DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1769421
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836413
تاريخ النشر: 2026-02-26
المؤلف: Caio Santos Bonilha وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
إن إنزيم ببتيديل أرجينين ديمي ناز 4 (PAD4) يُعترف به بشكل متزايد كهدف علاجي لتعديل الأمراض الالتهابية، وخاصةً بسبب دوره في تشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NET). ومع ذلك، فإن تثبيط PAD4 له تداعيات بيولوجية أوسع، تؤثر على تنظيم المناعة من خلال السيتروتينات للركائز غير الهيستونية. تؤثر هذه النشاطات على تقديم المستضدات، وظيفة السيتوكينات، والاستجابات المناعية التكيفية، مما يبرز الطبيعة المزدوجة لتثبيط PAD4: يمكن أن يقلل من الالتهاب الضار بينما قد يهدد الاستجابات المناعية الوقائية.
في هذه المراجعة، يعتمد المؤلفون إطار عمل للمنافع والمخاطر والفرص لتقييم استهداف PAD4، مع الأخذ في الاعتبار عوامل مثل الخصوصية الإنزيمية، والسياق الخلوي، وحالة المرض. يوضحون كيف أن الفوائد العلاجية في الأمراض thrombo-inflammatory تنبع من قمع علم الأمراض المدفوع بـ NET، بينما يعد خطر ضعف السيطرة الميكروبية في العدوى مصدر قلق كبير. بالإضافة إلى ذلك، تناقش المراجعة كيف يمكن استخدام تأثيرات PAD4 على استجابات الخلايا الشجرية وخلايا T بشكل استراتيجي في الحالات المناعية الذاتية. تشير النتائج إلى أن العديد من التأثيرات المناعية المنسوبة إلى تثبيط غير مستهدف تعود في الواقع إلى تعطيل المسارات التنظيمية المعتمدة على السيتروتين. تساعد هذه النظرة في اختيار المؤشرات العلاجية، وتصميم العلاجات المركبة، وتحديد نقاط الأمان، مما يعزز نهجًا أكثر دقة لاستهداف PAD4 في الأمراض المعتمدة على المناعة.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على أهمية إنزيم ببتيديل أرجينين ديمي ناز 4 (PAD4) كهدف علاجي في مختلف الأمراض الالتهابية بسبب وظائفه الحيوية في سيتروتين الهيستون، وفك تكثف الكروماتين، وتشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs). يبرز دور NETs في حالات مثل العدوى الشديدة، والتخثر، والسرطان، والأمراض المناعية الذاتية الإمكانية لتثبيط PAD4 في تخفيف الالتهاب المفرط. أدت الزيادة في أبحاث PAD4، خاصةً خلال جائحة COVID-19، إلى تطوير مثبطات دوائية وكم هائل من الأدلة ما قبل السريرية التي تدعم فعاليتها العلاجية.
ومع ذلك، يجادل المؤلفون بأن التركيز السائد على تشكيل NET كالناتج الرئيسي لتثبيط PAD4 هو تبسيط مفرط. تشير الأدلة الناشئة إلى أن دور PAD4 يمتد إلى ما هو أبعد من NETosis، حيث يؤثر على تنظيم المناعة من خلال تعديل السيتوكينات والكيموكينات، وتوافر المستضدات، والتفاعل بين الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. تقترح المراجعة نهجًا لرسم المخاطر لتقييم تثبيط PAD4، مع الأخذ في الاعتبار الخصوصية الإنزيمية، والسياق المناعي، والتداعيات الانتقالية. يهدف هذا الإطار إلى توضيح السيناريوهات التي يكون فيها استهداف PAD4 مبررًا من الناحية الميكانيكية، حيث قد تفوق المخاطر الفوائد، وأين يمكن أن تكون التأثيرات المناعية الأوسع مفيدة من الناحية العلاجية.
مناقشة
تسلط المناقشة حول PAD4 (إنزيم ببتيديل أرجينين ديمي ناز 4) الضوء على دوره كمنظم يعتمد على السياق للاستجابات المناعية الالتهابية، يتم تفعيله بشكل أساسي خلال التحديات المناعية الحادة بدلاً من الحفاظ على التوازن. يرتبط نشاط PAD4 ارتباطًا وثيقًا بتفعيل العدلات وتلف الأنسجة، مما يؤثر على إمكانية الوصول إلى الكروماتين والبرامج النسخية التي تحرك الاستجابات الالتهابية. تكون تأثيراته بارزة بشكل خاص في البيئات التي تتميز بزيادة تفعيل المناعة، حيث يتفاعل مع أعضاء عائلة PAD الأخرى، ولا سيما PAD2، الذي يشارك الركائز ولكنه يختلف في التعبير والموقع. تتطلب هذه التعقيدات تفسيرًا دقيقًا لنتائج تثبيط PAD4، حيث تؤثر العديد من المثبطات أيضًا على PAD2، مما يعقد نسب التأثيرات البيولوجية الملحوظة فقط إلى PAD4.
