبط الالتهاب، فإن العثور على خلايا مستهدفة تثبط مسارات الالتهاب بكفاءة هو استراتيجية أخرى. اللقاح المستحث الخلايا Tfh المتداولة من الأفراد المسنين تحفز TNF-NF- تنشيط مسار الالتهاب تشير الدراسات إلى أن تعتبر خلايا Tfh المتداولة ضرورية لتصميم اللقاحات التي تستهدف التغيرات المرتبطة بالعمر في مسار الالتهاب.

حالياً، تشمل التدابير الرئيسية لزيادة كفاءة التطعيم لدى الأفراد المسنين زيادة جرعة المستضد، وتحضير لقاحات متعددة التكافؤ، وإجراء تطعيمات متعددة، وإضافة مواد مساعدة لتعزيز الاستجابة المناعية. تهدف هذه الأساليب إلى تحسين اللقاح.
نظام التسليم ولكن غالبًا ما يتم تجاهل تأثير البيئة الدقيقة المناعية للأفراد المسنين على الاستجابة المناعية. دون تحسين جذري للشيخوخة المناعية لدى الأفراد المسنين، لن تتمكن اللقاحات من إنتاج فعالية مناعية قوية وطويلة الأمد. سيكون تثبيط الشيخوخة المناعية لدى الأفراد المسنين إجراءً حاسمًا لتحسين الاستجابات المناعية للقاحات. إن العثور على مواد مساعدة ومكونات لقاح يمكن أن تثبط الشيخوخة المناعية هو اتجاه جذاب للبحث في المستقبل.

أظهرت عدد متزايد من الدراسات أن شيخوخة خلايا T هي السبب الرئيسي للأمراض لدى الأفراد المسنين. تعتبر خلايا T أيضًا خلايا فعالة حيوية للقاحات، حيث تمارس المناعة الخلوية وتقتل الخلايا المصابة أو الخلايا السرطانية. تقل قدرة خلايا T على التعرف على الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض أو خلايا الورم والقضاء عليها بشكل ملحوظ مع التقدم في العمر. بشكل خاص، الشيخوخة المناعية لـ الخلايا في العقد اللمفاوية التي تصرف الأورام تمكن خلايا الورم من الهروب من المراقبة المناعية والإزالة وتعزز تقدم الورم لقد أصبحت الخلايا التائية المتقدمة في السن في بيئة الورم هدفًا جديدًا لعلاج الأورام المناعي. . ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ بعد عن اللقاحات النانوية لعكس خلايا T المتقدمة في السن.

أفادت معظم الدراسات أن تحسين المناعة لدى كبار السن يتضمن تثبيط شيخوخة الخلايا. التفاعلات بين خلايا APCs وخلايا T تحدد شدة الاستجابة المناعية لذلك، فإن استعادة وظيفة خلايا APCs وخلايا T وعلاقتهما أمر حيوي لتحسين كفاءة المناعة لدى الأفراد المسنين. سيكون التركيز على تحديد كيفية تخفيف الشيخوخة المناعية لخلايا APCs وخلايا T في الوقت نفسه لتسهيل الحماية باللقاح.

من الجدير بالذكر أن خلايا القاتل الطبيعي (NK) هي جزء مهم من المناعة الفطرية وتلعب دورًا لا يمكن تعويضه في الحفاظ على الصحة، ومكافحة العدوى، ووظائف مكافحة الأورام لدى الأفراد المسنين. أظهرت الدراسات أن خلايا NK يمكن أن تتعرف على الخلايا المتقدمة في السن وتزيلها بطرق متنوعة، مثل القتل المباشر وإفراز السيتوكينات أو البيرفورينات. تشير هذه النتائج إلى أن زيادة كمية وتحسين وظيفة خلايا NK قد تكون خيارًا آخر لتعزيز كفاءة اللقاحات المستندة إلى استراتيجيات مكافحة الشيخوخة.

تظهر استراتيجيات التصميم الحالية وأمثلة على اللقاحات للأفراد المسنين في الشكل 4 والجدول 1. تعتمد الفروق في فعالية اللقاح لدى كبار السن أيضًا على ما إذا كانت تطعيمًا أوليًا أو تطعيمًا معززًا. أدى التطعيم الأولي بلقاح فيروس الهربس النطاقي الفرعي ولقاح COVID-19 mRNA أيضًا إلى فعالية عالية في السكان المسنين. يمكن أن يوفر لقاح فيروس الهربس النطاقي الفرعي المؤتلف حماية مناعية فعالة بفضل المحفز AS01، الذي يعد ضروريًا لتحسين المناعة لدى كبار السن. تم اعتماد لقاحات COVID-19 mRNA للاستخدام الطارئ خلال جائحة COVID-19. . الـ

من الراباميسين.
قد يكون الآلية هي أن الرنا المرسال يمكن التعرف عليه بواسطة TLR3 و 7 و 8 لتحفيز نشاط مشابه للمواد المساعدة وزيادة تعبير المستضد وعرض المستضد. لذلك، هناك اهتمام كبير باستخدام لقاحات mRNA ضد أمراض أخرى لدى كبار السن. علاوة على ذلك، قد تعوض التطعيمات المعززة تراجع استجابة اللقاح لدى البالغين الأكبر سناً. عندما يتلقى البالغون الأكبر سناً جرعتين من لقاح BNT162b2 بفارق ثلاثة أسابيع، تضعف الأجسام المضادة المحايدة لفيروس SARS-CoV-2 مع مرور الوقت، ولكن يمكن أن تزيد جرعة المعزز الثالثة من مستويات الأجسام المضادة والحماية المتبادلة ضد أوميكرون BA.1 و BA. . في الوقت نفسه، قد يؤثر الفاصل الزمني بين الجرعتين أيضًا على فعالية اللقاحات. في دراسة قائمة على السكان، تم تعزيز المشاركين بلقاح BNT162b2 بفواصل زمنية تبلغ ثلاثة أسابيع أو أكثر (11-12 أسبوعًا). أظهرت النتائج أن استجابة الأجسام المضادة القصوى كانت أعلى بمقدار 3.5 مرة في المشاركين الذين تلقوا التطعيم بفاصل زمني متأخر. .

تدخل السكان العالميون عصر الشيخوخة. الأشخاص الأكبر سناً أكثر عرضة للعوامل الممرضة ولديهم معدلات أعلى من المرض والوفيات. . على الرغم من النجاح الكبير لمنتجات اللقاحات الحالية، فإن العديد من اللقاحات التجارية تفشل في توليد حماية مناعية فعالة وطويلة الأمد لدى الأفراد المسنين. مع تقدم العمر، فإن أسباب تراجع فعالية اللقاح متعددة العوامل. تؤدي الاضطرابات المرتبطة بالعمر في العقد اللمفاوية والخلايا المناعية الحيوية إلى تقليل كفاءة التطعيم.

مع ظهور مسببات الأمراض الجديدة بشكل مستمر، من الضروري إنشاء استراتيجيات لتحسين الحماية الناتجة عن التطعيم للأفراد المسنين.

