طرق قمنا بإجراء تجربة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة 3 للقاح الملاريا R21/Matrix-M عبر خمسة مواقع في أربع دول أفريقية ذات كثافات موسمية مختلفة من انتقال الملاريا. تم تسجيل الأطفال (تتراوح أعمارهم بين 5-36 شهرًا) وتوزيعهم عشوائيًا (2:1) لتلقي R21 بلس Matrix-M أو لقاح تحكم (لقاح داء الكلب المرخص [Abhayrab]). تم إخفاء العلاج عن المشاركين وعائلاتهم والمحققين وفرق المختبرات وفريق الدراسة المحلي. تم إعطاء اللقاحات على شكل ثلاث جرعات، بفاصل 4 أسابيع، مع إعطاء جرعة معززة بعد 12 شهرًا من الجرعة الثالثة. تم تجنيد نصف الأطفال في موقعين حيث يتم نقل الملاريا بشكل موسمي، والباقي في مواقع قياسية حيث يتم نقل الملاريا بشكل دائم باستخدام التحصين القائم على العمر. كان الهدف الأساسي هو الفعالية الوقائية لـ R21/Matrix-M من 14 يومًا بعد التطعيم الثالث إلى 12 شهرًا بعد الانتهاء من السلسلة الأساسية في المواقع الموسمية والقياسية بشكل منفصل كنقاط نهاية مشتركة. تم تقييم فعالية اللقاح ضد عدة حالات من الملاريا والملاريا الشديدة، بالإضافة إلى السلامة والاستجابة المناعية. تم تسجيل هذه التجربة علىClinicalTrials.gov، NCT04704830، ولا يزال مستمراً.

النتائج من 26 أبريل 2021 إلى 12 يناير 2022، وافق 5477 طفلًا على الخضوع للفحص، منهم تم تخصيص 1705 بشكل عشوائي لمجموعة اللقاح الضابطة و3434 لمجموعة R21/Matrix-M؛ تلقى 4878 مشاركًا الجرعة الأولى من اللقاح. تم تضمين 3103 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M و1541 مشاركًا في مجموعة التحكم في التحليل المعدل وفقًا للبروتوكول (2412 [ ] ذكر و 2232 [ لقاح R21/Matrix-M تم تحمله بشكل جيد، مع ألم في موقع الحقن (301 [ ] من 1615 مشاركًا) والحمى (754 [ ] من 1615 مشاركًا) كأكثر الأحداث السلبية شيوعًا. لم تختلف عدد الأحداث السلبية ذات الاهتمام الخاص والأحداث السلبية الخطيرة بشكل كبير بين مجموعات اللقاح. لم تكن هناك وفيات مرتبطة بالعلاج. كانت فعالية اللقاح لمدة 12 شهرًا ( CI 71-79؛ ) في المواقع الموسمية و في المواقع القياسية لوقت حدوث أول حلقة سريرية للملاريا. وبالمثل، كانت فعالية اللقاح ضد عدة حلقات سريرية للملاريا في المواقع الموسمية و (٥٩-٧٣؛ ) في المواقع القياسية. تم ملاحظة انخفاض طفيف في فعالية اللقاح خلال الأشهر الاثني عشر الأولى من المتابعة، بحجم مماثل في المواقع الموسمية والقياسية. حدث انخفاض بمعدل 868 (95% CI 762-974) حالة لكل 1000 سنة طفل في المواقع الموسمية و296 (231-362) في المواقع القياسية على مدار 12 شهرًا. كانت الأجسام المضادة المستحثة بواسطة اللقاح ضد تسلسل التكرار المركزي المحفوظ Asn-Ala-Asn-Pro (NANP) لبروتين السيتوسبوروكيت مرتبطة بفعالية اللقاح. لوحظت عناوين أجسام مضادة محددة لـ NANP أعلى في مجموعة العمر من 18 إلى 36 شهرًا، وكانت المجموعة العمرية الأصغر لديها أعلى فعالية للقاح لمدة 12 شهرًا من حيث الوقت حتى حدوث أول حلقة سريرية للملاريا في الموسم ( [95% فترة الثقة 73-84]؛ ) و قياسي ( [65-83]; ) المواقع.

تمت معالجة R21/Matrix-M بشكل جيد وقدمت فعالية عالية ضد الملاريا السريرية لدى الأطفال الأفارقة. هذه اللقاح منخفض التكلفة وذو فعالية عالية مرخص بالفعل من قبل عدة دول أفريقية، وقد حصل مؤخرًا على توصية سياسة من منظمة الصحة العالمية وتأهيل مسبق، مما يوفر إمدادات على نطاق واسع للمساعدة في تقليل العبء الكبير للملاريا في أفريقيا جنوب الصحراء.

تمويل معهد سيروم في الهند، وصندوق ويلكوم، والمعهد الوطني البريطاني للبحوث الصحية، ومركز أبحاث أكسفورد الحيوية، وOpen Philanthropy.

حقوق الطبع والنشر © 2024 المؤلف(ون). نُشر بواسطة إلزيفير المحدودة. هذه مقالة مفتوحة الوصول بموجب ترخيص CC BY-NC.

لانست 2024؛ 403: 533-44
نُشر على الإنترنت
1 فبراير 2024
https://doi.org/10.1016/س0140-6736(23)02511-4
انظر التعليق الصفحة 504
*ساهموا بالتساوي ككتاب ثانٍ مشتركين
ساهموا بالتساوي كمؤلفين مشتركين في المرتبة الرابعة
العنوان الحالي: معهد جلاكسو سميث كلاين للقاحات للصحة العالمية، سيينا، إيطاليا
§أعضاء مجموعة تجربة المرحلة الثالثة R21/Matrix-M مدرجون في نهاية المقال

مركز اللقاحات السريرية والطب الاستوائي، معهد جينر، جامعة أكسفورد ومركز أبحاث أكسفورد الحيوية التابع للمعهد الوطني لأبحاث الصحة، أكسفورد، المملكة المتحدة (م. س. داتو دكتوراه، ف. راموس لوبيز ماجستير، س. ويستون ماجستير، أ. لوري دكتوراه، ر. روبرتس ماجستير، البروفيسور أ. ف. س. هيل زميل في الجمعية الملكية)؛ وحدة البحث السريري في بوجوني-ويلسوبوغو، مركز أبحاث وتدريب الملاريا، جامعة العلوم والتقنيات والتكنولوجيا في باماكو، باماكو، مالي (أ. ديكو دكتوراه، د. إيسياكا دكتوراه)؛ وحدة البحث السريري في نانورو، معهد البحث في علوم الصحة، نانورو، بوركينا فاسو (هـ. تينتو دكتوراه، هـ. م. ناتاما دكتوراه، د. سالو دكتوراه، أ. م. سومي دكتور في الطب)؛ معهد العلوم والتقنيات (INSTech)، بوبو-ديولاسو، بوركينا فاسو (ج. ب. ويدراوغو دكتور في الطب، ي. د. كومباوري دكتور في الطب)؛ مركز أبحاث الطب الجغرافي الساحلي التابع لمعهد أبحاث الطب في كينيا (KEMRI-CGMRC)، كيلفي، كينيا (م. هاملوبا دكتور في الطب، س. أوميندا ماجستير في الطب، ب. بيجون دكتوراه)؛ مركز الطب الاستوائي والصحة العالمية، نوفيلد

RTS,S/AS01 (Mosquirix؛ غلاكسو سميث كلاين) هو أول لقاح ضد الملاريا موصى به من قبل منظمة الصحة العالمية للاستخدام في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5-17 شهرًا في بيئات ذات انتقال معتدل إلى مرتفع. من المخطط أن يبدأ النشر في عام 2024 بعد أن دعم برنامج تنفيذ لقاح الملاريا ملف سلامة مناسب في ثلاث دول أفريقية. بحثنا في قاعدة بيانات PubMed من بداية قاعدة البيانات حتى 20 سبتمبر 2023، عن مقالات منشورة باستخدام مصطلحات البحث “لقاح الملاريا” و”التجربة السريرية” و”المرحلة الثالثة” و”الفعالية”. لم يتم تطبيق أي قيود لغوية. في تجربة كبيرة من المرحلة الثالثة، كان لقاح RTS,S/AS01 ضد الملاريا له فعالية لقاح بنسبة 56% (95% CI 51-60) في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5-17 شهرًا على مدى 12 شهرًا بعد إعطاء الجرعات الثلاثة الأولية. بعد 12 شهرًا من جرعة التعزيز، التي تم إعطاؤها بعد 18 شهرًا من السلسلة الأولية، كانت فعالية اللقاح على مدى 30 شهرًا هي ( وانخفضت هذه الفعالية مع مرور الوقت. على مدى فترة متوسطة تبلغ 48 شهرًا، كانت فعالية اللقاح 36% (95% CI 32-41). أظهرت الأدلة الحديثة من تجربة نظام جرعات مكون من سبع جرعات من RTS,S/AS01 (ثلاث جرعات أساسية مع جرعة معززة سنوية لمدة 4 سنوات) تحسينًا في فعالية اللقاح بنسبة 73% (95% CI 64-80) على مدى عام واحد و58% (53-62) على مدى 5 سنوات عند إعطائه بشكل موسمي في غرب إفريقيا، مع تغطية عالية للوقاية الكيميائية من الملاريا الموسمية. 18 مليون جرعة من هذا اللقاح متاحة للنشر على مدى 3 سنوات من 2023 إلى 2025.

تظهر هذه التجربة السريرية من المرحلة الثالثة فعالية عالية للقاح على مدى عام واحد مع نظام جرعات ثلاثي من R21/Matrix-M في 4644 طفلًا تتراوح أعمارهم بين 5-36 شهرًا مع كل من الموسمي
(75% [95% CI 71-79]) ونوع دائم يعتمد على العمر (قياسي؛ نظم إدارة اللقاحات. في مجموعة العمر من 5 إلى 17 شهرًا، التي تم دراستها أكثر من غيرها حتى الآن، كانت الفعالية 79% (95% CI 73-84) في المواقع الموسمية و75% (65-83) في المواقع القياسية، وهو ما كان أعلى بشكل ملحوظ من ذلك في مجموعة العمر من 18 إلى 36 شهرًا. في المواقع الموسمية، تم الحفاظ على فعالية اللقاح بشكل جيد حتى 18 شهرًا، مع إعطاء جرعة معززة واحدة بعد 12 شهرًا من السلسلة الأولية. كانت استجابات الأجسام المضادة الناتجة عن اللقاح مرتبطة بالفعالية وكانت أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة العمر الأصغر. لم يتم تحديد أي مخاوف تتعلق بالسلامة مع إدارة R21/Matrix-M.

تدعم نتائج هذه التجربة نتائج تجربة أصغر، أحادية البلد، من المرحلة 2ب، التي أظهرت فعالية اللقاح بأكثر من أكثر من 12 شهرًا مع إدارة موسمية للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين الشهور، التي استمرت على مدى 24 شهرًا. يوفر R21/Matrix-M لقاحًا آمنًا وذو فعالية عالية للوقاية من الملاريا لدى الأطفال الأفارقة الصغار. هذه الفعالية تشمل مجموعة عمرية موسعة، تصل إلى 36 شهرًا، وهو أمر مهم نظرًا لعبء الملاريا على الأطفال دون سن 5 سنوات. الجرعة المنخفضة من مستضد R21 المستخدمة ( يسهل ( ) التصنيع على نطاق واسع بتكلفة أقل، مع توقع إنتاج يصل إلى 200 مليون جرعة سنويًا في السنوات القادمة. تضمن هذه العوامل الرئيسية الوصول إلى جميع السكان المستهدفين ويجب أن تسهم بشكل كبير في السيطرة على الملاريا والقضاء عليها. لقد تم ترخيص هذه اللقاح بالفعل للاستخدام في ثلاث دول في غرب إفريقيا وقد حصل الآن على توصية سياسة ومؤهلات مسبقة من منظمة الصحة العالمية.

في السنوات الأخيرة، توقف التقدم في تقليل الملاريا، مع أكثر من 220 مليون حالة و620000 وفاة سنويًا. ومع ذلك، تم إحراز تقدم مهم في مجال لقاحات الملاريا، مع توصية منظمة الصحة العالمية وتأهيل RTS,S/AS01 مسبقًا للوقاية من الملاريا الناتجة عن المتصورة المنجلية في الأطفال الذين يعيشون في مناطق ذات انتقال معتدل إلى مرتفع للملاريا.
في التجربة السريرية المرحلة 3 من RTS,S/AS01، لقاح قائم على بروتين السركومسبوروزويت، فعالية اللقاح في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم أشهر مع نظام جرعات من أربع جرعات كان أكثر من سنة واحدة و على مدى أكثر من 4 سنوات. في الآونة الأخيرة، أفاد برنامج تنفيذ لقاح الملاريا بـ خفض في الملاريا الشديدة و خفض في دخول المستشفيات بسبب الإصابة بالملاريا. ومع ذلك، فإن الإمداد الأولي من هذا اللقاح الذي يتكون من أربع جرعات (18 مليون جرعة على مدى 3 سنوات) غير كافٍ لتغطية جميع الأطفال المولودين في المناطق ذات انتقال الملاريا المعتدل إلى العالي (أكثر من 25 مليون طفل سنويًا).