تمتد تداعيات تثبيط PAD4 إلى ما هو أبعد من الأطر التي تركز على العدلات، حيث تؤثر على أنواع مختلفة من الخلايا المناعية والوعائية، بما في ذلك وحيدات النوى والخلايا الشجرية، حيث تلعب أدوارًا في تقديم المستضدات وتنسيق المناعة. بينما يمكن أن يؤدي تثبيط PAD4 إلى تخفيف الالتهاب المفرط وتلف الأنسجة في سياقات معينة، مثل العدوى الشديدة، فقد يضعف أيضًا من إزالة الميكروبات ويهدد دفاع المضيف. على العكس من ذلك، في الأمراض المناعية الذاتية، حيث تساهم السيتروتينات في توليد المستضدات الذاتية، قد يخدم تثبيط PAD4 أغراضًا علاجية من خلال تقليل تفعيل خلايا T وتقييد الاستجابات الذاتية. وبالتالي، يجب أن يأخذ تقييم تثبيط PAD4 في الاعتبار السياق المناعي المحدد، موازنًا بين الفوائد المحتملة والمخاطر، والتركيز على مقاييس أوسع لوظيفة المناعة بدلاً من التركيز فقط على نقاط النهاية المتعلقة بـ NETosis. هذه الفهم الدقيق أمر حيوي لتقدم استراتيجيات استهداف PAD4 في البيئات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1769421
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836413
Publication Date: 2026-02-26
Author(s): Caio Santos Bonilha et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
Peptidylarginine deiminase 4 (PAD4) is increasingly recognized as a therapeutic target for modulating inflammatory diseases, particularly due to its role in neutrophil extracellular trap (NET) formation. However, the inhibition of PAD4 has broader biological implications, influencing immune regulation through the citrullination of non-histone substrates. This activity affects antigen presentation, cytokine function, and adaptive immune responses, highlighting the dual nature of PAD4 inhibition: it can reduce harmful inflammation while potentially compromising protective immune responses.
In this review, the authors adopt a benefit-risk-opportunity framework to evaluate PAD4 targeting, considering factors such as enzymatic specificity, cellular context, and disease state. They illustrate how therapeutic benefits in thrombo-inflammatory diseases stem from the suppression of NET-driven pathology, while the risk of impaired microbial control in infections is a significant concern. Additionally, the review discusses how PAD4’s effects on dendritic and T-cell responses can be strategically utilized in autoimmune conditions. The findings suggest that many immune effects attributed to off-target inhibition are actually due to the disruption of citrullination-dependent regulatory pathways. This perspective aids in the selection of therapeutic indications, the design of combination therapies, and the establishment of safety endpoints, promoting a more nuanced approach to PAD4 targeting in immune-mediated diseases.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significance of Peptidylarginine deiminase 4 (PAD4) as a therapeutic target in various inflammatory diseases due to its critical functions in histone citrullination, chromatin decondensation, and the formation of neutrophil extracellular traps (NETs). The involvement of NETs in conditions such as severe infections, thrombosis, cancer, and autoimmune diseases underscores the potential of PAD4 inhibition to mitigate excessive inflammation. The surge in PAD4 research, particularly during the COVID-19 pandemic, has led to the development of pharmacological inhibitors and a wealth of preclinical evidence supporting their therapeutic efficacy.
However, the authors argue that the prevailing focus on NET formation as the primary outcome of PAD4 inhibition is overly simplistic. Emerging evidence suggests that PAD4’s role extends beyond NETosis, influencing immune regulation through cytokine and chemokine modification, antigen availability, and the interplay between innate and adaptive immune responses. The review proposes a risk-mapping approach to evaluate PAD4 inhibition, considering enzymatic specificity, immune context, and translational implications. This framework aims to delineate scenarios where targeting PAD4 is mechanistically justified, where risks may outweigh benefits, and where broader immune effects could be therapeutically beneficial.
Discussion
The discussion on PAD4 (Peptidylarginine deiminase 4) highlights its role as a context-dependent regulator of inflammatory immune responses, primarily activated during acute immune challenges rather than maintaining homeostasis. PAD4’s activity is closely linked to neutrophil activation and tissue damage, influencing chromatin accessibility and transcriptional programs that drive inflammatory responses. Its effects are particularly pronounced in environments characterized by heightened immune activation, where it interacts with other PAD family members, notably PAD2, which shares substrates but differs in expression and localization. This complexity necessitates careful interpretation of PAD4 inhibition outcomes, as many inhibitors also affect PAD2, complicating the attribution of observed biological effects solely to PAD4.
The implications of PAD4 inhibition extend beyond neutrophil-centered frameworks, affecting various immune and vascular cell types, including monocytes and dendritic cells, where it plays roles in antigen presentation and immune coordination. While PAD4 inhibition can mitigate excessive inflammation and tissue damage in certain contexts, such as severe infections, it may also impair pathogen clearance and compromise host defense. Conversely, in autoimmune diseases, where citrullination contributes to autoantigen generation, PAD4 inhibition may serve therapeutic purposes by reducing T-cell priming and limiting autoreactive responses. Thus, the evaluation of PAD4 inhibition should consider the specific immune context, balancing potential benefits against risks, and focusing on broader measures of immune function rather than solely on NETosis-related endpoints. This nuanced understanding is crucial for advancing PAD4-targeting strategies in clinical settings.