تلخص هذه المراجعة سلسلة من الأساليب لتوفير مرجع لتصميم اللقاحات للأفراد المسنين. قمنا أولاً بتحليل خصائص الشيخوخة المناعية في السكان المسنين وحددنا تأثيرات هذه التغيرات على فعالية التطعيم. التدابير الرئيسية لتعزيز كفاءة التطعيم لدى المسنين هي زيادة جرعة المستضد، إعداد لقاحات متعددة التكافؤ، التطعيمات المتعددة، وإضافة المحفزات لتعزيز الاستجابات المناعية. بعد ذلك، ناقشنا الاستراتيجيات الحالية لتحسين الاستجابات المناعية للقاحات، وحللنا مزاياها وقيودها، واقترحنا اتجاهات محتملة للبحث المستقبلي.

تستهدف الأساليب الحالية بشكل أساسي تحسين نظام توصيل اللقاح بدلاً من تثبيط الشيخوخة المناعية للبيئة المناعية لدى الأفراد المسنين. يمكن أن يؤدي تثبيط الشيخوخة المناعية لدى الأفراد المسنين إلى استجابة مناعية قوية وطويلة الأمد، مما يعد تدبيرًا حاسمًا لتحسين المناعة الناتجة عن اللقاح. على الرغم من أن تثبيط الشيخوخة المناعية من المحتمل أن يتطلب تدخلًا/علاجًا مستمرًا ويكون معقدًا لتحقيقه، نعتقد أن التطعيمات ذات الإطلاق المستدام/المحفزات أو التطعيمات المعززة قد تحسن الشيخوخة المناعية بشكل مستدام لدى المسنين. بمجرد تصحيح الشيخوخة المناعية لدى المسنين، يمكن تحسين فعاليتهم المناعية ضد مستضدات مختلفة.
اتجاه بحث جذاب سيكون اكتشاف المناعية المعدلة وتركيبات اللقاحات التي يمكن أن تثبط الشيخوخة المناعية. يمكن أن يؤثر اختيار المحفزات بشكل كبير على نوع وحجم الاستجابة المناعية. . بالنظر إلى الحالة المناعية الخاصة للأفراد المسنين، فإن تصميم المحفزات اللقاحية المخصصة أمر لا غنى عنه لتطوير لقاحات الجيل التالي للأفراد الأكبر سنًا. كما أن الحالة الالتهابية المزمنة ترافق الشيخوخة المناعية. ومع ذلك، فإن الرأي الشائع هو أن المحفزات تعزز المناعة من خلال تحفيز الالتهاب المحلي. لذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات المتعمقة لشرح دور الالتهاب في المناعة الناتجة عن اللقاح وضبط وجهات النظر المتناقضة.

بالإضافة إلى الطرق الموصوفة لتحسين كفاءة التطعيم، هناك أيضًا دراسات لتغيير طريقة الإدارة. يتم حقن اللقاحات عمومًا تحت الجلد وفي العضلات. استكشفت بعض الدراسات فعالية اللقاحات المعطاة عبر طرق أخرى. أظهرت الدراسات السريرية أن حقن لقاح الإنفلونزا تحت الجلد يمكن أن يحسن العيار ومعدلات التحول المناعي لدى الأفراد المسنين بعد التطعيم. . تحتوي الأدمة على العديد من خلايا DC المتخصصة، مثل LCs، التي يمكن أن تقدم المستضدات. . ومع ذلك، يمكن أن يسبب الحقن تحت الجلد المزيد من الألم والتفاعلات السلبية المحلية. قد تكون الطرق المخاطية، بما في ذلك التطعيم عن طريق الفم، والأنف، والمهبل، طرقًا واعدة. أظهرت دراسة مقارنة بين التطعيم عن طريق الأنف والتطعيم في العضلات في الفئات العمرية الأكبر أن معدلات التحول المناعي متشابهة، لكن التطعيم عن طريق الأنف يمكن أن يولد استجابات IgA مخاطية أكثر. . من أجل توصيل فعال عبر الأنف، يجب أن يتم استيعاب اللقاحات بواسطة خلايا الميكروفولد وDCs في الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأنف. . بالإضافة إلى ذلك، يحتاج تصميم اللقاح إلى مراعاة المزيد من العوامل، مثل حجم الإدارة المحدود وحركة الأهداب الأنفية التي تؤدي إلى إزالة اللقاح. لذلك، من الضروري دراسة طرق التطعيم البديلة للأفراد المسنين بشكل أكبر.

خلال البحث السريري، من الشائع ملاحظة نتائج مناعية مختلفة في نماذج حيوانية وإعدادات بشرية. تؤثر الخصائص والاختلافات الوظيفية في الهياكل التشريحية، ونماذج الأمراض، وملفات التعبير عن TLR بين البشر والفئران بشكل حاسم. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء العديد من التجارب المتعلقة بالشيخوخة في الفئران المسنّة تحت ظروف خالية من مسببات الأمراض المحددة، والتي لها بعض القيود. قد يكون الأفراد الأكبر سنًا في حالة هشة مع العديد من الأمراض الأساسية والأمراض المصاحبة، مما قد يؤثر أيضًا على فعالية اللقاح. . إن التطور المستمر والانطباع المناعي لفيروسات الإنفلونزا وسلالات SARS- هو عائق مهم أمام فعالية اللقاحات ضد المتغيرات الجديدة. . بمجرد أن يبني الجهاز المناعي ذاكرة مناعية لمستضد، عندما يواجه مستضدًا جديدًا مشابهًا، فإنه سيقوم بتفعيل الاستجابة المناعية ضد المستضد السابق بشكل تفضيلي. من المرغوب فيه إذا كانت الاستجابة لموقع مشترك تؤدي إلى تحييد الفيروس، ولكن يمكن أن تكون ضارة إذا كانت الاستجابة لموقع غير وقائي هي السائدة. في الفئران المسنّة، قلل الانطباع المناعي لفيروس الإنفلونزا من فعالية اللقاح ضد المكورات الرئوية. . طور وانغ وآخرون طريقة تقيس المسافة المستضدية بين سلالات مختلفة للتنبؤ بالاستجابة المناعية لسلالة معينة. . تشير الدراسات الحيوانية إلى أن استخدام المحفزات التي تنشط خلايا الدبقية والتطعيم المتكرر قد يتغلب على الانطباع المناعي، ويمكن أن تحسن هذه التدابير أيضًا فعالية اللقاح لدى المسنين. نعتقد أن الاستجابة المثالية للقاح ستتغلب على الانطباع المناعي وتكافح مجموعة أوسع من مسببات الأمراض والمتغيرات. يمكن أن تمنع مثل هذه اللقاحات العالمية الفيروس من التحور إلى النقطة التي يهرب فيها من الجهاز المناعي وقد تكون في النهاية المفتاح للسيطرة على الأوبئة المستقبلية.