R21 هو جزيء شبيه بالفيروس يتكون من التكرارات المركزية لـ Asn-Ala-Asn-Pro (NANP) والنهاية C.
تسلسل بروتين السركومسبوروزويت المدمج مع مستضد سطح فيروس التهاب الكبد B (HBsAg). يختلف R21 عن RTS,S حيث أن جميع، بدلاً من تتحد جزيئات HBsAg مع تكرار NANP ونهاية C لبروتين السركوميروزويت (الملحق ص 12). يتم إعطاء R21 مع مادة مساعدة من السابونين، Matrix-M، وتستخدم بجرعة منخفضة من ، وكان مصممًا لتعظيم الأجسام المضادة الدائمة لتسلسل التكرار المركزي NANP لبروتين المستضد المحيط بالسبوروزويت. تتوافق استجابات الأجسام المضادة NANP هذه مع فعالية اللقاح في التجارب السريرية من المرحلة الثانية. لقد أبلغنا سابقًا عن فعالية لمدة 24 شهرًا لـ و لوقت ظهور الحلقة الأولى والعديد من حلقات الملاريا السريرية، على التوالي، مع أربع جرعات من R21/Matrix-M في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5-17 شهرًا عند التسجيل في نانورو، بوركينا فاسو، في مرحلة دراسة.
من وفيات الملاريا في منطقة منظمة الصحة العالمية الأفريقية هي في الأطفال دون سن الخامسة. في هذه التجربة متعددة المراكز، المزدوجة التعمية، العشوائية، من المرحلة 3، هدفنا إلى تقييم سلامة وفعالية لقاح R21/Matrix-M في نطاق العمر الممتد من 5 إلى 36 شهرًا عند الجرعة الأولى، بدلاً من 5-17 شهرًا.

تم إجراء هذه التجربة العشوائية المزدوجة التعمية من المرحلة 3 في موقعين موسميين (وحدة البحث السريري في نانورو، نانورو، بوركينا فاسو ومركز أبحاث وتدريب الملاريا، باماكو وبوغوني، مالي) وثلاثة مواقع معيارية دائمة (أي حيث يحدث انتقال الملاريا على مدار السنة وحيث تم استخدام جدول زمني لإعطاء اللقاح بناءً على العمر) (معهد العلوم والتقنيات، داند، بوركينا فاسو؛ مركز أبحاث الطب الجغرافي في معهد كينيا للبحوث الطبية، كيلفي، كينيا؛ ومعهد إيفاكارا الصحي، باجامويو، تنزانيا). تم اختيار هذه المراكز لضمان إجراء تقييم اللقاح في مناطق ذات انتقال مرتفع ومنخفض، وأيضًا في مناطق دائمة وموسمية لانتقال الملاريا عبر منطقة جنوب الصحراء الكبرى في إفريقيا.
كانت الدراسة تخطط لتسجيل 4800 مشارك عبر جميع المواقع، مع 1200 مشارك لكل موقع، باستثناء كيلفي وباغامويو حيث كان العدد 600 لكل موقع، والتي تم دمجها لتحقيق قوة إحصائية كافية كشرق إفريقيا في التحليل الرئيسي لفعالية المواقع المحددة. كانت السلسلة الأساسية من التطعيمات تتكون من ثلاث تطعيمات، بفاصل 4 أسابيع، تليها تطعيمة معززة بعد حوالي 12 شهرًا من التطعيمة الثالثة. في المواقع الموسمية، تم إعطاء السلسلة الأساسية من التطعيمات قبل موسم الملاريا، مع إعطاء التطعيمة المعززة بعد 12 شهرًا قبل موسم الملاريا التالي. في المواقع القياسية، تم إعطاء السلسلة الأساسية في أي وقت من السنة، مع إعطاء التطعيمة المعززة بعد 12 شهرًا.
يتم تقييم السلامة والاستجابة المناعية وفعالية اللقاح على مدى 24 شهرًا، مع تقييم نقطة النهاية الأساسية للفعالية بعد 12 شهرًا من سلسلة التطعيمات الأساسية. يتضمن ذلك جمع الأحداث السلبية المطلوبة على مدى 7 أيام بعد التطعيم وأخذ عينات من الدم في نقاط زمنية محددة مسبقًا. تم جمع البيانات حول الرش المتبقي الداخلي، واستخدام الشبكات المعالجة بالمبيدات الحشرية بشكل كافٍ (مصنفة حسب وجود أو عدم وجود ثقوب)، وعدد الجولات والجرعات من الوقاية الكيميائية من الملاريا الموسمية التي تناولها المشارك خلال موسم الملاريا في المناطق التي يُوصى فيها بهذه السياسة.
تم تحديد قوائم الأطفال المؤهلين من قواعد بيانات المراقبة المحلية والتوعية المجتمعية. تم دعوة مقدمي الرعاية الذين أبدوا اهتمامًا لزيارة الفحص. قبل الفحص، قدم الآباء أو الأوصياء على المشاركين موافقة مكتوبة أو بصمة إبهام، والتي تم التحقق منها شفهيًا في كل زيارة دراسية. تم استخدام معايير الإدراج التالية: المشاركون الذين تتراوح أعمارهم بين 5-36 شهرًا في وقت تلقيهم أول لقاح، تم الحصول على موافقة مستنيرة موقعة وشاهدة من الوالد أو الوصي، اعتقد الباحث أن الآباء أو الأوصياء يمكنهم وسيقومون بالامتثال لمتطلبات البروتوكول إذا تم تسجيل الطفل في الدراسة، واحتفظ المشارك في منطقة الدراسة طوال مدة التجربة. تضمنت معايير الاستبعاد وجود حالات مرضية مصاحبة كبيرة وتلقي لقاح آخر ضد الملاريا.
لقاح. يمكن العثور على التفاصيل الكاملة لمعايير الأهلية في البروتوكول (الملحق الصفحات 87-174). كان هناك حد أدنى من الفاصل الزمني لمدة أسبوعين بين إعطاء لقاح الدراسة وأي لقاح من البرنامج الموسع للتطعيم. تمت الموافقة على التجربة من قبل جميع لجان الأخلاقيات المحلية والسلطات التنظيمية، بالإضافة إلى لجان الأخلاقيات في جامعة أكسفورد (أكسفورد، المملكة المتحدة) وكلية لندن للصحة العامة والطب الاستوائي (لندن، المملكة المتحدة)، مع تنسيق داعم من منتدى تنظيم اللقاحات الأفريقي. مزيد من التفاصيل موجودة في الملحق (ص 13).

تم تعيين الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5-36 شهرًا والذين استوفوا معايير الأهلية بشكل عشوائي ) لتلقي اللقاحات مع R21/Matrix-M أو لقاح داء الكلب المرخص (Abhayrab)، على التوالي. بالنسبة للتطعيم المعزز بعد 12 شهرًا، تلقى المشاركون نفس اللقاح.
تمت عملية العشوائية باستخدام نظام استجابة تفاعلي إلكتروني عبر الويب (DiagnoSearch Life، ثان، الهند). تم تصنيف العشوائية حسب موقع التجربة (موسمي أو قياسي)، والعوامل المربكة المحتملة، بما في ذلك العمر (5-12 شهرًا، 13-24 شهرًا، أو 25-36 شهرًا) والجنس (ذكر أو أنثى)، باستخدام العشوائية الكتلية مع أحجام كتل متغيرة.
تم إعداد لقاحات الملاريا والسيطرة من قبل الصيادلة باستخدام نفس نوع الحقنة، بنفس الحجم، وكانت بنفس اللون والاتساق. تم إخفاء محتويات الحقنة بعلامة غير شفافة. كانت التجربة مزدوجة التعمية: كان المشاركون، وعائلاتهم، وجميع الباحثين، وفرق المختبر، والفريق المحلي للدراسة جميعهم غير مدركين للعلاج.

تلقى المشاركون R21 (معهد مصل الهند) كتركيبة من زجاجتين: تم خلط R21 مباشرة قبل الإعطاء مع المعزز اللقاحي القائم على السابونين Matrix-M (نوفافاكس AB، أوبسالا، السويد). جرعة من R21 مع تم استخدام Matrix-M في التجربة. كانت لقاح داء الكلب المرخص (Abhayrab؛ الهندية للمناعة، حيدر أباد، الهند) هو لقاح التحكم.
تم إعطاء جميع اللقاحات بجرعة 0.5 مل عن طريق الحقن العضلي في الفخذ أو عضلة الدالية.
في يوم التطعيم، إذا كان لدى أي مشارك حمى تبلغ 37.5 درجة مئوية أو أعلى، تم تأجيل التطعيم وتم تقييمهم سريرياً وإدارتهم بشكل مناسب. إذا كان هناك حاجة لإجراء فحص دم وكان إيجابياً لوجود طفيليات البلازموديوم، تم علاج المشارك من الملاريا وفقاً للإرشادات المحلية قبل تلقيه التطعيم في الدراسة.
يتم جمع الأحداث السلبية الخطيرة والأحداث السلبية ذات الاهتمام الخاص طوال مدة التجربة لجميع المشاركين. تم جمع جميع الأحداث السلبية غير المرغوب فيها على مدار 28 يومًا بعد كل تطعيم لجميع المشاركين. تم استخدام الحكم السريري من قبل الأطباء المعالجين المجهولين في الموقع لتقييم العلاقة السببية للأحداث السلبية وأي ارتباط باللقاح.

تم جمع بيانات أمان إضافية في الأول للمشاركين المسجلين في كل موقع تجريبي. شملت هذه البيانات الأحداث السلبية المطلوبة المحلية والنظامية التي تم جمعها على مدى 7 أيام بعد كل تطعيم وقيم المختبر المتعلقة بالسلامة التي تم قياسها بعد 28 يومًا من التطعيم الثالث والتطعيم المعزز، للبحث عن انحرافات ذات دلالة سريرية عن خط الأساس.
تم تقييم شدة الأعراض باستخدام طرق موحدة (الملحق الصفحات 160-161) وتمت مراقبة جميع الأحداث السلبية حتى الحل.
بعد التطعيم الثالث، تم زيارة المشاركين من قبل العاملين الميدانيين تقريبًا كل 8 أسابيع حتى 12 شهرًا بعد التطعيم الثالث. خلال هذه الزيارات، تم سؤال مقدمي الرعاية للمشاركين عما إذا كان قد حدث أي حدث طبي قد يكون حدثًا ضارًا خطيرًا منذ الزيارة الأخيرة وتم تسجيل هذه المعلومات. إذا كانت التقييمات السريرية مطلوبة، تم إحالة المشارك إلى عيادة موقع التجربة أو أقرب مرفق صحي مجتمعي. يوجد جدول مفصل للزيارات في البروتوكول (الملحق الصفحات 136-137).
تم إجراء تحليلات مؤقتة لتسهيل مراجعات لجنة مراقبة سلامة البيانات بعد الانتهاء من السلسلة الأساسية من ثلاث تطعيمات. تم إجراء مراجعات إضافية بعد إعطاء التطعيمات المعززة. كما تم تزويد لجنة مراقبة سلامة البيانات بتقارير عن الأحداث السلبية الخطيرة عند حدوثها بالإضافة إلى قوائم شهرية.
تم نصح مقدمي الرعاية للمشاركين بزيارة مرفق الصحة المجتمعية المحلي لإجراء مراجعة سريرية إذا كان لدى طفلهم أي مرض أو درجة حرارة. )، أو تاريخ الحمى خلال الـ 24 ساعة الماضية، لتمكين التقييم للملاريا وميكروسكوبية شريحة الدم للكشف عن أنواع البلازموديوم. قام اثنان من الميكروسكوبين المستقلين في كل موقع، والذين لم يكونوا على علم بحالة التطعيم لجميع المشاركين، بتحليل كل شريحة دم، مع وجود ميكروسكوب ثالث للفصل في حالات الاختلاف. كانت التعريف الأساسي للحالة للملاريا السريرية هو وجود درجة حرارة إبطية أو تاريخ الحمى خلال الـ 24 ساعة الماضية، و كثافة الطفيليات غير الجنسية للملاريا المنجلية أكثر من 5000 طفيلي لكل من الدم باستخدام الكشف السلبي للحالات. كانت التعريفات الثانوية لحالات الملاريا السريرية هي وجود درجة حرارة إبطية أو تاريخ الحمى خلال الـ 24 ساعة الماضية، و كثافة طفيلي الفالسيباروم أكثر من 0 طفيلي لكل أو كثافة طفيليات الفالسيباروم أكثر من 2500 طفيلي لكل .

