DOI: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2025.103717
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40058590
تاريخ النشر: 2025-03-07
المؤلف: Lalitkumar K. Vora وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في استخدام البوليمرات المحبة للماء في الزرعات التي تتشكل في الموقع والتي تم إنشاؤها من خلال فصل الطور الناتج عن المذيب (SIPI) لتوصيل الدواء بشكل محكم. التحدي الكبير الذي تم تحديده هو ظاهرة الإفراج المفاجئ، والتي يمكن أن تؤدي إلى سمية الدواء وتحد من عمر الزرعات. تدرس الدراسة بشكل خاص تأثيرات البوليمرات السليلوزية، مثل ميثيل السليلوز هيدروكسي بروبيل (HPMC) وكاربوبول أولتريز 10، على التخفيف من هذا الإفراج المفاجئ. تشير النتائج إلى أن دمج HPMC (وزن جزيئي $9 \times 10^5$) وكاربوبول يقلل بشكل كبير من الإفراج المفاجئ، حيث أثبت HPMC أنه الأكثر فعالية.
بالإضافة إلى ذلك، يظهر كاربوبول خصائص لاصقة مخاطية متفوقة، مما يجعله مفيدًا للتطبيقات التي تتطلب احتفاظًا مطولًا في موقع الحقن، خاصة في الأنسجة المخاطية. من ناحية أخرى، يُقترح أن يكون HPMC خيارًا قابلاً للتطبيق للسيناريوهات التي لا تكون فيها الالتصاق المخاطي أولوية. تركز الدراسة بشكل أساسي على إطلاق صوديوم الفلورسئين، وهو دواء نموذج صغير محب للماء، وتوصي بإجراء أبحاث مستقبلية لاستكشاف ديناميات الإفراج عن الجزيئات الحيوية الأكبر، مثل الببتيدات والبروتينات، لتعزيز قابلية تطبيق زرعات SIPI في سياق العلاجات القائمة على البروتين.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الاهتمام المتزايد في الزرعات التي تتشكل في الموقع (ISFIs) بسبب مزاياها في توصيل الدواء المحلي والمتحكم فيه. يمكن إعطاء هذه الأنظمة عبر طرق غير جراحية بشكل كبير وتتميز بقدرتها على الانتقال من محلول منخفض اللزوجة إلى مستودع صلب أو شبه صلب عند الإعطاء، مما يسهل إطلاق الدواء المستمر. من بين تقنيات ISFI المختلفة، اكتسبت أنظمة الانقلاب الطوري الناتج عن المذيب (SIPI) شهرة، حيث تستخدم البيئة المائية في الجسم لتحفيز ترسيب البوليمر وتشكيل الزرعات الصلبة. من الجدير بالذكر أن هذه الأنظمة غالبًا ما تواجه تحديات تتعلق بالإفراج المفاجئ، حيث يتم إطلاق جزء كبير من الدواء خلال الـ 24 ساعة الأولى، مما قد يؤدي إلى تقليل الفعالية العلاجية والسمية.
تهدف الدراسة إلى التحقيق في دمج البوليمرات المحبة للماء، وبشكل خاص البوليمرات السليلوزية والبوليمرات القائمة على الكاربومير، في أنظمة SIPI للتخفيف من الإفراج المفاجئ وتعزيز ملفات إطلاق الدواء. تُعرف هذه البوليمرات بقدرتها على تعديل معدلات إطلاق الدواء وهي معتمدة بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء للاستخدام في تركيبات الأدوية. تستخدم الدراسة تقنيات تصوير متقدمة، مثل التصوير المقطعي البصري (OCT)، إلى جانب المجهر الإلكتروني الماسح (SEM) والتحليل الريولوجي، لتوصيف الشكل والممتلكات الميكانيكية للزرعات. من المتوقع أن توفر النتائج رؤى حول دور البوليمرات المحبة للماء في تحسين أداء أنظمة SIPI، مما يساهم في تطوير حلول أكثر فعالية لتوصيل الدواء بشكل محكم.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد متنوعة للتحقيق في خصائص وتطبيقات حمض البولي لاكتيك-كوجليكوليك (PLGA) 5002A، الذي له نسبة 50:50 من حمض اللاكتيك. تم الحصول على PLGA من Purac Biomaterials في هولندا. تضمنت المواد الإضافية N-ميثيل-2-بيروليدون (NMP)، صوديوم الفلورسئين (FS)، والعديد من مشتقات السليلوز مثل السليلوز هيدروكسي بروبيل (HPC)، ميثيل السليلوز هيدروكسي بروبيل (HPMC)، وصوديوم كربوكسي ميثيل السليلوز (CMC)، جميعها تم الحصول عليها من Sigma Aldrich في إنجلترا. تم توفير السليلوز هيدروكسي إيثيل (HEC) من قبل Ashland, Inc.، بينما تم التبرع بكاربوبول أولتريز 10 وأولتريز 21 من قبل Lubrizol Additives في أوهايو. تم الحصول على إبر تحت الجلد (27G) من Terumo Europe N.V. في بلجيكا.