تركز معظم الدراسات على نوع واحد أو عدة أنواع من الخلايا أو عمليات معينة للاستجابة المناعية. ومع ذلك، فإن نظام المناعة لدينا هو شبكة شاملة معقدة ومنسقة. ستساعد المزيد من التقنيات الجديدة والتقدم في كشف التعقيد الكامن وراء نظام المناعة البشري. يجب أن نولي المزيد من الاهتمام لتأثيرات الخلايا المتعددة أو عمليات السلسلة المناعية المتعددة. يجب أن يركز البحث المستقبلي على تطوير طرق علمية لبناء نماذج أكثر إقناعًا للشيخوخة ودراسة الآليات العميقة الكامنة وراء التغيرات المرتبطة بالعمر التي تؤثر على الاستجابات المناعية للأشخاص الأكبر سنًا. بالإضافة إلى ذلك، قد تساعد الأبحاث متعددة التخصصات التي تشمل علم اللقاحات، وعلم المناعة، والذكاء الاصطناعي أيضًا في
البحث وتطوير اللقاحات؛ قد توفر هذه التعاونات استراتيجيات أكثر ابتكارًا وتثير أفكارًا لتصميم لقاحات مخصصة.

توفر البيانات غير قابلة للتطبيق على هذه المقالة حيث لم يتم إنشاء أو تحليل أي بيانات جديدة في هذه الدراسة.

تاريخ الاستلام: 6 نوفمبر 2023؛ تاريخ القبول: 28 مارس 2024؛ تاريخ النشر عبر الإنترنت: 10 أبريل 2024

تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (82304408)؛ مشروع المواهب الشابة من أكاديمية العلوم الطبية في سيتشوان ومستشفى الشعب في سيتشوان (2022QN08)؛ برنامج الشباب من إدارة العلوم والتكنولوجيا في مقاطعة سيتشوان (24NSFSC2666)؛ برنامج البحث من إدارة العلوم والتكنولوجيا في مقاطعة سيتشوان (2022NSFSC0630)؛ المشروع المفتوح لمختبر الأدوية الرئيسية للجهاز العصبي المركزي في مقاطعة سيتشوان (230015-01SZ) وبرنامج البحث والتطوير الوطني الرئيسي في الصين (2020YFC2005500).

كتب Y.Y.H. الورقة ورسم الأشكال. كتب M.C. وY.B. الورقة. قام Y.H. وJ.L.C. بمراجعة الورقة. أشرف L.Z. وY.X.Z. وR.S.T. على العمل. ساهم Y.Y.H. وM.C. وY.B. بالتساوي في هذه الدراسة كمؤلفين مشاركين. وافق جميع المؤلفين على النسخة النهائية من المخطوطة.

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

يجب توجيه المراسلات وطلبات المواد إلى لي تشونغ، ويوشوان تشو أو رونغشينغ تونغ.

معلومات إعادة الطبع والإذن متاحة في
http://www.nature.com/reprints

ملاحظة الناشر: تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.

الوصول المفتوح: هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي للاستخدام الدولي 4.0، والتي تسمح بالاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج بأي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح ما إذا تم إجراء تغييرات. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة، ما لم يُذكر خلاف ذلك في سطر الائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي للمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، ستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارة http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© المؤلفون 2024

Aging is a common, inevitable, and complex process in nature , and the aging population is a worldwide concern. Currently, the proportion of elderly individuals is rapidly increasing worldwide. By 2050, the global population over 60 years old will increase to 2.1 billion . Aging is accompanied by a decline in physiological function and progressive immune system degradation, which increases the risk and severity of infectious diseases, malignant tumors, and various chronic diseases. In particular, patients who died from the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection were mainly older individuals suffering from underlying conditions , such as obesity, heart disease, cancer, hypertension or high blood pressure, lung disease, and diabetes. Therefore, the public health service and healthcare systems are facing severe challenges caused by aging.

Vaccination is one of the most important successes of modern medicine and is a powerful weapon for preventing and treating fatal infectious diseases . Over the years, vaccines targeting multiple pathogens have saved hundreds of millions of lives . People are increasingly aware of the great potential of vaccines in controlling disease outbreaks and protecting older people. Individuals over 65 years are recommended to receive vaccines to prevent severe diseases, such as influenza, herpes zoster, pneumococcal
disease, respiratory syncytial virus infection, tetanus, and diphtheria . Nevertheless, the vaccination efficiency in elderly individuals is often reduced due to immunosenescence . For example, the capacity of influenza vaccines to induce immune protection is age-related, with efficacy ranging from to in young people but decreasing to in people over 65 years .

The concept of immunosenescence was first proposed by ref. 10. Subsequently, scientists began to deeply study the mechanism and role of immunosenescence to find key biomarkers that could guide the prevention and treatment of aging-related diseases. Immunosenescence is a complex process that involves organ reorganization and numerous regulatory processes at the cellular level. The decline in the amount and function of immune cells results in impaired immune responses. Therefore, elderly individuals are at the greatest risk of infection and the most challenging to protect by vaccination . With the aging of the global population and the increased risk of epidemics, the research and development of adjuvants and vaccine systems that offer high-efficacy immune protection for elderly individuals is key for healthy global aging and severe disease prevention. Extensive knowledge of immunosenescence, its impact on vaccination, and

its immunological mechanisms is needed to provide scientific insights to optimize vaccines for elderly individuals.

In this review, we analyzed alterations mediated by immunosenescence at the cellular and molecular levels and reviewed emerging strategies to boost the potency of vaccines in elderly individuals, including increasing the antigen dose, preparing multivalent antigen vaccines, adding appropriate adjuvants, inhibiting chronic inflammation, and inhibiting immunosenescence. The prospects and challenges of the various design strategies are also discussed. We hope to incite deep interest in individualized vaccines and provide innovative thoughts to improve vaccines for elderly individuals.

Vaccination capacity is often evaluated based on the level of antigen-specific antibodies in sera, especially antibodies with neutralizing ability, which reflects the immediate responses to pathogens. The memory B cells that are formed through vaccination are also crucial and are quickly activated, expanded, and secrete effector antibodies when confronted with a pathogen reinfection. Meanwhile, in chronic viral infections and tumors, there is an increasing amount of focus on the role of and cell responses ; these T cells secrete effector molecules that can inhibit pathogens directly or indirectly.

The immunological and molecular signatures of elderly individuals are different from those of young individuals. A study on the comprehensive characteristics of immune responses in the elderly ( years old) showed that those who did not respond to the influenza vaccine presented with multiple states of immune inhibition . In general, the number and function of naïve and cells in older individuals are reduced, resulting in weakened immunity to neo-antigens. Studies have shown that aging immune cells can generate a sufficient primary antibody response, although at a slower rate and with a lower ability to neutralize pathogens . Meanwhile, the CD 4 and cell responses are also diminished .

Our group has previously proposed that the spatial delivery of subunit vaccines should undergo an in vivo cascade that involves the following six steps: lymph node targeted delivery, dendritic cell (DC) subset targeting, B
cell modulation, antigen uptake, antigen cross-presentation, and antigenpresenting cell (APC) regulation to stimulate T cells . All of these immune steps are impacted during the aging process, thereby altering immunity. The age-associated alterations in lymph nodes, DCs, B cells, and T cells are summarized in Fig. 1.