تم قياس الأجسام المضادة من نوع IgG ضد بولي ببتيد يحتوي على ست تكرارات من تسلسل منطقة NANP المركزية في الأول للمشاركين المسجلين في كل موقع تجريبي باستخدام اختبار ELISA المعتمد باستخدام التألق الكهروكيميائي كطريقة للكشف (Meso Scale Discovery؛ روكفيل، ماريلاند، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تحليل العينات قبل التطعيم الأول، بعد 28 يومًا من التطعيم الثالث، بعد 12 شهرًا من التطعيم الثالث، و28 يومًا بعد الجرعة المعززة.

الهدف الأساسي هو تقييم الفعالية الوقائية لـ R21/Matrix-M من 14 يومًا بعد التطعيم الثالث حتى 12 شهرًا بعد الانتهاء من السلسلة الأولية في مواقع موسمية ومعيارية بشكل منفصل كنقاط نهاية مشتركة.
تم تقييم السلامة والتفاعل المناعي لـ R21/Matrix-M أيضًا وفقًا لنظام التطعيم (الموسمي أو القياسي) في الشهر الذي يلي كل تطعيم.
كانت الأهداف الثانوية فعالية R21/Matrix-M في جميع المواقع مجتمعة، بعد التطعيمات المعززة، ضد عدة حالات ملاريا، ضد الملاريا الشديدة، حدوث فقر الدم الشديد، دخول المستشفى بسبب الملاريا، والحالات غير العرضية. عدوى الفالسيباروم. مقطعية بدون أعراض عدوى الفالسيباروم، تعرف على أنها وجود درجة حرارة إبطية أقل من غياب تاريخ الحمى خلال الـ 24 ساعة الماضية، و كثافة طفيليات الفالسيباروم أكثر من 0 طفيلي لكل تم تحليلها عند 12 شهرًا (جميع المواقع) و18 شهرًا (المواقع الموسمية). كانت تعريفات حالات الملاريا الشديدة مشابهة لتعريفات حالات الملاريا السريرية، مع إضافة معايير محددة لشدة المرض (التعريفات مفصلة في البروتوكول؛ الملحق الصفحات 151-152).
تم تقييم المناعية الخلطية لـ R21/Matrix-M من خلال قياس عناوين الأجسام المضادة لتكرار NANP المركزي.
يمكن العثور على مزيد من التفاصيل حول جميع النتائج في البروتوكول وخطة التحليل الإحصائي (الملحق الصفحات 59-85).

تم تحديد حجم العينة الإجمالي بناءً على الهدف المتمثل في توفير بيانات السلامة لما لا يقل عن 3000 مشارك في مجموعة لقاح الملاريا (R21/Matrix-M): تم تسجيل 3200 مشارك بالإضافة إلى 1600 مشارك في مجموعة التحكم. تم تجنيد نصف هؤلاء المشاركين في موقعين موسميين ونصفهم في ثلاثة مواقع قياسية.
في المواقع الموسمية، كانت نسبة الحدوث المتوقعة 0.58 حالة لكل طفل في السنة بين 800 مشارك من مجموعة التحكم، والتي، مع متابعة لمدة 12 شهرًا، ستعطي أكثر من سلطة استبعاد حد أدنى من الفعالية لـ إذا كانت فعالية اللقاح على الأقل . في المواقع القياسية، كانت نسبة الحدوث المتوقعة 0.28 حالة لكل طفل سنويًا بين 800 مشارك في مجموعة التحكم، والتي، مع متابعة لمدة 12 شهرًا، ستعطي سلطة استبعاد حد أدنى من الفعالية لـ إذا كانت فعالية اللقاح على الأقل .
كانت التحليلات الأساسية لفعالية اللقاح قائمة على متابعة لمدة 12 شهرًا، وسكان معدلين وفقًا للبروتوكول، والذي شمل جميع المشاركين الذين تلقوا ثلاث جرعات من اللقاح الصحيح مع فترة بين الجرعة الأولى والثانية تتراوح بين 3-6 أسابيع، والفترة بين الجرعة الثانية والثالثة من أسابيع. كانت الفترة الأطول بين اللقاح الثاني والثالث بسبب توقف مؤقت في موقع داند، بين نوفمبر 2021 ويناير 2022، بينما كانت هناك توضيحات مع الهيئة التنظيمية الوطنية في بوركينا فاسو، مما تسبب في تأخير في إعطاء الجرعة الثالثة.

الجرعة. تم تقديم التحليلات على أساس البروتوكول وعلى مجموعة النية المعدلة للعلاج في الملحق (الصفحات 17-49). كانت مجموعة البروتوكول كما كانت مجموعة البروتوكول المعدلة باستثناء أنه يجب أن يتم تلقي اللقاح الثالث بين 3-6 أسابيع بعد اللقاح الثاني. شملت مجموعة النية المعدلة للعلاج جميع المشاركين بغض النظر عن اللقاح الذي تلقوه، طالما أنهم تلقوا جرعة واحدة على الأقل من لقاح الدراسة في السنة الأولى من الدراسة. في المواقع الموسمية، وصل المتابعة إلى 18 شهرًا (6 أشهر بعد الجرعة المعززة) لجميع المشاركين، وتم تقديم التحليلات في كل من 18 شهرًا ومن 13-18 شهرًا (6 أشهر بعد الجرعة المعززة).

بالنسبة لتحليلات الملاريا السريرية في مجموعات البروتوكول المعدل والبروتوكول، بدأ المتابعة بعد 14 يومًا من التطعيم الثالث وانتهت عند 12 شهرًا من المتابعة، عندما تم إعطاء الجرعة المعززة، أو تاريخ انسحاب الدراسة، أيهما حدث أولاً. بالنسبة لتحليل النية المعدلة للعلاج، بدأت المتابعة بعد 14 يومًا من تلقي آخر تطعيم في السلسلة الأولية وانتهت بنفس المعايير المطبقة على مجموعة البروتوكول المعدل. كانت التحليل الأساسي هو الوقت حتى أول حلقة من الملاريا السريرية وتم تحليله بواسطة تحليل كوكس مع تصنيف حسب موقع الدراسة (موسمي أو قياسي). تم تحليل تحليل ثانوي لمعدل جميع حلقات الملاريا السريرية (المتعددة) بواسطة كوكس.

الجدول 1: الخصائص الأساسية للمشاركين في مجموعة البروتوكول المعدلة
الانحدار، مع خطأ قياسي قوي لأخذ في الاعتبار الحلقات المتعددة في نفس الطفل. التحليلات المعدلة لعوامل التشويش مثل الجنس (ذكر أو أنثى)، العمر عند التوزيع العشوائي ( الأشهر، 13-24 شهرًا، و25-36 شهرًا)، عدد جولات الوقاية الكيميائية من الملاريا الموسمية ( ، واستخدام شبكة السرير (كافٍ أم لا) تم تنفيذه.
تم حساب فعالية اللقاح كواحد ناقص نسبة المخاطر (HR). تم تقديم رسومات كابلان-ماير لوقت حدوث أول حلقة ملاريا ومخططات نيلسون-ألين للخطر التراكمي لجميع حلقات الملاريا. تم تقديم التحليلات مقسمة حسب موقع الدراسة وحسب العمر.
تم تقدير فعالية اللقاح ضد الملاريا الشديدة بنفس الطريقة. تم تحليل العدوى بالملاريا غير العرضية عند 12 شهرًا و18 شهرًا باستخدام نموذج لوغاريتمي ثنائي الحدين، مع تضمين المجموعة العشوائية كمتغير مشترك. تم إجراء هذا التحليل أيضًا مع ضبط العوامل المربكة التي تم وصفها سابقًا. لتقييم ما إذا كانت فعالية اللقاح قد تراجعت على مدار 12 شهرًا ووفقًا للإدارة الموسمية أو القياسية للقاح، تم إجراء تحليل فعالية بعد الحدث على فترات مدتها 3 أشهر في المواقع الموسمية والقياسية.
للحفاظ على التعتيم خلال المتابعة المستمرة، تم إجراء التحليلات بواسطة إحصائيين خارجيين عن فرق التجارب السريرية.
تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج Stata الإصدار 17. هذه الدراسة مسجلة فيClinicalTrials.govرقم NCT04704830.

راجع معهد سيروم في الهند، الممول الرئيسي للدراسة، البيانات من الدراسة والمخطوطة النهائية قبل التقديم، لكن المؤلفين الأكاديميين احتفظوا بالتحكم التحريري. لم يكن للممولين للدراسة أي دور في تصميم الدراسة، جمع البيانات، تحليل البيانات، تفسير البيانات، أو كتابة التقرير.

من 14 أبريل 2021 إلى 12 يناير 2022، وافق 5477 طفلًا تتراوح أعمارهم بين 5 و36 شهرًا على الخضوع للفحص، من بينهم تم تخصيص 5139 بشكل عشوائي للقاح التحكم. ) أو R21/Matrix-M ( “; الشكل 1؛ الملحق الصفحات 14-15). تلقى 3252 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M و1626 في مجموعة التحكم الجرعة الأولى، وتم تضمين 3103 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M و1541 في مجموعة التحكم في التحليل المعدل وفقًا للبروتوكول. كان متوسط ​​مدة المتابعة للسكان المعدلين وفقًا للبروتوكول، من 14 يومًا بعد الجرعة الثالثة من السلسلة الأساسية إلى 12 شهرًا، 351 (IQR 345-351) يومًا (الملحق ص 16). كانت الخصائص الأساسية بين مجموعة R21/Matrix-M ومجموعة التحكم متشابهة (الجدول 1)، حيث استخدم معظم المشاركين شبكات معالجة بالمبيدات الحشرية وتلقوا على الأقل جولة واحدة من الوقاية الكيميائية من الملاريا الموسمية حيث تكون هذه سياسة وطنية (بوجوني، داندي، ونانورو). كانت نسبة احتفاظ المشاركين مرتفعة ( ) عند 12 شهرًا عبر جميع المواقع (الملحق ص 17).

في مجموعة البروتوكول المعدلة، عند تقييم الهدف الأساسي في المواقع الموسمية، كان لدى 708 مشاركين حلقة من الملاريا السريرية وفقًا لتعريف الحالة الأساسي، مقارنة بـ 383 مشاركًا في المواقع القياسية. عند مقارنة مجموعة لقاح الملاريا مع مجموعة التحكم، كانت فعالية اللقاح 75% (95% CI 71-79؛ ) في المواقع الموسمية و في المواقع القياسية (الشكل 2؛ الجدول 2). كانت تقديرات الفعالية من تحليلات البروتوكول المحدد وتحليل النية المعدلة متشابهة (البيانات غير معروضة).

في موقع داند، عند تقييم الفرق في الفعالية بين الذين كانت لديهم فترة تتراوح بين 3-6 أسابيع والذين كانت لديهم فترة تتراوح بين 7-16 أسبوعًا بين الجرعة الثانية والثالثة، لم يكن هناك فرق ذو دلالة إحصائية في فعالية اللقاح. ؛ الملحق ص 18). على مدار 12 شهرًا، كان هناك انخفاض في المعدل قدره 868 (95% CI 762-974) حالة لكل 1000 سنة طفل في المواقع الموسمية و296 (231-362) حالة لكل 1000 سنة طفل في المواقع القياسية، مع العدد الأكبر من الحالات التي تم تجنبها في المواقع الموسمية مما يعكس معدل أعلى بكثير من الإصابة بالملاريا (الملحق ص 19).

بدمج جميع المواقع، كان لدى 1091 مشاركًا حلقة من الملاريا السريرية وفقًا لتعريف الحالة الأساسي. كانت هذه الحالات في 464 ( ) من 3102 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M و من 1541 مشاركًا في مجموعة التحكم. بشكل عام، كانت فعالية اللقاح 73% (95% CI 70-76; p<0.0001; الشكل 2; الجدول 2) وإجمالي الحالات التي تم تجنبها على مدار 12 شهرًا كان 583 (95% CI 520-647; الملحق ص 19).

عند النظر في عدة حالات من الملاريا، تم إظهار تقديرات مماثلة لفعالية اللقاح: (95% CI 71-78; p<0.0001) في المواقع الموسمية و 67% (59-73؛ في المواقع القياسية. عبر جميع المواقع، كانت فعالية اللقاح ضد عدة حالات من الملاريا 72% (69-75؛ p<0.0001؛ الجدول 2؛ الملحق ص 21).

لتقييم ما إذا كانت فعالية اللقاح قد تراجعت على مدار 12 شهرًا وما إذا كان هناك فرق وفقًا لإدارة اللقاح الموسمي أو القياسي,
تم إجراء تحليل فعالية بعد الحدث على فترات مدتها 3 أشهر في المواقع الموسمية والمعيارية. انخفضت الفعالية على مدار السنة الأولى، من ( CI 76-84) في الأشهر إلى (55-76) في الأشهر في المواقع الموسمية، ومن إلى للفترات نفسها في المواقع القياسية (الجدول 3؛ الملحق ص 25). كان هناك انخفاض في الفعالية مع مرور الوقت في الموسمي ) والمواقع القياسية ( )، لكن لم يكن هناك فرق كبير في معدلات الانخفاض بين المواقع الموسمية والمواقع القياسية ( ).