تشير اختيار هذه المواد إلى التركيز على التوافق الحيوي وإمكانية تطبيقات توصيل الدواء، نظرًا لتضمين مكونات مثل ألبومين مصل البقر (BSA) ومخاط المعدة الخنازي. تشير مجموعة هذه المواد إلى نهج شامل لتطوير تركيبات قد تعزز فعالية أنظمة PLGA في التطبيقات الطبية الحيوية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يوضح نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على نقاط البيانات المهمة، والاتجاهات، والتحليلات الإحصائية التي تدعم فرضيات البحث. عادةً ما يتم توضيح النتائج من خلال الجداول، والرسوم البيانية، أو الأشكال، التي توفر تمثيلًا بصريًا للبيانات وتسهيل التفسير.
في هذا القسم، قد يقارن المؤلفون أيضًا نتائجهم مع الدراسات السابقة، مع التأكيد على أي مساهمات جديدة أو تأكيدات للنظريات الموجودة. غالبًا ما تكون النتائج مصحوبة بمناقشة حول تداعياتها، وقيودها، والمجالات المحتملة للبحث المستقبلي، مما يضمن فهمًا شاملاً لتأثير الدراسة ضمن السياق الأكاديمي الأوسع.
مناقشة
في هذا القسم، يتم مناقشة إعداد وتوصيف هلام SIPI الذي يتشكل في الموقع، مع التركيز على اختيار البوليمرات المحبة للماء وتأثيرها على الخصائص الميكانيكية وإطلاق الدواء للتركيبات. تم تقييم البوليمرات المختارة—ميثيل السليلوز هيدروكسي بروبيل (HPMC)، السليلوز هيدروكسي بروبيل (HPC)، كاربوبول، وكربوكسي ميثيل السليلوز (CMC)—استنادًا إلى وزنها الجزيئي، والمحبة للماء، والتوافق مع أنظمة PLGA وNMP. شمل الإعداد إذابة هذه البوليمرات في NMP، تليها إضافة PLGA وتحميل الدواء باستخدام صوديوم الفلورسئين (FS). تم إخضاع التركيبات لتوصيف ميكانيكي صارم، بما في ذلك قابلية الحقن والتحليل الريولوجي، والذي كشف أن زيادة تركيز البوليمر تتوافق مع زيادة اللزوجة وقابلية الحقن. من الجدير بالذكر أن تركيبة 2.5% w/w HEC أظهرت أعلى قابلية حقن، بينما أظهرت تركيبة 0.5% w/w HPMC أدنى.
أظهرت دراسات إطلاق الدواء أن دمج بعض البوليمرات أثر بشكل كبير على الإفراج المفاجئ عن FS من الزرعات. أدت التركيبات التي تحتوي على HPC وHEC وCMC إلى زيادة الإفراج المفاجئ، حيث أطلقت تركيبة 2.5% w/w HEC 61% من الدواء خلال الـ 24 ساعة الأولى. من ناحية أخرى، قللت تركيبات HPMC وكاربوبول من الإفراج المفاجئ، حيث حققت تركيبة 0.5% w/w HPMC تقليلًا بنسبة 22%. اتبعت ملفات إطلاق الدواء نمطًا ثلاثي الأطوار نموذجيًا لأنظمة PLGA، مع عرض التركيبات لفترات إطلاق مختلفة وأوقات إكمال. استخدمت الدراسة أيضًا التصوير المقطعي البصري (OCT) لتقييم معدل تشكيل الزرعات، مما كشف أن الإضافات المحبة للماء أثرت على سمك القشرة الخارجية التي تشكلت أثناء الانقلاب الطوري، والذي ارتبط بسلوكيات إطلاق الدواء الملحوظة.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2025.103717
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40058590
Publication Date: 2025-03-07
Author(s): Lalitkumar K. Vora et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research investigates the use of hydrophilic polymers in in-situ forming implants created through solvent-induced phase separation (SIPI) for controlled drug delivery. A significant challenge identified is the burst release phenomenon, which can lead to drug toxicity and limit the lifespan of the implants. The study specifically examines the effects of cellulosic polymers, such as Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) and Carbopol Ultrez 10, on mitigating this burst release. Results indicate that the incorporation of HPMC (molecular weight $9 \times 10^5$) and Carbopol significantly reduces burst release, with HPMC proving to be the most effective.