The lymph node contains plentiful immune cells and is the main location where APCs present antigens to activate T cells, leading to the development of adaptive immune responses . Targeting lymph nodes will induce faster and more direct interactions between vaccines and immune cells, which can lead to effective immune activation. Both the size and number of lymph nodes are reduced with aging. The crucial site of the humoral immune response in lymph nodes is the germinal center (GC). However, the GC area and the intensity of the GC response decrease with age . At the same time, the decrease in endothelial veins in lymph nodes and the reduced phosphoinositide 3-kinase and CC-chemokine receptor 7 signals on immune cells limit the migration of immune cells to lymph nodes . This change may ultimately lead to weakened lymph node targeting ability.

DCs are critical APCs that initiate naïve T cells, which play a crucial role in bridging innate and adaptive immunity . DCs are divided into several important subgroups: conventional DCs mainly serve to prime naïve T cells; plasmacytoid DCs (pDCs) can produce large amounts of type I interferon (IFN) to participate in antiviral immunity; monocyte-derived dendritic cells (moDCs) can present antigens to effector T cells and secrete cytokines; Langerhans cells (LCs) are epidermal DCs that can present antigens to induce T cell immunity . In addition, follicular DCs are specialized subsets in the lymphoid follicles that promote B cell antigen presentation . The frequencies of circulating pDCs and follicular DCs decrease, while the number of circulating moDCs remains unchanged with age . After being internalized by APCs, the antigen is processed into a peptide. Then, the antigen peptide and major histocompatibility complex (MHC) molecules generate the first signal presented to T cells. During this process, APCs gradually mature to express costimulatory molecules (the second signal) and secrete cytokines (the third signal). These cytokines, such

as interleukin (IL)-12, IL-4, and IL-6, assist in the polarization of T cells into Th1, Th2, or Th17 cells. As age increases, the overall number of lymphocytes decreases and transfers toward myeloid cells. As such, there is a decrease in the number of DCs with increasing age . The expression of toll-like receptor (TLR) 3, 7/8, costimulatory molecules, and MHC molecules on DCs decreases with age . After stimulation with TLR7 or TLR9, the pDCs of elderly individuals also show reduced secretion of tumor necrosis factor (TNF) and IFN- . Therefore, the phagocytosis, antigen presentation, and cytokine secretion abilities of DCs decrease, which further hinders subsequent T cell activation and immune responses. Furthermore, distinct vaccines have been shown to stimulate different subsets of DCs . Identifying the diverse impacts of immunosenescence on DC subsets is pivotal for developing vaccines for older individuals. Macrophages serve as key APCs; with age, macrophages have impaired chemotactic and phagocytic abilities. In older mice, a high frequency of M2 macrophages was observed in the spleen and lymph nodes, which have abilities of angiogenesis and tumor growth . The researchers proposed that macrophages from older mice are particularly sensitive to signals that promote their development into highly immunosuppressive M2 macrophages, which promote tumor development. IL-2/anti-CD40 antibody immunotherapy to activate macrophages can rescue age-related T cell dysfunction. Similarly, Prieto et al. found that senescent alveolar macrophages counteract cytotoxic T-cell accumulation to promote lung tumorigenesis . Surprisingly, therapeutic interventions targeting senescent macrophages by knocking out their specific expression molecules can delay tumor progression. These observations may inspire the design of cancer vaccines for elderly individuals. M2 macrophages can be targeted for removal by specific expression molecules, or their polarization and immunosuppression can be corrected to improve the efficacy of vaccines in the elderly.

B cells are the center of humoral immunity and can be activated, amplified, and secrete protective antibodies that respond to immunization. At the same time, B cells are also APCs that can present antigens following their recognition via surface of B cell receptors . The bone marrow is the main source of cells. With increasing age, the hematopoietic function of the bone marrow decreases, which leads to a decline in the number of cells. Studies have shown that the number of naïve B cells decreases with age, while memory B cells generally remain stable . However, Pritz et al. found that the frequency of naïve cells remains unchanged or increases with age, and the number of plasma cells and memory cells decreases . This discrepancy could be due to the use of different markers to define B cell subgroups. Additionally, differences in the age groups and cohort sizes of the analyzed samples may also affect the study results. At the same time, the ageassociated cells (ABCs) in both mice and humans are antigen-experienced memory B cells generated during microbial infections and vaccinations . Aging mice showed an increased number of ABCs , which secrete cytokines to impair the generation of young pro-B cells . Yam-Puc et al. reported that increased ABC frequency in humans is associated with reduced antigenspecific memory B cells and decreased neutralizing capacity against SARS- . They also identified that increased expression of the inhibitory receptor Fc gamma receptor IIB can bind immune complexes to enhance their clearance, contributing to reduced vaccine response.

The GC is polarized into two functionally distinct regions: the light and dark zones. In the light zone, the B cells capture antigens and present them to the T follicular helper ( Tfh ) cells. In the dark region, the B cells proliferate and mutate, improving the specificity and affinity of the antibodies. Tfh cells through the CXCR5/CXCL13 recognition position to the light zone of the GC and through the CXCR4/CXCL12 recognition position to the dark zone of the . CXCL13 is a chemokine in B cell follicles that is pivotal for transporting Tfh CD4 cells to B cell follicles during the humoral immune response . The level of CXCL13 also decreases with age . Immunosenescence reduces naïve CD4 T cell differentiation into Tfh cells, so there is an insufficient amount of T cells to assist the B cell response . Silva-Cayetano et al. found that the expression of CXCR4 increased in Tfh cells from aged mice, while the expression of CXCR5 did not change . The increased expression of CXCR4 led to enhanced chemotaxis of CXCL12 in the dark
zone of GC, directly decreased the amounts of antigens presented to B cells, and decreased specific antibody responses. Moreover, research has shown that the expression of activation-induced cytidine deaminase necessary for affinity maturation and class switching in B cells is significantly reduced in elderly individuals , which subsequently leads to decreased affinity and antibody responses. However, Stiasny et al. found that vaccination against tick-borne encephalitis can induce high avidity of antibodies and functional activity even in the elderly . These alterations in B cells may explain the impairment in protective humoral immunity in older individuals after vaccination.

As the key effector cells of immune responses, T cells are also impacted by aging more than other cells. The replenishment of T cell frequency is achieved through export by the thymus and the self-renewal of peripheral naïve T cells . There is a loss of naïve T cells in elderly individuals caused by thymic involution. Moreover, the expression of the T cell receptor (TCR) and costimulatory molecules CD27 and CD28 decreases, which inhibits T cell stimulation and proliferation in elderly individuals following vaccination . The lack of CD27 and CD28 expression in older individuals is a feature of T cell senescence, presumably caused by repeated T cell activation. The mechanism underlying the reduced expression of CD27 and CD28 deserves further research; this information could be used to design methods to restore T cell function and improve immunity in elderly individuals. Meanwhile, the expression of programmed death receptor-1 (PD-1) on T cells increases with age, while the amount of cells and regulatory T (Treg) cells that inhibit T cell activation and proliferation increases . In particular, cells inhibit T cell activation and expansion by producing TGF- , IL-7, and IL-10 . T cells with high expression of PD-1 inhibit T cell activity through the PD-1/programmed death ligand 1 (PD-L1) pathway, thereby inhibiting the ability of T cells to kill tumor cells in the tumor microenvironment and allowing the immune escape of tumors . Thus, these changes in senescent T cells play an essential role in the reduced immune response following vaccination. The deficiency of cells in older individuals also markedly affects immunity. Tfh cells are a subgroup of cells, which helps antigen-specific B cell proliferation, class switching, and somatic hypermutation . Compared with young individuals, the number of circulating Tfh (cTfh) cells is markedly reduced in elderly individuals. In addition, coculture of cTfh cells from older individuals with allogeneic naïve B cells from a young subject led to impaired expansion and reduced antibody production . Therefore, strategies to enhance specific Tfh cell stimulation could improve vaccine-induced immunity.