تستهدف التجارب الميدانية لفعالية لقاح الملاريا عمومًا الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين الشهور. عند قياس الوقت حتى حدوث أول حلقة ملاريا في هذه التجربة وتقسيم جميع المشاركين إلى مجموعتين عمريتين من 5-17 شهراً و 18-36 شهراً، كانت فعالية اللقاح أعلى بشكل ملحوظ في المجموعة العمرية الأصغر ( [95% CI 73-82]) مقارنةً بمجموعة العمر الأكبر ( [64-74]; ; الملحق ص 26 ). تم ملاحظة هذه النتيجة في كل من المواقع الموسمية والعادية: في المواقع الموسمية، كانت فعالية اللقاح لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5-17 شهرًا ( CI 73-84) وفي المواقع القياسية، كانت هذه الفعالية (65-83). لم يكن هناك أيضًا دليل على أن فعالية اللقاح كانت مختلفة في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5-8 أشهر مقارنةً بأولئك الذين تتراوح أعمارهم بين 9-17 شهرًا ( ; الملحق الصفحات 28-36).

عند تقييم الهدف الرئيسي وفقًا للتعريف الثانوي للحالة، الذي شمل حالات الملاريا السريرية مع وجود طفيليات أكثر من 0 طفيلي لكل كانت فعالية اللقاح مشابهة لتلك مع تعريف الحالة الأساسي: 74% (95% CI 70-78؛ ) في المواقع الموسمية، (٥٩-٧٢؛ ) في المواقع القياسية، و72% (68-75؛ p<0.0001؛ الملحق ص 37) عبر جميع المواقع.

تلقى جميع المشاركين جرعة معززة من نفس اللقاح الذي تم إعطاؤه كجزء من سلسلة التطعيمات الأساسية بعد 12 شهرًا من تلقيهم الجرعة الثالثة من اللقاح. عند تقييم الوقت حتى حدوث أول حلقة سريرية للملاريا بعد 18 شهرًا من سلسلة التطعيمات الأساسية، وفقًا للأساسي

كان التعريف الأساسي للحالة هو وجود درجة حرارة إبطية أو تاريخ الحمى خلال الـ 24 ساعة الماضية، وكثافة الطفيليات اللاجنسيّة من بلازموديوم فالسيفاروم الطفيليات لكل . تشير الأحداث إلى حالات الملاريا السريرية وفقًا لتعريف الحالة الأولية. يتم الإبلاغ عن فعالية اللقاح (المحسوبة كـ 1-نسبة المخاطر) كنسبة عشرية من 1.0، لذا تُبلغ الفعالية على أنها . *تعديل العمر عند التوزيع العشوائي (5-12 شهرًا، 13-24 شهرًا، و25-36 شهرًا)، الجنس، استخدام شبكات البعوض، وعدد جولات الوقاية الكيميائية من الملاريا الموسمية التي تم تلقيها في عام 2021.

تعريف الحالة، كانت فعالية اللقاح 74% (95% فترة الثقة 70-77؛ ) في المواقع الموسمية. كانت فعالية اللقاح ( CI 68-75؛ ) ضد عدة حلقات سريرية من الملاريا (الملحق الصفحات 38-40). بعد 6 أشهر من الجرعة المعززة، كانت فعالية اللقاح 75% (95% CI 71-79؛ ) لأول حلقة سريرية من الملاريا و (66-73؛ ) لعدة حلقات سريرية من الملاريا في المواقع الموسمية (الملحق الصفحات 41-43).
في عمر 12 شهرًا، في مجموعة البروتوكول المعدلة، كان هناك فقط 12 حالة من الملاريا الشديدة (خمسة حالات في المواقع الموسمية وسبع حالات في المواقع القياسية) وفقًا لتعريف الحالة الأساسي، مما أدى إلى عدم كفاية القوة لتقييم فعالية اللقاح ضد الملاريا الشديدة. كانت فعالية اللقاح ضد الملاريا الشديدة ( CI -4 إلى 90 ؛ ; الملحق ص 44). حدثت سبع حالات أخرى في المواقع الموسمية بحلول نقطة الوقت 18 شهرًا، وكان هناك فعالية لقاح لمدة 18 شهرًا قدرها ( -10 إلى 89؛ ; الملحق ص 45). وبالمثل، كان هناك نقص في القوة لإظهار فعالية اللقاح بشكل كبير ضد فقر الدم الشديد وعمليات الاستشفاء بسبب الملاريا (الملحق ص 46-47).

أظهرت أفلام الدم العرضية بعد 12 شهرًا من السلسلة الأولية وجود طفيليات دموية بدون أعراض كانت أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة التحكم، حيث كان هناك 73 (5.1%) من 1436 مشاركًا لديهم طفيليات دموية بدون حمى، مقارنةً بـ من 2917 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M ( ). بعد 18 شهرًا في المواقع الموسمية، كان 32 (4.4%) من 718 مشاركًا في مجموعة التحكم لديهم طفيليات دموية بدون أعراض مقارنة بـ من 1444 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M ( ، الملحق ص 48).
لقاح R21/Matrix-M، عند إعطائه كالسلسلة الأساسية مع لقاح معزز، أظهر عددًا أكبر بكثير من الأحداث السلبية المحلية والنظامية المطلوبة خلال 7 أيام من التطعيم مقارنةً بلقاح التحكم. ). ومع ذلك، كانت الأحداث السلبية الشديدة نادرة، وحلّت معظم الأحداث السلبية في غضون كان الألم هو الحدث الضار المحلي الأكثر شيوعًا المطلوب (301 [18.6%] من 1615 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M و88 [11.0%] من 802 مشاركًا في مجموعة التحكم الذين عانوا من حدث واحد على الأقل) وكانت الحمى الأكثر
حدث شائع من الآثار الجانبية النظامية (754 [46.7%] من 1615 مشاركًا في مجموعة R21/Matrix-M و201 [25.1%] من 802 مشارك في مجموعة التحكم الذين عانوا من حدث واحد على الأقل) في كلا المجموعتين (الملحق الصفحات 50-51). كان عدد الآثار الجانبية غير المرغوب فيها متقاربًا بين مجموعتي اللقاح، وكذلك وفقًا لتوزيع الجنس والعمر (الملحق الصفحة 52). كانت هناك آثار جانبية أقل بعد التطعيم المعزز.
تم الإبلاغ عن 141 حدثًا ضارًا خطيرًا في 129 مشاركًا، حيث تم تقييم ستة من هذه الأحداث على أنها مرتبطة باللقاح بشكل محتمل أو محتمل أو مؤكد (الملحق ص 53). كانت هذه الأحداث الستة جميعها نوبات حمى تحدث خلال يومين من التطعيم. حدثت أربع من هذه الأحداث خلال السلسلة الأولية من التطعيمات وحدثت اثنتان منها بعد التطعيم المعزز. كانت خمس من هذه النوبات في مجموعة R21/Matrix-M وواحدة في مجموعة التحكم، جميعها خلال 7 أيام من التطعيم. ). عدد المشاركين الذين تعرضوا لآثار جانبية خطيرة في الـ كانت مجموعة العمر من 18 إلى 36 شهرًا ومجموعة العمر من 6 إلى 12 شهرًا متشابهتين بين مجموعتي اللقاح؛ ومع ذلك، انخفض العدد الإجمالي للمشاركين الذين تعرضوا لأحداث سلبية خطيرة مع زيادة العمر (الجدول 4). كان توزيع الجنس لأولئك الذين تعرضوا لأحداث سلبية خطيرة مشابهًا بين المجموعتين المختلفتين، حيث أبلغ 77 مشاركًا ذكراً و64 مشاركة أنثى عن حدث سلبي خطير. لم يكن هناك فرق ذو دلالة إحصائية في عدد الوفيات بين مجموعة لقاح الملاريا ومجموعة التحكم (الملحق ص 53)، حيث تم الإبلاغ عن 11 وفاة بين المشاركين الذكور وثماني وفيات بين المشاركات الإناث. لم يكن هناك قوة كافية لتقييم فعالية اللقاح ضد الوفيات. لم تعتبر أي وفيات مرتبطة باللقاحات المستخدمة في الدراسة.

الجدول 4: الأحداث السلبية الخطيرة في مجموعة النية المعدلة للعلاج (أي مشارك تلقى جرعة)

تم الإبلاغ عن 20 حدثًا ضارًا ذا اهتمام خاص خلال فترة الدراسة حتى الآن. كانت هذه الأحداث 16 نوبة صرع حراري، وحالتين من التهاب السحايا، وحالتين من الملاريا الدماغية. كانت الحالتان من التهاب السحايا في مجموعة R21/Matrix-M وكان هناك حالة واحدة من الملاريا الدماغية في كل مجموعة. تم اعتبار ستة من هذه الأحداث الضارة الـ 20 (جميعها نوبات صرع حراري) مرتبطة على الأرجح باللقاحات المستخدمة في الدراسة (الملحق ص 53).

تم قياس IgG المحدد لـ NANP في 1456 مشاركًا بعد 28 يومًا من الجرعة الثالثة من لقاح R21/Matrix-M. لوحظت مستويات أعلى من الأجسام المضادة في المواقع الموسمية مقارنة بالمواقع القياسية. ; الملحق الصفحات 54-55). كانت هناك مستويات أعلى بشكل ملحوظ من الأجسام المضادة في مجموعة العمر من 5 إلى 17 شهرًا مقارنة بمجموعة العمر من 18 إلى 36 شهرًا ( ، الملحق الصفحات 55-57) في هذه النقطة الزمنية، بما يتماشى مع الفعالية الأعلى الملحوظة في مجموعة عمرية شهرية. عند تقسيم استجابات الأجسام المضادة إلى ثلاثيات، كان هناك انخفاض كبير في خطر الملاريا السريرية على مدى 12 شهرًا في الثلثين العلويين مقارنة بالثلث السفلي عبر جميع المواقع وفي المواقع الموسمية التي تم تقييمها بمفردها (الملحق ص 58).

في هذه التجربة السريرية من المرحلة الثالثة للقاح الملاريا R21/Matrix-M، تُظهر التحليلات الأولية فعالية اللقاح ضد الملاريا السريرية بـ في المواقع الموسمية كانت النسبة 67% (59-73) في المواقع القياسية عبر جميع المشاركين الذين تتراوح أعمارهم بين 5-36 شهرًا على مدار 12 شهرًا. لم يكن هناك فرق كبير في الفعالية بين المواقع الموسمية والمواقع القياسية. كما هو متوقع، كانت نسبة الإصابة بالملاريا أعلى بكثير في المواقع الموسمية، وخاصة في موقع نانورو في بوركينا فاسو.

عند تحليل الفعالية في فترات مدتها 3 أشهر على مدار الأشهر الـ 12 الأولى، كان هناك انخفاض في الفعالية، لكنها ظلت فوق في الربع النهائي في كلا الإعدادين. لم يختلف معدل تراجع الفعالية بشكل كبير بين المواقع الموسمية والمواقع القياسية.
تختلف هذه التجربة من المرحلة الثالثة عن جميع التجارب السابقة للقاحات الملاريا من خلال تقييم مجموعة عمرية شهرية بدلاً من مجرد مجموعة عمرية من 5 إلى 17 شهرًا، على الرغم من أن لقاحات الملاريا من المحتمل أن تُستخدم بشكل تفضيلي في الرضع، لتقديم الحماية قبل ذروة حدوث وفيات الملاريا في عمر سنة واحدة. في مجموعة العمر من 5 إلى 17 شهرًا، كانت الفعالية، بشكل مثير للاهتمام، أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بتلك في مجموعة العمر من 18 إلى 36 شهرًا في المواقع الموسمية والمعيارية على التوالي. آلية تأثير العمر هذه غير واضحة، ولكن استجابات IgG المحددة لـ NANP، التي تتوافق مع فعالية اللقاح، كانت أعلى بشكل ملحوظ في المجموعة العمرية الأصغر. سيكون من الضروري إجراء مزيد من العمل لتحديد تأثير العمر عند أول تطعيم على الفعالية بشكل أفضل، ولتحديد وفهم مؤشرات المناعة الأخرى المتعلقة بالفعالية، بما في ذلك قياسات قوة الأجسام المضادة.