Additionally, Carbopol exhibits superior mucoadhesive properties, making it advantageous for applications requiring prolonged retention at the injection site, particularly in mucosal tissues. Conversely, HPMC is suggested as a viable option for scenarios where mucoadhesion is not a priority. The study primarily focused on the release of fluorescein sodium, a small hydrophilic model drug, and recommends future research to explore the release dynamics of larger biomolecules, such as peptides and proteins, to enhance the applicability of SIPI implants in the context of protein-based therapeutics.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the growing interest in in situ-forming implants (ISFIs) due to their advantages in localized and controlled drug delivery. These systems can be administered via minimally invasive methods and are characterized by their ability to transition from a low-viscosity solution to a solid or semisolid depot upon administration, facilitating sustained drug release. Among the various ISFI technologies, solvent-induced phase inversion (SIPI) systems have gained prominence, utilizing the body’s aqueous environment to trigger polymer precipitation and form solid implants. Notably, these systems often face challenges related to burst release, where a significant portion of the drug is released within the first 24 hours, potentially leading to reduced therapeutic efficacy and toxicity.
The study aims to investigate the incorporation of hydrophilic polymers, specifically cellulosic and carbomer-based polymers, into SIPI systems to mitigate burst release and enhance drug release profiles. These polymers are recognized for their ability to modify drug release rates and are already FDA-approved for use in drug formulations. The research employs advanced imaging techniques, such as optical coherence tomography (OCT), alongside scanning electron microscopy (SEM) and rheological analysis, to characterize the morphology and mechanical properties of the implants. The findings are expected to provide insights into the role of hydrophilic polymers in improving the performance of SIPI systems, ultimately contributing to the development of more effective controlled drug delivery solutions.
Methods
In this study, various materials were utilized to investigate the properties and applications of poly-lactic-co-glycolic acid (PLGA) 5002A, which has a 50:50 ratio of lactic acid. PLGA was sourced from Purac Biomaterials in the Netherlands. Additional materials included N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP), fluorescein sodium (FS), and several cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), and sodium carboxymethyl cellulose (CMC), all procured from Sigma Aldrich in England. Hydroxyethyl cellulose (HEC) was provided by Ashland, Inc., while Carbopol Ultrez 10 and Ultrez 21 were donated by Lubrizol Additives in Ohio. Hypodermic needles (27G) were obtained from Terumo Europe N.V. in Belgium.
The selection of these materials suggests a focus on biocompatibility and the potential for drug delivery applications, given the inclusion of components like bovine serum albumin (BSA) and porcine gastric mucin. The combination of these substances indicates a comprehensive approach to developing formulations that may enhance the efficacy of PLGA-based systems in biomedical applications.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It details the outcomes of the study, highlighting significant data points, trends, and statistical analyses that support the research hypotheses. The results are typically illustrated through tables, graphs, or figures, which provide a visual representation of the data and facilitate interpretation.
In this section, the authors may also compare their findings with previous studies, emphasizing any novel contributions or confirmations of existing theories. The results are often accompanied by a discussion of their implications, limitations, and potential areas for future research, ensuring a comprehensive understanding of the study’s impact within the broader academic context.
Discussion
In this section, the preparation and characterization of in situ-forming SIPI gels are discussed, focusing on the selection of hydrophilic polymers and their impact on the mechanical and drug release properties of the formulations. The polymers chosen—hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), Carbopol, and carboxymethylcellulose (CMC)—were evaluated based on their molecular weight, hydrophilicity, and compatibility with PLGA and NMP systems. The preparation involved dissolving these polymers in NMP, followed by the addition of PLGA and drug loading with fluorescein sodium (FS). The formulations were subjected to rigorous mechanical characterization, including syringeability and rheological analysis, which revealed that increasing polymer concentration correlated with higher viscosity and syringeability work. Notably, the 2.5% w/w HEC formulation exhibited the highest syringeability, while the 0.5% w/w HPMC formulation showed the lowest.
The drug release studies demonstrated that the inclusion of certain polymers significantly influenced the burst release of FS from the implants. Formulations containing HPC, HEC, and CMC resulted in increased burst release, with the 2.5% w/w HEC formulation releasing 61% of the drug within the first 24 hours. Conversely, HPMC and Carbopol formulations reduced burst release, with the 0.5% w/w HPMC formulation achieving a 22% reduction. The overall release profiles followed a triphasic pattern typical of PLGA-based systems, with formulations exhibiting varying release durations and completion times. The study also employed optical coherence tomography (OCT) to assess the rate of implant formation, revealing that hydrophilic additives influenced the thickness of the outer shell formed during phase inversion, which correlated with the observed drug release behaviors.