Immunosenescence is accompanied by the development of a chronic and systemic sterile inflammatory environment called inflammaging . The characteristic factors in this environment include C-reactive protein, TNF , IL-6, and other proinflammatory cytokines; the levels of these factors are higher in older adults than in young people . The acute inflammatory reaction is essential in triggering immunity against invasive pathogens. After initial inflammation, the amount of inflammation is reduced for a period to avoid continuous tissue damage and restore tissue homeostasis . Nevertheless, research has shown that chronic inflammation negatively impacts immunity because increases in the inflammatory response reduce the effectiveness of vaccines .

Chronic inflammation during aging is caused by multiple mechanisms. Chronic viral infections, such as cytomegalovirus, can induce lifelong latent infections after the initial infection, periodic reactivation of the virus, and the initiation of subclinical immunity . During aging, the proportion of muscle decreases and visceral fat increases. Obesity, especially visceral fat accumulation, can induce inflammatory sites that infiltrate monocytes, phagocytes, B cells, and T cells, which produce inflammatory cytokines . Gut permeability increases with age, which causes the leakage of intestinal contents into the bloodstream. For example, lipopolysaccharides in circulation can trigger inflammatory cytokine secretion by monocytes via pattern recognition receptor (PRR) activation . Moreover, changes in the
microbiome in elderly individuals may also elevate the level of circulating inflammatory cytokines .

Damage-associated molecular patterns are cellular products that are released during stress, injury, or death and include calcium-binding proteins, histones, ATP, uric acid, and heparin sulfate . When faced with acute inflammation, there is a decrease in efferocytosis and the clearance of apoptotic neutrophils during the regression phase of inflammation. Therefore, the ability to resolve inflammation in elderly individuals is weakened compared to that of young individuals . Meanwhile, senescent cells secrete multiple inflammatory cytokines (such as IL-1 , IL-6, and TNF ), chemokines (such as CCL2 and IL-8), and growth factors. This secretion of proinflammatory mediators is called the senescence-associated secretory phenotype (SASP), which contributes to the inflammatory microenvironment . In addition, the signaling pathway of cyclic GMPAMP synthase and stimulator of interferon genes (STING) plays a key role in the development of chronic inflammation and functional decline during aging . The NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasomes, which promote the maturation and release of IL-1 and IL-18, are involved in a variety of host immune and inflammatory responses. Overactivation of the NLRP3 inflammasome can lead to pathological inflammation and is associated with age-related diseases as it is involved in the inflammatory aging process . The nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated cells (NF- ) is a family of transcription factors that also play an essential role in mediating immune and inflammatory responses .

Inflammatory cytokines can increase the expression of inhibitory ligands on immune cells to alter immunity. For example, TNF-a facilitates the expression of PD-L1 on APCs. PD-L1 binds to PD-1 expressed in T cells ; and the significantly increased level of PD-1 on senescent T cells inhibits the immune response . Inflammation-related cytokines may also increase the frequency and promote the function of Treg cells in elderly individuals; these cells are recruited to inflammatory sites and inhibit
antigen-specific immune responses . In addition, SASP components impact the immune response in various ways. Monocyte-derived and plaque-infiltrating macrophages in elderly patients with coronary artery disease express PD-L1 with high surface density, resulting in suppressed T cell immunity . Prostaglandin E2 can impair the cytotoxic T lymphocyte (CTL) response and suppress CTL survival .

Recently, important advances have been made in research on signaling pathways and molecular mechanisms that influence senescence. Researchers have proposed certain molecular hallmarks of aging (Fig. 2), such as genomic instability, telomere attrition, epigenetic alterations, loss of proteostasis, compromised autophagy, and mitochondrial dysfunction . Considering our background knowledge of vaccine-induced immune responses, we speculate that compromised autophagy, the loss of proteostasis, and telomere attrition may affect the immune responses induced by vaccines.

Autophagy activity decreased in different tissues of different species with age. Autophagy gene transcripts, such as ATG5, ATG-7, and BECN1, decreased with age . Recent findings support the idea that the reduction in autophagy is the core molecular mechanism underlying immunosenescence . Autophagy is a highly conserved process that can degrade defective intracellular organelles and misfolded protein aggregates . Autophagy can prolong life by inhibiting the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway or activating the adenosine -monophosphate-activated protein kinase (AMPK) pathway . In aging, damaged proteins and organelles gradually accumulate. Cell quality control systems are dysfunctional, such as the unfolded protein response and autophagy, resulting in the reduced antigen presentation by . Wang et al. conjugated poly ( -amino ester) with an autophagy-inducing peptide to self-assemble a nanovaccine . The results showed that improving antigen cross-presentation and the vaccine-induced immune response are

promoted by autophagy in DCs. Autophagy can lead to the formation of antigen storage compartments in APCs, prolong the allowed storage time of antigens, and facilitate antigen presentation and subsequent initiation of cell reponses . In addition, autophagy is pivotal in regulating T cell responses. The loss of autophagy results in reduced T cell survival, proliferation, and cytokine secretion following TCR activation .

Spermidine is a natural polyamine that can improve the health and extend the lifespan of entire species . Spermidine, as an autophagy agonist , is undergoing clinical trials to investigate its ability to restore autophagy in T and B cells to improve vaccine potency in elderly individuals (NCT05421546). Metformin is a drug used to treat type 2 diabetes safely and can be used for children and even pregnant women. Metformin can induce cell autophagy by activating the AMPK signaling pathway , inhibiting the stimulation of the NLRP3 inflammasomes, and improving aging-related inflammatory rresponses . A completed clinical trial verified that metformin can elicit more effective immune responses in elderly individuals given the influenza vaccine (NCT03996538). Another study also investigated whether metformin can improve immune responses to the pneumococcal conjugate vaccine in older individuals (NCT03713801). Future research may focus on utilizing spermidine or metformin in vaccine design to elevate immunity in elderly individuals.