تتوافق نتائجنا مع البيانات من تجربة المرحلة 2ب التي اكتملت مؤخرًا في موقع نانورو الموسمي.
حيث كانت فعالية اللقاح و أكثر من عام و2 من المتابعة باستخدام نظام لقاح بأربع جرعات للمشاركين الذين تتراوح أعمارهم بين 5-17 شهرًا.
أظهرت نتائج فحص الدم العرضي لدينا بعد 12 شهرًا و18 شهرًا انخفاضًا كبيرًا في معدلات الطفيليات لدى المشاركين في مجموعة R21/Matrix-M مقارنةً بأولئك في مجموعة التحكم. تشير هذه النتيجة إلى أن لقاح R21/Matrix-M قد لا يقلل فقط بشكل كبير من عدد حالات الملاريا السريرية، ولكن يمكن أن يساهم أيضًا في البرامج التي تهدف إلى تقليل انتقال الملاريا عند استخدامه مع تدخلات أخرى، خاصة إذا تم نشره عبر نطاق عمر أوسع.
كما هو متوقع مع لقاحات الطفولة، كانت الألم والحمى أكثر الأحداث السلبية شيوعًا، ولكن بشكل عام، أبلغ عدد قليل من المشاركين عن هذه الأحداث بعد كل جرعة من اللقاح. كانت معظم الأحداث السلبية خفيفة إلى متوسطة في الشدة. لم يتم ملاحظة أي اتجاهات مقلقة مع الأحداث السلبية غير المطلوبة أو الأحداث السلبية الخطيرة، مع عدم وجود عدم توازن كبير في الوفيات وفقًا للجنس أو مجموعة اللقاح. تم ملاحظة خمس نوبات تشنج حراري بعد 11000 جرعة من R21/Matrix-M مع واحدة في مجموعة التحكم، مما يعطي معدل نوبة إضافية واحدة لكل 3700 جرعة من R21/Matrix-M تم إعطاؤها، ولكن لم يتم ملاحظة فرق ذو دلالة إحصائية مقارنةً بلقاح داء الكلب.
كانت هذه الدراسة لها بعض القيود. لم يكن التجربة مصممة لتقييم فعالية اللقاح ضد الملاريا السريرية في المواقع الفردية ولا الفعالية ضد الوفيات أو الملاريا الشديدة عبر جميع المواقع. ومع ذلك، فإن تقدير النقطة لفعالية اللقاح ضد الملاريا الشديدة مشابه لذلك ضد الملاريا السريرية في السنة الأولى. كان هناك أيضًا فعالية أعلى قليلاً في المواقع الموسمية مقارنةً بالمواقع القياسية. قد ترتبط هذه النتيجة جزئيًا بتوقيت الحلقات المختلفة في هذه المواقع: في المواقع الموسمية، تم تسجيل حالات الملاريا في السنة الأولى في الأشهر الستة الأولى من المتابعة، كما هو متوقع مع التطعيم قبل موسم الملاريا، في حين تم تسجيل فقط من حالات الملاريا خلال السنة الأولى في المواقع القياسية في الأشهر الستة الأولى. يتلقى الأطفال في المناطق الموبوءة بالملاريا عدة لقاحات طفولية كجزء من جدول برنامج التطعيم الموسع، عادةً خارج مجموعة العمر 5-7 أشهر التي يُفضل أن تكون للتطعيم الأساسي ضد الملاريا، ولكن لم يتم إجراء التزامن خلال هذه التجربة. ومع ذلك، فإن تجربة جارية في مالي (NCT05155579) تقيم التزامن بين R21/Matrix-M ولقاحات جدول برنامج التطعيم الموسع في 6 أسابيع و10 أسابيع و14 أسبوعًا من العمر، بالإضافة إلى 9 أشهر. ستكون بيانات هذه الدراسة متاحة قريبًا. وبالمثل، لم يتم تقييم استخدام R21/Matrix-M في الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية في هذه التجربة، ولكن هناك تجربة أخرى جارية في أوغندا لاستكشاف ذلك (NCT05385510). لم تكن هناك مخاوف تتعلق بالسلامة في هذه التجارب حتى الآن.
في هذه التجربة من المرحلة 3، تم متابعة المشاركين لمدة 18 شهرًا في المواقع الموسمية ولا تزال التجربة جارية. مع لقاحات الملاريا، هناك عدم يقين
حول متانة الحماية وستكون البيانات الإضافية مفيدة لتوضيح هذه الشكوك. تشير المعدلات المنخفضة لانخفاض عناوين الأجسام المضادة والفعالية المحفوظة جيدًا على مدار السنة الثانية والثالثة في تجربة المرحلة 2 ب إلى أن الفعالية قد تُحافظ بشكل جيد مع R21/Matrix-M. تم تمديد المتابعة لهذه التجربة من المرحلة 3 لمدة عامين إضافيين للسماح بجمع بيانات إضافية حول السلامة والفعالية. لم نلاحظ انتكاسة الملاريا في تجربة المرحلة 2 ب المكتملة مؤخرًا في نانورو على مدى 4 سنوات (غير منشور).
بالإضافة إلى الفعالية العالية، فإن ميزة أخرى مهمة لـ R21/Matrix-M هي أن القدرة الأولية على التوريد يجب أن تكون في حدود 100-200 مليون جرعة سنويًا، بتكلفة تقل عن 4 دولارات أمريكية لكل جرعة للوكالات الصحية العامة. يجب أن يسمح ذلك في النهاية لمعظم السكان المستهدفين من الأطفال الأفارقة الصغار بالوصول إلى هذا اللقاح. كان هناك طلب كبير على لقاحات الملاريا من أكثر من 20 دولة في العام الماضي. وقد وافقت غانا ونيجيريا وبوركينا فاسو بالفعل على استخدام R21/Matrix-M في النطاق العمري الموسع من 5-36 شهرًا، وقد حصل اللقاح مؤخرًا على توصية سياسة من منظمة الصحة العالمية وتأهيل مسبق.
بشكل عام، يمكن نشر R21/Matrix-M على نطاق واسع ويكون إضافة مهمة جدًا للمساعدة في منع الملاريا. على الرغم من أن التقدم في تقليل عبء هذه المرض الطفيلي قد توقف على مدى السنوات الخمس الماضية، فإن هذا اللقاح منخفض التكلفة، الذي سيكون متاحًا قريبًا على نطاق يزيد عن 100 مليون جرعة سنويًا، لديه القدرة على إحياء التقدم في مكافحة الملاريا.

قام AVSH وMSD بتصميم التجربة وAVSH هو الباحث الرئيسي. ساهم AVSH وMSD وAD وMH وAO وJ-BO وHT وHMN وBMG وDC وKJE في بروتوكول وتصميم الدراسة. كان AD وMH وAO وJ-BO وHT هم الباحثون الرئيسيون في مواقع الدراسة. قاد KJE الدراسات المخبرية للاستجابات المناعية. قام EB وJB بإجراء التحليل الإحصائي. كان SB وPSK وHR وUS وSG مسؤولين عن تصنيع اللقاح والمساعدات. قاد MSD وAVSH وEB وJB إعداد التقرير. قدم AL الدعم والإرشادات التنظيمية. ساهم AD وMH وHMN وMC وYDC وDI وDS وSO وAMS وAO وJ-BO وHT وPB وMSD وAVSH وKJE وFRL وLS وRR وSW في تنفيذ الدراسة. قام EB وJB وMSD وAVSH بالوصول إلى البيانات والتحقق منها. كان لدى جميع المؤلفين وصول كامل إلى جميع البيانات في الدراسة وكان لديهم المسؤولية النهائية عن القرار بتقديمها للنشر.

تم ذكر AVSH وKJE كالمخترعين المشاركين في طلبات براءات الاختراع المتعلقة بـ R21 وقد يستفيدان من أي تدفق إيرادات. كان KJE موظفًا في جامعة أكسفورد (أكسفورد، المملكة المتحدة) في وقت هذا العمل وهو الآن موظف في غلاكسو سميث كلاين. يمتلك KJE أسهم مقيدة في مجموعة شركات غلاكسو سميث كلاين. US وSB وPSK وHR وSG هم موظفون في معهد مصل الهند، المطور المشارك للقاح R21/Matrix-M. جميع المؤلفين الآخرين يعلنون عدم وجود مصالح متنافسة.

تم توفير بروتوكول الدراسة في الملحق. ستتوفر بيانات المشاركين المجهولة عند الانتهاء من التجربة، بناءً على الطلبات الموجهة إلى المؤلف المقابل. سيتم مراجعة المقترحات والموافقة عليها من قبل الراعي والباحثين والمتعاونين بناءً على الجدارة العلمية. بعد الموافقة على الاقتراح، يمكن مشاركة البيانات من خلال منصة آمنة عبر الإنترنت بعد توقيع اتفاقية وصول البيانات. ستتوفر جميع البيانات لمدة لا تقل عن 5 سنوات من نهاية التجربة.

نود أن نشكر جميع المشاركين في التجربة ومقدمي الرعاية لهم، والسلطات المحلية في منطقة الصحة، وجميع المستشفيات المعنية،

وجميع موظفي البحث في معهد إيفاكارا الصحي، باجامويو؛ معهد العلوم والتقنيات، داند؛ معهد الأبحاث الطبية الكينية مركز الأبحاث الطبية الجغرافية – الساحل، كيلفي؛ مركز أبحاث وتدريب الملاريا، باماكو؛ وحدة البحث السريري في نانورو، نانورو؛ وDiagnoSearch Life Sciences، ثان، الهند لإدارة البيانات واليقظة الدوائية. يود المؤلفون أن يشكروا باراج ناغاركار وبراديب سينغ من معهد مصل الهند على الدعم التنظيمي؛ ونوفافاكس، وبشكل خاص لو فريس، غريغ غلين، وجيني رايمر، على دعمهم لهذا المشروع من خلال توفير مساعد Matrix-M لاستخدامنا. نحن ممتنون لأعضاء مجلس مراقبة البيانات والسلامة (بلايز جينتون، سامبا سو، بريان أنغوس، فرانسيسكا ليتل، كريم مانجي، وكوادوو أنساه كورام) وللجنة الاستشارية المستقلة للتشخيص (جين أتشان، توماس جيان، ومحمد أفولابي) وللمراقبين المحليين للسلامة في كل موقع (عبد العزيز ديكيتي، ويليام كابوري، سينكاى-لاجوم أيميه كيسو، ناهيا سليم مسعود، ونيماء متوري). تم تمويل التجربة بشكل رئيسي من قبل معهد مصل الهند مع تمويل إضافي لمواقع التجارب من Open Philanthropy وتلقيت أيضًا تمويلًا من مؤسسة ويلكوم ومركز أبحاث الصحة الوطنية في أكسفورد.

1 WHO. World malaria report 2022. Geneva: World Health Organization, 2022.
2 RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet 2015; 386: 31-45.
3 WHO. Full evidence report on the RTS.S.AS01 malaria vaccine. 2021. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/ immunization/mvip/full-evidence-report-on-the-rtss-as01-malaria-vaccine-for-sage-mpag-(sept2021).pdf (accessed Dec 22, 2023).

4 WHO. First malaria vaccine supply allocations May 2023. 2023. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/ mvip/first_malaria_vaccine_allocation_explained_may2023. pdf?sfvrsn=248c4624_3 (accessed Dec 22, 2023).
5 WHO. Framework for the allocation of limited malaria vaccine supply. 2022. https://www.who.int/publications/m/item/ framework-for-allocation-of-limited-malaria-vaccine-supply (accessed Dec 22, 2023).
6 Collins KA, Brod F, Snaith R, et al. Ultra-low dose immunization and multi-component vaccination strategies enhance protection against malaria in mice. Sci Rep 2021; 11: 10792.
7 Collins KA, Snaith R, Cottingham MG, Gilbert SC, Hill AVS. Enhancing protective immunity to malaria with a highly immunogenic virus-like particle vaccine. Sci Rep 2017; 7: 46621.
8 Venkatraman N, Tiono AB, Bowyer G, et al. Phase I assessments of first-in-human administration of a novel malaria anti-sporozoite vaccine candidate, R21 in matrix-M adjuvant, in UK and Burkinabe volunteers. medRxiv 2019; published online Oct 18. https://www. medrxiv.org/content/10.1101/19009282v1.full (preprint).
9 Venkatraman NBG, Edwards N, et al. High level efficacy in humans of a next-generation Plasmodium falciparum anti-sporozoite vaccine: R21 in Matrix-M (TM) adjuvant. AmJ TropMed Hyg 2017; 97: 594.
10 Datoo MS, Natama HM, Somé A, et al. Efficacy and immunogenicity of R21/Matrix-M vaccine against clinical malaria after 2 years’ follow-up in children in Burkina Faso: a phase 1/2b randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2022; 22: 1728-36.
11 Datoo MS, Natama MH, Somé A, et al. Efficacy of a low-dose candidate malaria vaccine, R21 in adjuvant Matrix-M, with seasonal administration to children in Burkina Faso: a randomised controlled trial. Lancet 2021; 397: 1809-18.

Methods We did a double-blind, randomised, phase 3 trial of the R21/Matrix-M malaria vaccine across five sites in four African countries with differing malaria transmission intensities and seasonality. Children (aged 5-36 months) were enrolled and randomly assigned (2:1) to receive R21 plus Matrix-M or a control vaccine (licensed rabies vaccine [Abhayrab]). Participants, their families, investigators, laboratory teams, and the local study team were masked to treatment. Vaccines were administered as three doses, 4 weeks apart, with a booster administered 12 months after the third dose. Half of the children were recruited at two sites with seasonal malaria transmission and the remainder at standard sites with perennial malaria transmission using age-based immunisation. The primary objective was protective efficacy of R21/Matrix-M from 14 days after third vaccination to 12 months after completion of the primary series at seasonal and standard sites separately as co-primary endpoints. Vaccine efficacy against multiple malaria episodes and severe malaria, as well as safety and immunogenicity, were also assessed. This trial is registered on ClinicalTrials.gov, NCT04704830, and is ongoing.

Findings From April 26, 2021, to Jan 12, 2022, 5477 children consented to be screened, of whom 1705 were randomly assigned to control vaccine and 3434 to R21/Matrix-M; 4878 participants received the first dose of vaccine. 3103 participants in the R21/Matrix-M group and 1541 participants in the control group were included in the modified per-protocol analysis ( 2412 [ ] male and 2232 [ ] female). R21/Matrix-M vaccine was well tolerated, with injection site pain ( 301 [ ] of 1615 participants) and fever ( 754 [ ] of 1615 participants) as the most frequent adverse events. Number of adverse events of special interest and serious adverse events did not significantly differ between the vaccine groups. There were no treatment-related deaths. 12 -month vaccine efficacy was ( CI 71-79; ) at the seasonal sites and at the standard sites for time to first clinical malaria episode. Similarly, vaccine efficacy against multiple clinical malaria episodes was at the seasonal sites and (59-73; ) at standard sites. A modest reduction in vaccine efficacy was observed over the first 12 months of follow-up, of similar size at seasonal and standard sites. A rate reduction of 868 (95% CI 762-974) cases per 1000 children-years at seasonal sites and 296 (231-362) at standard sites occurred over 12 months. Vaccine-induced antibodies against the conserved central Asn-Ala-Asn-Pro (NANP) repeat sequence of circumsporozoite protein correlated with vaccine efficacy. Higher NANP-specific antibody titres were observed in the month age group compared with 18-36 month age group, and the younger age group had the highest 12-month vaccine efficacy on time to first clinical malaria episode at seasonal ( [95% CI 73-84]; ) and standard ( [65-83]; ) sites.

Interpretation R21/Matrix-M was well tolerated and offered high efficacy against clinical malaria in African children. This low-cost, high-efficacy vaccine is already licensed by several African countries, and recently received a WHO policy recommendation and prequalification, offering large-scale supply to help reduce the great burden of malaria in subSaharan Africa.

Funding The Serum Institute of India, the Wellcome Trust, the UK National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, and Open Philanthropy.

Copyright © 2024 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an Open Access article under the CC BY-NC license.

Lancet 2024; 403: 533-44
Published Online
February 1, 2024
https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(23)02511-4
See Comment page 504
*Contributed equally as joint second authors
Contributed equally as joint fourth authors
Current address: GSK Vaccines Institute for Global Health, Siena, Italy
§Members of the R21/Matrix-M Phase 3 Trial Group are listed at the end of the Article

Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine, The Jenner Institute, University of Oxford and the NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, UK (M S Datoo DPhil, F Ramos Lopez MSc, S Weston MSc, A Lawrie PhD, R Roberts MSc, Prof A V S Hill FRS); Clinical Research Unit of BougouniOuelessebougou, Malaria Research and Training Centre, University of Sciences, Techniques, and Technologies of Bamako, Bamako, Mali (A Dicko PhD, D Issiaka PhD); Unité de Recherche Clinique de Nanoro, Institut de Recherche en Sciences de la Santé, Nanoro, Burkina Faso (H Tinto PhD, H M Natama PhD, D Salou PhD, A M Some MD); Institut des Sciences et Techniques (INSTech), Bobo-Dioulasso, Burkina Faso (J-B Ouédraogo MD, Y D Compaore MD); Kenya Medical Research Institute Centre for Geographical Medicine Research-Coast (KEMRI-CGMRC), Kilifi, Kenya (M Hamaluba MD, S Omenda MBChB, P Bejon PhD); Centre for Tropical Medicine & Global Health, Nuffield

RTS,S/AS01 (Mosquirix; GlaxoSmithKline) is the first malaria vaccine recommended by WHO for use in children aged 5-17 months in moderate-to-high transmission settings. Deployment is planned to start in 2024 after the Malaria Vaccine Implementation Programme supported a suitable safety profile in three African countries. We searched PubMed from database inception to Sept 20,2023, for published articles using the search terms “malaria vaccine” AND “clinical trial” AND “phase III” AND “efficacy”. No language restrictions were applied. In a large phase 3 trial, RTS,S/AS01 malaria vaccine had a vaccine efficacy of 56% (95% CI 51-60) in children aged 5-17 months over 12 months after administration of the initial three doses. At 12 months after a booster dose, administered 18 months after the primary series, vaccine efficacy over 30 months was ( ) and this efficacy waned over time. Over a median time of 48 months, vaccine efficacy was 36% (95% CI 32-41). Recent evidence from a trial of a seven-dose regimen of RTS,S/AS01 (three primary series doses with an annual booster for 4 years) showed improved vaccine efficacy of 73% (95% CI 64-80) over 1 year and 58% (53-62) over 5 years when administered seasonally in west Africa, with high coverage of seasonal malaria chemoprevention. 18 million doses of this vaccine are available for deployment over 3 years from 2023 to 2025.

This phase 3 licensure trial shows high vaccine efficacy over 1 year with a three-dose regimen of R21/Matrix-M in 4644 children aged 5-36 months with both seasonal
(75% [95% CI 71-79]) and age-based perennial (standard; ) vaccine administration regimens. In the 5-17 month age group, which has been the most studied to date, efficacy was 79% (95% CI 73-84) at seasonal sites and 75% (65-83) at standard sites, which was significantly higher than that in the 18-36 month age group. At seasonal sites, vaccine efficacy was well maintained to 18 months, with a single booster dose given 12 months after the primary series. Vaccine-induced antibody responses correlated with efficacy and were significantly higher in the younger age group. No safety concerns were identified with administration of R21/Matrix-M.

The findings of this trial support the findings of a smaller, singlecountry, phase 2b trial, which showed vaccine efficacy of more than over 12 months with seasonal administration in children aged months, which was maintained over 24 months. R21/Matrix-M offers a safe, high-efficacy vaccine for prevention of malaria in young African children. This efficacy is in an extended age group, up to 36 months of age, which is important given the malaria burden in children younger than 5 years old. The low dose of R21 antigen used ( ) facilitates large-scale manufacturing and a lower cost, with expected production of up to 200 million doses annually in the coming years. These key factors ensure all of the target population are reached and should contribute substantially towards malaria control and elimination. This vaccine has already been licensed for use in three West African countries and has now received a policy recommendation and prequalification from WHO.

In recent years, progress in reducing malaria has stalled, with more than 220 million cases and 620000 deaths annually. However, important developments have been made in the field of malaria vaccines, with the WHO recommendation and prequalification of RTS,S/AS01 for prevention of Plasmodium falciparum malaria in children living in regions with moderate to high malaria transmission.
In the phase 3 trial of RTS,S/AS01, a circumsporozoite protein-based vaccine, vaccine efficacy in children aged months with a four-dose regimen was over 1 year and over 4 years. More recently, the Malaria Vaccine Implementation Programme reported a reduction in severe malaria and a reduction in hospital admissions with malaria parasitaemia. However, the initial supply of this four-dose vaccine (18 million doses over 3 years) is insufficient for coverage of all children born in regions with moderate-to-high malaria transmission (over 25 million children annually).

R21 is a virus-like particle comprising the central repeats of Asn-Ala-Asn-Pro (NANP) and C-terminal
sequence of circumsporozoite protein fused to the hepatitis B surface antigen (HBsAg). R21 differs from RTS,S as all, rather than , of HBsAg molecules are fused to the NANP repeat and C-terminus of circumsporozoite protein (appendix p 12 ). R21 is administered with a saponin adjuvant, Matrix-M, is used at a low dose of , and was designed to maximise durable antibodies to the central NANP repeat sequence of the circumsporozoite protein antigen. These NANP antibody responses correlate with vaccine efficacy in phase 2 trials. We previously reported 24 month efficacy of and for time to first episode and multiple episodes of clinical malaria, respectively, with four doses of R21/Matrix-M in children aged 5-17 months at enrolment in Nanoro, Burkina Faso, in a phase study.
of malaria deaths in the WHO African region are in children younger than 5 years. In this multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial, we aimed to assess the safety and efficacy of R21/Matrix-M vaccine in the extended age range of 5-36 months of age at the first dose, rather than from 5-17 months.

This double-blind, randomised, phase 3 trial was conducted at two seasonal sites (l’Unité de Recherche Clinique de Nanoro, Nanoro, Burkina Faso and the Malaria Research and Training Centre, Bamako and Bougouni, Mali) and three perennial standard (ie, where malaria transmission occurs throughout the year and where an age-based vaccine administration schedule was used) sites (l’Institut des Sciences et Techniques, Dande, Burkina Faso; the Kenya Medical Research Institute Centre for Geographical Medicine Research-Coastt, Kilifi, Kenya; and the Ifakara Health Institute, Bagamoyo, Tanzania). These centres were chosen to ensure that vaccine assessment took place in areas of high and low, and both perennial and seasonal, malaria transmission across sub-Saharan Africa.
The study planned to enrol 4800 participants across all sites, with 1200 per site, except for Kilifi and Bagamoyo with 600 per site, which were combined for adequate statistical power as East Africa in the main analysis of site-specific efficacy. The primary series of vaccinations consisted of three vaccinations, 4 weeks apart, followed by a booster vaccination approximately 12 months after the third vaccination. At the seasonal sites, the primary series of vaccinations were administered before the malaria season, with the booster vaccination administered 12 months later and before the subsequent malaria season. At the standard sites, the primary series was administered at any time of year, with the booster vaccination administered 12 months later.
Safety, immunogenicity, and vaccine efficacy are being assessed over 24 months, with the primary efficacy endpoint assessed at 12 months after the primary series of vaccinations. This involves collection of solicited adverse events across 7 days after vaccination and blood sampling at prespecified timepoints. Data were collected on indoor residual spraying, adequate insecticide-treated net use (categorised by the presence or absence of holes), and the number of rounds and doses of seasonal malaria chemoprevention taken by the participant during the malaria season in areas where this is recommended policy.
Lists of eligible children were identified from local surveillance databases and community sensitisation. Caregivers who expressed interest were invited to a screening visit. Before screening, parents or guardians of participants provided written or thumb-printed consent, which was verbally re-checked at every study visit. The following inclusion criteria were used: participants aged 5-36 months at the time of their first vaccination, signed and witnessed informed consent was obtained from the parent or guardian, the investigator believed that the parents or guardians can and will comply with the requirements of the protocol if the child is enrolled in the study, and the participant remained in the study area for the duration of the trial. Exclusion criteria included substantial comorbidities and receipt of another malaria
vaccine. Full details of the eligibility criteria can be found in the protocol (appendix pp 87-174). There was a minimum 2-week interval between administration of the study vaccine and any Expanded Programme on Immunisation vaccine. The trial was approved by all the local ethics committees and regulatory authorities, as well as the ethics committees at the University of Oxford (Oxford, UK) and The London School of Hygiene & Tropical Medicine (London, UK), with supportive coordination by the African Vaccine Regulatory Forum. Further details are in the appendix (p 13).

Children aged 5-36 months who fulfilled the eligibility criteria were randomly assigned ( ) to receive vaccinations with R21/Matrix-M or a licensed rabies vaccine (Abhayrab), respectively. For the booster vaccination at 12 months, participants received the same vaccine.
Randomisation was done using an electronic interactive web response system (DiagnoSearch Life, Thane, India). Randomisation was stratified by trial site (seasonal or standard), and potential confounders, including age (5-12 months, 13-24 months, or 25-36 months) and sex (male or female), using block randomisation with variable block sizes.
Malaria and control vaccines were prepared by the pharmacists using the same type of syringe, the same volume, and they were the same colour and consistency. The contents of the syringe were masked with an opaque label. The trial was double-blinded: participants, their families, all investigators, the laboratory teams, and the local study team were all masked to treatment.

Participants received R21 (Serum Institute of India) as a two-vial formulation: R21 was mixed immediately before administration with the saponin-based vaccine adjuvant Matrix-M (Novavax AB, Uppsala, Sweden). A dose of R21 with Matrix-M was used in the trial. A licensed rabies vaccine (Abhayrab; Indian Immunologicals, Hyderabad, India) was the control vaccine.
All vaccines were administered as a 0.5 mL dose intramuscularly into the thigh or deltoid muscle.
On the day of vaccination, if any participant had a fever of 37.5 degrees C or higher, vaccination was deferred and they were assessed clinically and appropriately managed. If a blood film was indicated and was positive for Plasmodium spp, the participant was treated for malaria in accordance with local guidelines before having a study vaccination.
Serious adverse events and adverse events of special interest are being collected for the duration of the trial in all participants. All unsolicited adverse events were collected across 28 days after each vaccination in all participants. Clinical judgement by masked site study clinicians was used to assess causality of adverse events and any association with vaccine.