With extensive research on the molecular mechanism of aging, it has been found that telomeres stimulate molecular pathways that drive the aging process and related diseases . Telomeres are a group of repetitive sequences that protect the ends of chromosomes and prolong the cellular lifespan. As the clock of life, telomeres gradually shorten with cell division and aging. Telomerase can prolong telomere repair to alleviate telomere loss caused by T cell proliferation, but telomerase activation is insufficient in protecting T cells from immunosenescence. Recent studies have shown that APCs form immunological synapses with TCRs through MHC and present antigens to T cells. T cells elongate their telomeres by acquiring telomeres in extracellular vesicles (EVs) from APCs . In vivo experiments in mice found that telomere-containing EVs can elicit antigen-specific T cell expansion, stem cell-like memory T cells, and central memory cell proliferation. Additionally, a comparative experiment using the influenza vaccine indicated no significant difference in the short-term protection of the vaccine
based on telomere EVs. However, the long-term protection of the telomere EV group was dramatically better than that of the group without telomere EVs. This finding further showed that telomere-containing EVs improved immune memory and long-lasting immunity. The results of this study suggest that vesicles carrying telomeres may be a potential strategy for inhibiting T cell immunosenescence and provide new ideas for the design of vaccines for elderly individuals.

We think that the identification of new markers of immunosenescence will inspire vaccine design and development in the future. In conclusion, we summarized the alterations in immunosenescence at the systematic, cellular, and molecular levels in the elderly (Fig. 3).

Although the vaccine-induced immunity of elderly individuals is significantly reduced, some strategies are still available to enhance protective immunity. Understanding what strategies already exist in this field is imperative for the development of other high-efficacy vaccines for elderly individuals.

Compared with traditional vaccines, a high-dose influenza vaccine can provide four times the dose of hemagglutinin antigen and improve the immunogenicity and vaccine potency in people years old . Highdose influenza vaccine immunization generates a higher number of antibodies and improves protection against influenza virus in elderly individuals . At the same time, the risk of influenza virus infection, hospitalization, and mortality among older people has significantly reduced . We speculate that an increased antigen dose will increase immunogenicity and induce long-lasting T cell and B cell responses. With age, the quantity of naïve T cells and the diversity of TCRs continue to decline , which means that the possibility of naïve T cells meeting the homologous antigen presented by APCs after vaccination is reduced. However, increasing the vaccine dose can help compensate for the decrease in naïve T cells by increasing the density of DCs that present antigens to T cells in secondary lymphoid tissues, which boosts the possibility of productive interactions between T cells and APCs.

From the perspective of delivery carriers, microparticles can encapsulate more antigens than nanoparticles. Studies have reported that particles with large surface areas, such as metal-organic frameworks, mesoporous silica, and Pickering emulsions, have excellent antigen-loading capabilities . Moreover, some antigen self-assembled nanoparticles can achieve high-dose antigen delivery without additional carriers . These delivery carriers may be useful in high-dose vaccines.

An ongoing challenge in vaccination is developing a vaccine that can boost broad protective immunity . Multivalent vaccines are an excellent choice and have proven effective in practice. Multivalent vaccines contain antigens from a variety of strains/serotypes of pathogens, which can produce crossprotection and provide broader coverage of antigenic variable pathogens . Commercially available pneumococcal 13 -valent and 23 -valent vaccines contain multiple antigen subtypes that can protect against the common serotypes of Streptococcus pneumoniae in older adults . A comparison of trivalent and monovalent influenza vaccines showed that polyvalent vaccines can evoke broader coverage of heterotypic and cross-protection .

When developing multivalent vaccines, it is first necessary to select a combination of antigens with diverse valence types to ensure their immunogenicity. Subsequently, studies should focus on evaluating whether multivalent vaccines can induce more neutralizing antibodies and crossneutralization against other viral variants, thereby verifying whether broader protection is achieved.

Adjuvants are substances that can improve vaccine efficacy through versatile mechanisms, such as promoting proinflammatory cytokine secretion, recruiting and stimulating innate immune cells, activating PRRs expressed on immune cells, and promoting antigen presentation . Adding appropriate adjuvants can decrease the required dosage of antigens, reduce the number of vaccinations needed, and broaden immune protection ; adjuvant research is an important direction for improving vaccine efficiency. A scoping review showed that several adjuvants such as MF59, AS03, AS01, and CpG oligodeoxynucleotides (CpG-ODN) are effective in older adults . We will present these adjuvants next.

The Fluad influenza vaccine contains an oil-in-water emulsion MF59 (an oil-in-water emulsion of squalene oil), which was licensed in 1997 in Italy, and is effective in elderly individuals . The addition of MF59 adjuvant reduces the rate of infection and hospitalization of elderly individuals with influenza virus . Studies have shown that the MF59 adjuvant can significantly increase the number of influenza virus antigen-specific antibodies and the serum conversion rate compared to vaccination with no adjuvant . MF59 can induce the secretion of cytokines and chemokines, recruit immune cells such as monocytes and neutrophils to the injection site, and promote the transport of antigens to lymph nodes . The oil-in-water emulsion AS03, which was used in another influenza vaccine, also showed high immunogenicity in the elderly . AS03 contains a-tocopherol components, which strongly upregulate the expression of inflammatory cytokines and chemokine coding genes in the lymph nodes . AS03 can also activate the CD4 cell response, thus leading to the continuous production of neutralizing antibodies and more memory B cells . Additionally, the safety and immunogenicity of recombinant influenza vaccines using matrix M-1 saponin complex adjuvants have been studied in older people (NCT03293498). Another adjuvant, AS01, is a liposome-based vaccine adjuvant system that uses saponin QS21 and the TLR4 agonist monophosphoryl lipid A (MPLA) ; vaccines using this system showed improved humoral and cellular immunity. MPLA can directly activate APCs through TLR4 activation, thereby stimulating costimulatory molecule expression and cytokine secretion. QS-21 activates caspase-1 in subcapsular sinus macrophages and activates cytotoxic cells . These two components simultaneously act on the innate immune system to synergistically amplify the immune response.

An adjuvanted recombinant herpes zoster vaccine also includes AS01 and glycoprotein E; this vaccine was effective in of people years old .

Recently, TLR agonists have shown excellent potential in activating the immune response. Considering the low expression of some TLRs in elderly individuals, specific TLR agonists may not be appropriate . Reduced expression of TLR3 and TLR8 in human mDC and TLR7 in pDC leads to reduced cytokine secretion after activation; nevertheless, the expression of TLR1, 2, 4, 5, 6, and 9 did not change with age, and decreased cytokine secretion was also observed, suggesting that other unknown factors besides TLR expression influence the immune response . CpG-ODN can activate TLR9 and promote the proliferation and activation of B cells. Compared to the 3-dose schedule of the hepatitis B vaccine adjuvanted with aluminum, the 2-dose schedule of the vaccine adjuvanted with CpG-ODN resulted in higher serum protection levels in older adults . Lim et al. reported that flagellin-dependent TLR5 expression and signaling are well retained in macrophages from older individuals, similar to that seen in macrophages from young individuals . The pneumococcal surface protein A vaccine adjuvanted with flagellin produced a higher level of specific IgG and IgA responses and showed a high protective effect against Streptococcus pneumoniae in aged mice. Therefore, flagellin-dependent TLR5 is a promising immune adjuvant for older adults. Denton et al. found that targeting TLR4 via its ligand can increase MAdCAM-1 stromal cell activation and trigger the GC response to immunization . Therefore, age-associated alterations in GC and stromal cell responses can be a target for improving vaccine efficacy in elderly individuals. Other studies also demonstrated that TLR agonist combinations elicited effective immunity in experimental models and may have potential applications in high-efficacy vaccine design for elderly individuals. Zareian et al. reported that the combination of TLR7/ TLR8 and TLR4 resulted in higher cytokine secretion by DCs from old adults . This synergistic effect may be due to the combined activation of MyD88 and TRIF-dependent signal transduction pathways.