Additional safety data were collected in the first of participants enrolled at each trial site. These data included local and systemic solicited adverse events collected over 7 days after each vaccination and safety laboratory values measured at 28 days after third vaccination and booster vaccination, to look for clinically significant deviations from baseline.
Intensity of symptoms was evaluated using standardised methods (appendix pp 160-161) and all adverse events were monitored until resolution.
After the third vaccination, participants were visited by field workers approximately every 8 weeks until 12 months after the third vaccination. During these visits, the participants’ caregivers were asked whether any medical event that might be a serious adverse event had occurred since the last visit and this information was recorded. If clinical assessment was required, the participant was referred to the trial site clinic or the nearest community health facility. A detailed schedule of visits is in the protocol (appendix pp 136-137).
Interim analyses were performed to facilitate data safety monitoring board reviews after completion of the primary series of three vaccinations. Further reviews were held after administration of the booster vaccinations. The data safety monitoring board were also provided with reports of serious adverse events when they occurred as well as monthly line listings.
Caregivers of participants were advised to attend their local community health facility for clinical review if their child had any illness or a temperature ( ), or history of fever within the last 24 h , to enable assessment for malaria and blood film microscopy to detect Plasmodium spp. Two independent microscopists at each site, who were masked to the vaccination status of all participants, analysed each blood film, with a third microscopist adjudicating in cases of disagreement. The primary case definition of clinical malaria was the presence of an axillary temperature , or history of fever within the past 24 h , and falciparum asexual parasite density of more than 5000 parasites per of blood using passive case detection. The secondary case definitions of clinical malaria were presence of an axillary temperature , or history of fever during the past 24 h , and falciparum parasite density of more than 0 parasites per or falciparum parasite density of more than 2500 parasites per .

IgG antibodies against a polypeptide of six repeats of the central NANP region sequence were measured in the first of participants enrolled at each trial site by a validated ELISA using electrochemiluminescence as a detection technique (Meso Scale Discovery; Rockville, MD, USA). Samples were analysed before the first vaccination, at 28 days after third vaccination, 12 months after the third vaccination, and 28 days after the booster dose.

The primary objective assessed protective efficacy of R21/ Matrix-M from 14 days after third vaccination to 12 months after completion of the primary series at seasonal and standard sites separately as co-primary endpoints.
Safety and reactogenicity of R21/Matrix-M were also assessed according to either vaccination regimen (seasonal or standard) in the month after each vaccination.
Secondary objectives were efficacy of R21/Matrix-M at all sites combined, after booster vaccinations, against multiple malaria episodes, against severe malaria, incident severe anaemia, malaria-related hospital admission, and asymptomatic falciparum infection. Cross-sectional asymptomatic falciparum infection, defined as the presence of axillary temperature of less than , absence of history of fever within the last 24 h , and falciparum parasite density of more than 0 parasites per , was analysed at 12 months (all sites) and 18 months (seasonal sites). Severe malaria case definitions were similar to the clinical malaria case definitions, with the addition of specified criteria of disease severity (definitions are detailed in the protocol; appendix pp 151-152).
Humoral immunogenicity of R21/Matrix-M was evaluated by measuring antibody titres to the central NANP repeat.
Further details of all outcomes can be found in the protocol and statistical analysis plan (appendix pp 59-85).

The total sample size was determined by the objective of providing safety data for at least 3000 participants in the malaria vaccine (R21/Matrix-M) group: 3200 were enrolled alongside 1600 control participants. Half of these participants were recruited in the two seasonal sites and half in the three standard sites.
At the seasonal sites, the expected incidence rate was 0.58 cases per child per year among the 800 control participants which, with 12 months’ follow-up, would give more than power to exclude a lower limit of efficacy of if the vaccine efficacy was at least . At the standard sites, the expected incidence rate was 0.28 cases per child per year among the 800 control participants which, with 12 months’ follow-up, would give power to exclude a lower limit of efficacy of if the vaccine efficacy was at least .
Primary analyses of vaccine efficacy were based on 12 months of follow-up, and a modified per-protocol population, which included all participants who received three doses of the correct vaccine with an interval between the first and second doses of 3-6 weeks, and the interval between the second and third doses of weeks. The longer interval between the second and third vaccine was due to a temporary pause at the Dande site, between November 2021 and January 2022, while clarifications took place with the national regulatory authority in Burkina Faso, causing a delay in administering the third

dose. Analyses on a per-protocol and a modified intention-to-treat population are presented in the appendix (pp 17-49). The per-protocol population were as the modified per-protocol population except the third vaccine must have been received between 3-6 weeks after the second vaccine. The modified intention-to-treat population included all participants regardless of which vaccine they received, as long as they received at least one dose of a study vaccine in the first year of the study. At seasonal sites, follow-up reached 18 months ( 6 months after booster) for all participants, and analyses at both 18 months and from 13-18 months ( 6 months after booster) are presented.

For analyses of clinical malaria in the modified perprotocol and per-protocol populations, follow-up started 14 days after the third vaccination and finished at 12 months’ follow-up, when the booster was given, or the date of study withdrawal, whichever occurred first. For the modified intention-to-treat analysis, follow-up started 14 days after the final primary series vaccination was received and finished with the same criteria applied to the modified per-protocol population. The primary analysis was time to first episode of clinical malaria and was analysed by Cox regression stratified by study site (seasonal or standard). A secondary analysis of rate of all (multiple) clinical malaria episodes was analysed by Cox

Table 1: Baseline characteristics of participants in the modified per-protocol population
regression, with a robust standard error to account for multiple episodes in the same child. Analyses adjusted for confounding factors of sex (male or female), age at randomisation ( months, 13-24 months, and 25-36 months), number of rounds of seasonal malaria chemoprevention ( , and 4 or more), and bed net use (adequate or not) were carried out.
Vaccine efficacy was calculated as 1 minus the hazard ratio (HR). Kaplan-Meier graphs of time to first malaria episode and Nelson-Aalen plots of cumulative hazard of all malaria episodes were presented. Analyses stratified by study site and by age are presented.
Vaccine efficacy against severe malaria was estimated in the same way. Asymptomatic malaria infection at 12 months and 18 months were analysed using a log binomial model, including the randomised group as a covariate. This analysis was also done adjusting for the confounding factors previously described. To assess whether vaccine efficacy waned over the course of 12 months and according to seasonal or standard vaccine administration, a post-hoc efficacy analysis in 3-month periods at seasonal and standard sites was performed.
To maintain masking for the ongoing follow-up, analyses were performed by statisticians external to the clinical trial teams.
All statistical analyses were performed using Stata version 17. This study is registered on ClinicalTrials.gov, NCT04704830.

Serum Institute of India, the major study funder, reviewed the data from the study and the final manuscript before submission, but the academic authors retained editorial control. The funders of the study had no role in the study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report.

From April 14, 2021, to Jan 12, 2022, 5477 children aged 5-36 months consented to be screened, of whom 5139 were randomly assigned to control vaccine ( ) or R21/Matrix-M ( ; figure 1; appendix pp 14-15). 3252 participants in the R21/Matrix-M group and 1626 in the control group received the first dose, and 3103 participants in the R21/Matrix-M group and 1541 in the control group were included in the modified perprotocol analysis. The median follow-up time for the modified per-protocol population, from 14 days after the third dose of the primary series to 12 months, was 351 (IQR 345-351) days (appendix p 16). Baseline characteristics between the R21/Matrix-M group and control group were similar (table 1), with most participants using insecticide-treated nets and receiving at least one round of seasonal malaria chemoprevention where this is national policy (Bougouni, Dande, and Nanoro). The participant retention rate was high ( ) at 12 months across all sites (appendix p 17).

In the modified per-protocol population, when evaluating the primary objective at the seasonal sites, 708 participants had an episode of clinical malaria according to the primary case definition, compared with 383 participants at the standard sites. Comparing the malaria vaccine group with the control group, vaccine efficacy was 75% (95% CI 71-79; ) at the seasonal sites and at the standard sites (figure 2; table 2). Efficacy estimates from the per-protocol and modified intention-to-treat analyses were similar (data not shown).

At the Dande site, when evaluating the difference in efficacy between those who had a 3-6 week interval and those who had a 7-16 week interval between the second and third dose, there was no significant difference in vaccine efficacy ( ; appendix p 18 ). Over 12 months, there was a rate reduction of 868 (95% CI 762-974) cases per 1000 child-years at the seasonal sites and 296 (231-362) cases per 1000 child-years at the standard sites, with the larger number of cases averted at seasonal sites reflecting a much higher incidence of malaria (appendix p 19).

Combining all the sites, 1091 participants had an episode of clinical malaria according to the primary case definition. These cases were in 464 ( ) of 3102 participants in the R21/Matrix-M group and of 1541 participants in the control group. Overall, vaccine efficacy was 73% (95% CI 70-76; p<0.0001; figure 2; table 2) and total cases averted over 12 months was 583 (95% CI 520-647; appendix p 19).

When considering multiple episodes of malaria, similar estimates of vaccine efficacy were shown: (95% CI 71-78; p<0.0001) at the seasonal sites and 67% (59-73; ) at the standard sites. Across all sites, vaccine efficacy against multiple episodes of malaria was 72% (69-75; p<0.0001; table 2; appendix p 21).

To assess whether vaccine efficacy waned over the course of 12 months and whether there was a difference according to seasonal or standard vaccine administration,
a post-hoc efficacy analysis in 3-month periods at seasonal and standard sites was done. Efficacy declined over the first year, from ( CI 76-84) in months to (55-76) in months in the seasonal sites, and from to for the same periods in the standard sites (table 3; appendix p 25). There was a decrease in efficacy over time in seasonal ( ) and standard sites ( ), but there was no significant difference in rates of decline between the seasonal and standard sites ( ).

The target age group for malaria vaccine field efficacy trials has generally been children aged months. When measuring the time to first malaria episode in this trial and dividing all the participants into two age groups of 5-17 months and 18-36 months, vaccine efficacy was significantly higher in the younger age group ( [95% CI 73-82]) than in the older age group ( [64-74]; ; appendix p 26 ). This finding was observed in both seasonal and standard sites: in the seasonal sites, vaccine efficacy in children aged 5-17 months was ( CI 73-84) and, at standard sites, this efficacy was (65-83). There was also no evidence that vaccine efficacy was different in children aged 5-8 months compared with those aged 9-17 months ( ; appendix pp 28-36).

When assessing the primary objective according to the secondary case definition, which included clinical malaria cases with a parasitaemia of more than 0 parasites per , vaccine efficacy was similar to that with the primary case definition: 74% (95% CI 70-78; ) at the seasonal sites, (59-72; ) at the standard sites, and 72% (68-75; p<0.0001; appendix p 37) across all sites.

All participants received a booster dose of the same vaccine administered as their primary series at 12 months after their third vaccine. When evaluating the time to first clinical malaria episode at 18 months after the primary series of vaccinations, according to the primary

The primary case definition was the presence of an axillary temperature , or history of fever within the last 24 h , and Plasmodium falciparum asexual parasite density parasites per . Events refers to episode of clinical malaria according to primary case definition. Vaccine efficacy (calculated as 1-hazard ratio) is reported as a decimal proportion of 1•0, so efficacy is reported as . *Adjusting for age at randomisation (5-12 months, 13-24 months, and 25-36 months), sex, bed net use, and number of seasonal malaria chemoprevention rounds received in 2021.

case definition, vaccine efficacy was 74% (95% CI 70-77; ) at the seasonal sites. Vaccine efficacy was ( CI 68-75; ) against multiple clinical malaria episodes (appendix pp 38-40). Over 6 months after the booster, vaccine efficacy was 75% (95% CI 71-79; ) for the first clinical malaria episode and (66-73; ) for multiple clinical malaria episodes at the seasonal sites (appendix pp 41-43).
At 12 months, in the modified per-protocol population, there had been only 12 episodes of severe malaria (five cases at the seasonal sites and seven cases at the standard sites) according to the primary case definition, resulting in insufficient power to assess vaccine efficacy against severe malaria. Vaccine efficacy against severe malaria was ( CI -4 to 90 ; ; appendix p 44). Seven more cases occurred at the seasonal sites by the 18 -month timepoint, and there was an 18 -month vaccine efficacy of ( -10 to 89; ; appendix p 45). Similarly, there was insufficient power to show significant vaccine efficacy against severe anaemia and malaria hospitalisations (appendix pp 46-47).

Cross-sectional blood films at 12 months after the primary series showed asymptomatic parasitaemia that was significantly higher in the control group, with 73 (5.1%) of 1436 participants having parasitaemia without fever, compared with of 2917 participants in the R21/Matrix-M group ( ). At 18 months at the seasonal sites, 32 (4.4%) of 718 participants in the control group had asymptomatic parasitaemia compared with of 1444 participants in the R21/Matrix-M group ( , appendix p 48 ).
The R21/Matrix-M vaccine, when given as the primary series with a booster vaccination, showed a significantly higher number of local and systemic solicited adverse events within 7 days of vaccinations compared with the control vaccine ( ). However, severe adverse events were uncommon and most adverse events resolved within . Pain was the most common solicited local adverse event (301 [18.6%] of 1615 participants in the R21/Matrix-M group and 88 [11.0%] of 802 participants in the control group experiencing at least one event) and fever the most
common systemic adverse event (754 [46.7%] of 1615 participants in the R21/Matrix-M group and 201 [25.1%] of 802 participants in the control group experiencing at least one event) with both groups (appendix pp 50-51). The number of unsolicited adverse events were comparable between both vaccine groups, as well as according to sex and age distribution (appendix p 52). There were fewer adverse events after the booster vaccination.
141 serious adverse events in 129 participants were reported, with six of these being assessed as possibly, probably, or definitely related to vaccination (appendix p 53). These six events were all febrile convulsions occurring within 2 days of a vaccination. Four of these events occurred during the primary series of vaccinations and two of these were after the booster vaccination. Five of these febrile convulsions were in the R21/Matrix-M group and one was in the control group, all within 7 days of a vaccination ( ). The number of participants who had serious adverse events in the month age group and the 18-36 month age group were similar between the two vaccine groups; however, the overall number of participants who had serious adverse events decreased as age increased (table 4). Sex distribution of those who had serious adverse events was similar between the two different groups, with 77 male participants and 64 female participants reporting a serious adverse event. There was no significant difference in the number of deaths between the malaria vaccine and control group (appendix p 53), with 11 deaths reported in male participants and eight in female participants. There was insufficient power to assess vaccine efficacy against mortality. No deaths were considered related to study vaccinations.

Table 4: Serious adverse events in the modified intention-to treat population (any participant who received a dose)

In total, 20 adverse events of special interest were reported over the course of the study to date. These were 16 febrile convulsions, two cases of meningitis, and two cases of cerebral malaria. Both cases of meningitis were in the R21/Matrix-M group and there was one case of cerebral malaria in each group. Six of these 20 adverse events of special interest (all febrile convulsions) were considered likely related to study vaccines (appendix p 53).

NANP-specific IgG was measured in 1456 participants 28 days after their third dose of R21/Matrix-M vaccine. Higher antibody titres were observed at seasonal sites compared with standard sites ( ; appendix pp 54-55). There were significantly higher antibody titres in the 5-17 month age group compared with the 18-36 month age group ( , appendix pp 55-57) at this timepoint, consistent with the higher efficacy observed in the month age group. When dividing antibody responses into tertiles, there was a significantly reduced risk of clinical malaria over 12 months in the upper two tertiles compared with the lower tertile across all sites and in the seasonal sites assessed alone (appendix p 58).

In this phase 3 licensure trial of the R21/Matrix-M malaria vaccine, the primary analysis shows vaccine efficacy against clinical malaria of at seasonal sites and 67% (59-73) at standard sites across the entire cohort aged 5-36 months over 12 months. There was no significant difference in efficacy between seasonal and standard sites. As expected, malaria incidence was much higher at the seasonal sites, particularly at the Nanoro site in Burkina Faso.

When analysing efficacy in 3 -month periods over the first 12 months, there was a decline in efficacy, but it remained at over in the final quarter in both settings. The rate of efficacy decline did not significantly differ between seasonal and standard sites.
This phase 3 trial differs from all previous malaria vaccine trials by evaluating the month age group rather than just the month age group, despite malaria vaccines likely being deployed preferentially in infants, to offer protection before the peak incidence of malaria deaths at one year of age. In the 5-17 month age group, efficacy was, interestingly, significantly higher compared with that in the 18-36 month age group at seasonal and standard sites, respectively. The mechanism of this age effect is unclear, but NANP-specific IgG responses, which correlate with vaccine efficacy, were significantly higher in the younger age group. Further work will be required to better determine the effect of age at first immunisation on efficacy, and to identify and understand other immunological correlates of efficacy, including antibody avidity measures.

Our findings are consistent with data from a recently completed phase 2b trial at the Nanoro seasonal site,
where vaccine efficacy was and over 1 year and 2 years of follow-up using a four-dose vaccine regimen in participants aged 5-17 months.
Our cross-sectional blood film results at 12 months and 18 months showed significantly reduced parasite rates in participants in the R21/Matrix-M group compared with those in the control group. This finding suggests that the R21/Matrix-M vaccine might not only substantially decrease the number of clinical malaria cases, but could also contribute to programmes to reduce malaria transmission when used with other interventions, particularly if deployed across a wider age range.
As expected with childhood vaccines, pain and fever were the most common adverse events but, overall, low numbers of participants reported these events after each vaccine dose. Most adverse events were mild to moderate in severity. There were no concerning trends observed with unsolicited adverse events or serious adverse events, with no significant imbalance in deaths according to sex or vaccine group. Five febrile convulsions after 11000 doses of R21/Matrix-M were noted with one in the controls, giving a rate of one additional episode per 3700 R21/Matrix-M doses administered, but a statistically significant difference from rabies vaccination was not observed.
This study had some limitations. The trial was not powered to assess vaccine efficacy against clinical malaria at individual sites nor efficacy against mortality or severe malaria across all sites. However, the point estimate of vaccine efficacy against severe malaria is similar to the that against clinical malaria in the first year. There was also somewhat higher efficacy at the seasonal sites compared with standard sites. This finding might partly relate to the different timing of episodes at these sites: at seasonal sites, of malaria episodes in the first year were recorded in the first 6 months of follow-up, as expected with vaccination before the malaria season, whereas only of malaria episodes over the first year were recorded at the standard sites in the first 6 months. Children in malaria endemic areas receive several childhood vaccines as part of the Expanded Programme on Immunization schedule, typically outside of the 5-7-months age group probably to be preferred for malaria primary series vaccination, but coadministration did not take place during this trial. However, an ongoing trial in Mali (NCT05155579) is assessing coadministration of R21/Matrix-M with the Expanded Programme on Immunization schedule vaccines at 6 weeks, 10 weeks, and 14 weeks of age, as well as 9 months. Data from this study will be available soon. Similarly, the use of R21/ Matrix-M in HIV-infected children was not assessed in this trial, but another trial in Uganda is ongoing to explore this (NCT05385510). There have been no safety concerns in these trials to date.
In this phase 3 trial, participants have been followed up for 18 months at the seasonal sites and the trial is still ongoing. With malaria vaccines, there are uncertainties
over durability of protection and further data will be helpful to elucidate these uncertainties. The low rate of decline of antibody titres and well maintained efficacy over the second year and third year in the phase 2 b trial suggest that efficacy might be well maintained with R21/Matrix-M. Follow-up of this phase 3 trial has been extended for two further years to allow for additional safety and efficacy data collection. We have not observed rebound malaria in the recently completed phase 2b trial in Nanoro over 4 years (unpublished).
In addition to high efficacy, a further important advantage of R21/Matrix-M is that initial supply capacity should be of the order of 100-200 million doses annually, with a cost of less than US$4 per dose to public health agencies. This should potentially allow most of the target population of young African children to have access to this vaccine. There has been substantial demand for malaria vaccines from over 20 countries in the past year. Ghana, Nigeria, and Burkina Faso have already approved R21/Matrix-M for use in the expanded age range of 5-36 months, and the vaccine recently received a WHO policy recommendation and prequalification.
Overall, R21/Matrix-M could be widely deployed and a very important addition to help to prevent malaria. Although progress in reducing the burden of this parasitic disease has stalled over the past 5 years, this low-cost vaccine, soon to be available at a scale of over 100 million doses a year, has the potential to reinvigorate progress in the fight against malaria.

AVSH and MSD conceived and designed the trial and AVSH is the chief investigator. AVSH, MSD, AD, MH, AO, J-BO, HT, HMN, BMG, DC, and KJE contributed to the protocol and design of the study. AD, MH, AO, J-BO, and HT were the study site principal investigators. KJE led laboratory studies of immune responses. EB and JB did the statistical analysis. SB, PSK, HR, US, and SG were responsible for vaccine and adjuvant manufacturing and provision. MSD, AVSH, EB, and JB led on the preparation of the report. AL provided regulatory support and guidance. AD, MH, HMN, MC, YDC, DI, DS, SO, AMS, AO, J-BO, HT, PB, MSD, AVSH, KJE, FRL, LS, RR, and SW contributed to the implementation of the study. EB, JB, MSD, and AVSH have accessed and verified the data. All authors had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication.

AVSH and KJE are named as co-inventors on patent applications related to R21 and might benefit from any royalty stream. KJE was an employee of the University of Oxford (Oxford, UK) at the time of this work and is now an employee of GlaxoSmithKline. KJE holds restricted shares in the GlaxoSmithKline group of companies. US, SB, PSK, HR, and SG are employees of the Serum Institute of India, co-developer of the R21/Matrix-M vaccine. All other authors declare no competing interests.

The study protocol is provided in the appendix. Anonymised participant data will be made available when the trial is complete, upon requests directed to the corresponding author. Proposals will be reviewed and approved by the sponsor, investigators, and collaborators based on scientific merit. After approval of a proposal, data can be shared through a secure online platform after signing a data access agreement. All data will be made available for a minimum of 5 years from the end of the trial.

We would like to thank all the participants in the trial and their caregivers, the local Health District authorities, all the hospitals involved,

and all the research staff at Ifakara Health Institute, Bagamoyo; Institut des Sciences et Techniques, Dande; Kenyan Medical Research InstituteCentre for Geographical Medical Research-Coast, Kilifi; Malaria Research and Training Centre, Bamako; Unité de Recherche Clinique de Nanoro, Nanoro; and DiagnoSearch Life Sciences, Thane, India for data management and pharmacovigilance. The authors would like to thank Parag Nagarkar and Pradeep Singh of the Serum Institute of India for regulatory support; and Novavax, and specifically Lou Fries, Greg Glenn, and Jenny Reimer, for their support of this project by supplying Matrix-M adjuvant for our use. We are grateful to the members of the Data and Safety Monitoring Board (Blaise Genton, Samba Sow, Brian Angus, Francesca Little, Karim Manji, and Kwadwo Ansah Koram) and to the Independent Diagnosis Advisory Panel (Jane Achan, Thomas Gyan, and Muhammed Afolabi) and to the local safety monitors for each site (Abdoul Aziz Diakité, William Kaboré, Senkaye-Lagom Aimée Kissou, Nahya Salim Masoud, and Neema Mturi). The trial was mainly funded by the Serum Institute of India with additional funding to trial sites from Open Philanthropy and also recevied funding from the Wellcome Trust and the UK National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre.

1 WHO. World malaria report 2022. Geneva: World Health Organization, 2022.
2 RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet 2015; 386: 31-45.
3 WHO. Full evidence report on the RTS.S.AS01 malaria vaccine. 2021. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/ immunization/mvip/full-evidence-report-on-the-rtss-as01-malaria-vaccine-for-sage-mpag-(sept2021).pdf (accessed Dec 22, 2023).

4 WHO. First malaria vaccine supply allocations May 2023. 2023. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/ mvip/first_malaria_vaccine_allocation_explained_may2023. pdf?sfvrsn=248c4624_3 (accessed Dec 22, 2023).
5 WHO. Framework for the allocation of limited malaria vaccine supply. 2022. https://www.who.int/publications/m/item/ framework-for-allocation-of-limited-malaria-vaccine-supply (accessed Dec 22, 2023).
6 Collins KA, Brod F, Snaith R, et al. Ultra-low dose immunization and multi-component vaccination strategies enhance protection against malaria in mice. Sci Rep 2021; 11: 10792.
7 Collins KA, Snaith R, Cottingham MG, Gilbert SC, Hill AVS. Enhancing protective immunity to malaria with a highly immunogenic virus-like particle vaccine. Sci Rep 2017; 7: 46621.
8 Venkatraman N, Tiono AB, Bowyer G, et al. Phase I assessments of first-in-human administration of a novel malaria anti-sporozoite vaccine candidate, R21 in matrix-M adjuvant, in UK and Burkinabe volunteers. medRxiv 2019; published online Oct 18. https://www. medrxiv.org/content/10.1101/19009282v1.full (preprint).
9 Venkatraman NBG, Edwards N, et al. High level efficacy in humans of a next-generation Plasmodium falciparum anti-sporozoite vaccine: R21 in Matrix-M (TM) adjuvant. AmJ TropMed Hyg 2017; 97: 594.
10 Datoo MS, Natama HM, Somé A, et al. Efficacy and immunogenicity of R21/Matrix-M vaccine against clinical malaria after 2 years’ follow-up in children in Burkina Faso: a phase 1/2b randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2022; 22: 1728-36.
11 Datoo MS, Natama MH, Somé A, et al. Efficacy of a low-dose candidate malaria vaccine, R21 in adjuvant Matrix-M, with seasonal administration to children in Burkina Faso: a randomised controlled trial. Lancet 2021; 397: 1809-18.