Useful adjuvants should facilitate innate and adaptive immunity and produce long-lasting protective memory . Furthermore, adjuvants must strike a balance between reduced inflammation and the low inflammatory state that may hinder vaccine-induced immunity. In view of the underlying chronic inflammation in elderly individuals, adjuvants should improve APC function without eliciting intense inflammatory responses from APC or other immune cells, such as T cells. Ross et al. illustrated that the novel nanoadjuvants (polyanhydride nanoparticles and pentablock copolymer micelles) and cyclic dinucleotides (a STING agonist) have moderate induction of cytokine secretion and weak inflammatory properties, which may be suitable for older adults . In addition, the impacts of adjuvants on vaccine efficacy often result from various mechanisms. Combinations of adjuvants have attracted widespread attention because they can coordinate their respective advantages to maximally enhance immunity . Nanishi et al. found that the TLR9 agonist CpG-ODN can synergize with aluminum hydroxide adjuvant to promote immune protection generated by the SARS- receptor binding domain vaccine in older mice . Future research should focus on adjuvant combinations to induce more comprehensive immune responses.

There is increasing research showing that preexisting inflammation can determine vaccine reactivity. Therefore, regulating baseline inflammation before vaccination may be a potential idea to elicit immune responses . Some studies have attempted to diminish chronic inflammation in older people by administering p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) or mTOR inhibitors before vaccination . Local rapamycin treatment before vaccination resulted in a increase in antibody titer and a decrease in the number of inhibitory and cells . Additionally, as the main source of inflammatory factors, removing senescent cells can also be expected to become an approach to enhance the effectiveness of vaccines . Dasatinib, quercetin, fisetin, and navitoclax were explored as anti-senescent cell therapies that act through different mechanisms . Moreover,
senescent cells upregulated many biomarkers: Senescence-associated -galactosidase in intracellular lysosomes, which is a classic marker of cellular senescence; CD9 on cell membrane, which regulates many cellular cell adhesion, cell motility, activation, and differentiation; -microglobulin, which forms the light chain of MHC-I molecules; and CD47, which functions as a “don’t eat me” signaling molecule . They have shown great potential as targeted delivery ligands for senescent cells.

Metformin is an exciting candidate drug that targets inflammation and inhibits immunosenescence . Metformin was reported to ameliorate Th17 inflammation by inducing autophagy and improving mitochondrial bioenergetics . Other immunomodulators, such as imiquimod and COX-2 inhibitors, were evaluated in terms of their ability to promote vaccine immunity by transiently alleviating chronic inflammation before vaccination . However, using immunomodulator drugs to target inflammatory signaling pathways has been successfully tested, but the impacts of long-term inhibition and potential side effects are still unclear. Spermidine has pleiotropic properties, including anti-inflammatory, antioxidant, and molecular chaperone activity; furthermore, spermidine enhances mitochondrial metabolism and modulates protein homeostasis . Many of the anti-aging effects of spermidine are related to its polyamineinduced cytoprotection of autophagy. Spermidine was reported to regulate macrophage differentiation and alleviate colitis symptoms in mice . Epigallocatechin gallate (EGCG) is a natural product extracted from green tea that contains a phenolic structure with three hydroxyl groups with various activities, such as anti-inflammatory, antioxidant, antitumor, and antibacterial activities . Recent studies have found that EGCG can reduce aging-associated NF- inflammation and oxidative stress, thereby prolonging the life of healthy rats . Interestingly, EGCG also has adjuvant effects when co-administered with influenza virus HA antigen, which induces a large number of neutralizing antibodies . Incorporating these substances with both anti-inflammatory and adjuvant effects into vaccine formulations will be a potential strategy for future vaccine design.

In addition to drugs that target senescent cells and inhibit inflammation, finding target cells that efficiently inhibit inflammation pathways is another strategy. Vaccine-induced circulating Tfh cells from elderly individuals stimulate TNF-NF- inflammatory pathway activation . Studies suggest that circulating Tfh cells are essential for the design of vaccines that target age-related alterations to the inflammation pathway.

Currently, the main measures to elevate vaccination efficiency in elderly individuals include increasing the antigen dose, preparing multivalent vaccines, performing multiple immunizations, and adding adjuvants to boost the immune response. These approaches aim to optimize the vaccine
delivery system but often ignore the influence of the immune microenvironment of older individuals on the immune response. Without fundamentally improving the immunosenescence of elderly individuals, vaccines will not be able to produce strong and long-lasting immune efficacy. Inhibiting immunosenescence in elderly individuals will be a critical measure to improve immune responses to vaccines. Finding adjuvants and vaccine components that can inhibit immunosenescence is an attractive direction for future research.

An increasing number of studies have shown that T cell aging is the major reason for diseases in elderly individuals . T cells are also vital effector cells for vaccines, exert cellular immunity, and kill infected or tumor cells . The ability of T cells to recognize and eliminate pathogenic microorganisms or tumor cells significantly decreases with age . In particular, the immunosenescence of cells in tumor-draining lymph nodes enables tumor cells to escape immune surveillance and elimination and promotes tumor progression . Senescent T cells in the tumor microenvironment have become a new target for tumor immunotherapy . However, nanovaccines to reverse senescent T cells have not yet been reported.

Most studies have reported that improving immunity in older people involves inhibiting cell senescence. Interactions between APCs and T cells determine the intensity of the immune response . Therefore, restoring the function of APCs and T cells and their relationship is pivotal to improving the immune efficiency of elderly individuals. Determining how to simultaneously alleviate the immunosenescence of APCs and T cells to facilitate vaccine protection will be the focus.

Notably, natural killer (NK) cells are an important part of innate immunity and play an irreplaceable role in maintaining health, anti-infection, and antitumor functions in elderly individuals. Studies have shown that NK cells can recognize and clear senescent cells in a variety of ways, such as direct killing and the secretion of cytokines or perforins . These findings imply that increasing the amount and improving the function of NK cells may be another option to promote the efficiency of vaccines based on antiaging strategies.

The current design strategies and examples of vaccines for elderly individuals are shown in Fig. 4 and Table 1. The differences in the effectiveness of the vaccine in older people also depend on whether it is a primary or booster vaccination. Primary vaccination with the herpes zoster subunit vaccine and the COVID-19 mRNA vaccine also resulted in high efficacy in the elderly population. Recombinant subunit herpes zoster vaccine can provide effective immune protection due to the adjuvant AS01, which is essential for improving immunity in the elderly. COVID-19 mRNA vaccines were approved for emergency use during the COVID-19 pandemic . The

of rapamycin.
mechanism may be that mRNA can be recognized by TLR3, 7, and 8 to induce adjuvant-like activity and enhanced antigen expression and antigen presentation . Therefore, there is a strong interest in using mRNA vaccines against other diseases in the elderly. Moreover, booster vaccination may offset the decline in vaccine responses in older adults. When older adults receive two doses of BNT162b2 vaccine three weeks apart, the neutralizing antibodies of SARS-CoV-2 weaken over time, but a third booster dose of the vaccine can further increase antibody levels and cross-protection against Omicron BA. 1 and BA. . Meanwhile, the interval between the two doses may also influence the effectiveness of the vaccines. In a population-based cohort study, participants were boosted with the BNT162b2 vaccine at three weeks or longer intervals (11-12 weeks). The results showed that the peak antibody response was 3.5 -fold higher in participants who received the delayed interval vaccination .

The global population is entering an era of aging. Older people are more susceptible to pathogens and have higher rates of morbidity and mortality . Despite the significant success of current vaccine products, many commercial vaccines fail to generate effective and long-lasting immune protection in elderly individuals. With increasing age, the reasons for the decline in vaccine potency are multifactorial. Age-related dysregulation of lymph nodes, and crucial immune cells jointly reduces the efficiency of vaccination.

With the continuous emergence of new pathogens, it is urgent to create strategies to improve vaccination-mediated protection for elderly individuals.

This review summarized a series of approaches to provide a reference for vaccine design for elderly individuals. We first analyzed the characteristics of immunosenescence in the elderly population and outlined the impacts of these changes on the potency of vaccination. The main measures to enhance vaccination efficiency in the elderly are increasing the antigen dose, preparing multivalent vaccines, multiple immunizations, and adding adjuvants to enhance immune responses. Subsequently, we discussed current strategies for improving immune responses to vaccines, analyzed their advantages and limitations, and proposed potential directions for future research.

The existing approaches are primarily aimed at optimizing the vaccine delivery system rather than inhibiting the immunosenescence of the immune microenvironment in elderly individuals. Inhibiting the immunosenescence of elderly individuals can evoke strong and long-lasting immune protection, which serves as a critical measure to improve vaccineinduced immunity. Although inhibition of immunosenescence most likely requires continuous intervention/treatment and is complicated to achieve, we believe that sustained-release vaccination/adjuvants or booster immunizations may sustainably ameliorate immunosenescence in the elderly. Once the immunosenescence of the elderly is corrected, their immune
efficacy against various antigens can be improved. An attractive research direction will be discovering immunomodulators and vaccine formulations that can inhibit immunosenescence. The selection of adjuvants can greatly impact the type and magnitude of the immune response . Considering the special immune status of elderly individuals, designing tailored vaccine adjuvants is indispensable for the development of next-generation vaccines for older individuals. A chronic inflammatory state also accompanies immunosenescence. However, the common opinion is that adjuvants promote immunity by inducing local inflammation. Therefore, more indepth studies are needed to explain the role of inflammation in vaccineinduced immunity and tune the contradictory perspectives.

In addition to the described methods to improve vaccination efficiency, there are also studies to alter the route of administration. Vaccines are generally injected subcutaneously and intramuscularly. Some studies have explored the efficacy of vaccines administered via other routes. Clinical studies have indicated that intradermally injecting influenza vaccine can improve the titer and seroconversion rates in elderly individuals after vaccination . The dermis contains many specialized DCs, such as LCs, which can present antigens . However, an intradermal injection can cause more pain and local adverse reactions. The mucosal routes, including oral, intranasal, and vaginal vaccination, may be promising approaches. A study comparing intranasal and intramuscular vaccination in older populations showed that seroconversion rates are similar, but intranasal vaccination can generate more mucosal IgA responses . For efficient nasal delivery, vaccines should be internalized by microfold cells and DCs in nasal-associated lymphoid tissues . In addition, vaccine design needs to account for more factors, such as the limited volume of administration and the movement of nasal cilia leading to vaccine clearance. Thus, it is necessary to study alternative vaccination routes for elderly individuals further.

During clinical research, observing different immune outcomes in animal models and human settings is common. The characteristics and functional differences in anatomical structures, disease models, and TLR expression profiles between humans and mice have pivotal impacts. Additionally, many aging-related experiments in elderly mice were performed under specific pathogen-free conditions, which have some limitations. Older individuals may be in a frail state with multiple underlying diseases and comorbidities, which may also affect vaccine potency . The ongoing evolution and immune imprinting of influenza viruses and SARS- strains is an important impediment to the effectiveness of vaccines against new variants . Once the immune system has built up an immune memory for an antigen, when it encounters a new, similar antigen, it will preferentially activate the immune response against the previous antigen. It is desirable if a response to a shared epitope results in virus neutralization, but it can be detrimental if a response to a non-protective epitope is dominant. In aged mice, immune imprinting of influenza virus reduced the efficacy of the vaccine against Streptococcus pneumoniae . Wang et al. developed a method that measures the antigenic distance between different strains to predict the immune response to a particular strain . Animal studies suggest that using dendritic cell-activating adjuvants and repeated immunization may overcome immune imprinting , and these measures can also improve the efficacy of the vaccine in the elderly. We believe that the ideal vaccine response would overcome immune imprinting and combat a broader spectrum of pathogens and variants. Such universal vaccines could prevent the virus from mutating to the point where it escapes the immune system and could ultimately be the key to controlling future pandemics.

Most studies focus on one or several cell types or certain processes of the immune response. However, our immune system is a complex and coordinated comprehensive network. More new technologies and advances will help reveal the complexity underlying the human immune system. We must pay more attention to the impacts of versatile cells or multiple immune cascade processes. Future research should focus on developing scientific methods to build more convincing models of aging and study the profound mechanisms underlying age-related alterations that impact the immune responses of older people. Additionally, interdisciplinary research involving vaccinology, immunology, and artificial intelligence may also assist in the
research and development of vaccines; this collaboration could provide more innovative strategies and spark ideas for personalized vaccine design.

Data availability is not applicable to this article as no new data were created or analyzed in this study.

Received: 6 November 2023; Accepted: 28 March 2024; Published online: 10 April 2024

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82304408); the Young Talents Project of Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People’s Hospital (2022QN08); the Youth Program of Science and Technology Department of Sichuan Province (24NSFSC2666); the Research Program of the Science and Technology Department of Sichuan Province (2022NSFSC0630); the Open Project of Central Nervous System Drug Key Laboratory of Sichuan Province (230015-01SZ) and the National Key Research and Development Program of China (2020YFC2005500).

Y.Y.H. wrote the paper and drew the figures. M.C. and Y.B. wrote the paper. Y.H. and J.L.C. revised the paper. L.Z., Y.X.Z. and R.S.T. supervised the work. Y.Y.H. M.C. and Y.B. equally contributed to this study as co-first authors. All authors approved the final version of the manuscript.

The authors declare no competing interests.

Correspondence and requests for materials should be addressed to Lei Zhong, Yuxuan Zhu or Rongsheng Tong.

Reprints and permissions information is available at
http://www.nature.com/reprints

Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2024