DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-023-02657-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38178176
تاريخ النشر: 2024-01-04
المؤلف: Maria G. Detsika وآخرون
الموضوع الرئيسي: نظام المكملات في الأمراض
نظرة عامة
يلعب نظام المكملات دورًا حاسمًا في كل من المناعة الفطرية والتكيفية، ويُنظر إليه تقليديًا كآلية دفاع ضد مسببات الأمراض. تسلط النتائج الحديثة الضوء على مشاركته الكبيرة في مختلف أمراض الرئة، بما في ذلك متلازمة الضائقة التنفسية الحادة، والالتهاب الرئوي، ومرض الانسداد الرئوي المزمن، والربو، وأمراض الرئة الخلالية، وسرطان الرئة. تم الإشارة إلى مكونات رئيسية مثل الأنفيلا توكسينات C3a وC5a، جنبًا إلى جنب مع مستقبلاتها (C3aR، C5aR، وC5aR2) والبروتينات المثبطة (CD55، CD46، وCD59) في هذه الحالات. على الرغم من تحديد هذه العوامل، لا تزال الآليات الدقيقة التي تساهم بها في تطور المرض غير محددة إلى حد كبير.
تمت ملاحظة تنشيط نظام المكملات في معظم أمراض الرئة، ومع ذلك، فإن المسارات المحددة التي يؤثر من خلالها على تقدم المرض ليست موضحة بشكل جيد. فهم هذه الآليات ضروري لتقدم استراتيجيات العلاج المستهدفة لعوامل المكملات، مما قد يؤدي إلى تحسين خيارات العلاج لأمراض الرئة التي تشكل تحديات كبيرة للصحة العالمية. تشمل الأبحاث الحالية استكشاف الأجسام المضادة أحادية النسيلة المستهدفة للمكملات كعلاجات محتملة، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقيق في دور نظام المكملات في أمراض الرئة.
مناقشة
يعد نظام المكملات مكونًا حيويًا في استجابة المناعة الفطرية، ويتكون من أكثر من 30 بروتينًا يسهل اكتشاف وإزالة مسببات الأمراض بينما يعدل أيضًا الالتهاب ويحافظ على توازن الخلايا. يحدث التنشيط من خلال ثلاثة مسارات متميزة: المسار الكلاسيكي، ومسار الليكتين، والمسار البديل، جميعها تتقارب عند خطوة C3 convertase، التي تقطع C3 إلى شظايا نشطة. يتم بدء المسار الكلاسيكي بواسطة مجمعات الأجسام المضادة-antigen، بينما يعتمد مسار الليكتين على بروتينات التعرف على الأنماط التي ترتبط بالكربوهيدرات الميكروبية. يتم تنشيط المسار البديل من خلال التحلل المائي التلقائي لـ C3، مما يؤدي إلى توليد C3 convertases التي تعزز استجابة المناعة بشكل أكبر. يمكن أن تؤدي التكوين اللاحق لمجمع الهجوم الغشائي (MAC) إلى تحلل مسببات الأمراض، ولكنها أيضًا تشكل خطرًا على خلايا المضيف، مما يستلزم آليات تنظيمية لمنع تنشيط المكملات المفرط.
تلعب بروتينات تنظيم المكملات (CRegPs) دورًا حيويًا في التحكم في سلسلة المكملات، مما يضمن استجابة مناعية متوازنة. توجد هذه البروتينات في كل من المرحلة السائلة وعلى أسطح الخلايا، وتمنع تشكيل convertases وتمنع تجميع MAC، مما يقلل من الأضرار المحتملة للأنسجة. في سياق أمراض الرئة، مثل متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) والالتهاب الرئوي، تم الإشارة إلى أن تنشيط المكملات له دور في كل من الأدوار الوقائية والضارة. تشير الدراسات إلى أن مكونات المكملات، وخاصة C5a، تشارك في تجنيد العدلات والالتهاب في ARDS، بينما يتم أيضًا ملاحظة تنشيط المكملات في نماذج مختلفة من الالتهاب الرئوي. من الجدير بالذكر أنه في COVID-19، يرتبط الإفراط في تنشيط المكملات بنتائج مرضية شديدة، مما يبرز إمكانيته كهدف علاجي. بشكل عام، يبرز الدور المزدوج لنظام المكملات في دفاع المضيف وإمكانية التسبب في تلف الأنسجة أهمية الآليات التنظيمية في الحفاظ على توازن المناعة.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-023-02657-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38178176
Publication Date: 2024-01-04
Author(s): Maria G. Detsika et al.
Primary Topic: Complement system in diseases
Overview
The complement system plays a critical role in both innate and adaptive immunity, traditionally viewed as a defense mechanism against pathogens. Recent findings highlight its significant involvement in various lung pathologies, including acute respiratory distress syndrome, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, interstitial lung diseases, and lung cancer. Key components such as anaphylatoxins C3a and C5a, along with their receptors (C3aR, C5aR, and C5aR2) and inhibitory proteins (CD55, CD46, and CD59), have been implicated in these conditions. Despite the identification of these factors, the precise mechanisms by which they contribute to disease development remain largely undefined.
The activation of the complement system has been observed in most lung diseases, yet the specific pathways through which it influences disease progression are not well elucidated. Understanding these mechanisms is essential for the advancement of therapeutic strategies targeting complement factors, which could lead to improved treatment options for lung diseases that pose significant challenges to global health. Current research includes the exploration of complement-targeting monoclonal antibodies as potential treatments, underscoring the need for further investigation into the complement system’s role in lung pathology.
Discussion
The complement system serves as a crucial component of the innate immune response, comprising over 30 proteins that facilitate the detection and elimination of pathogens while also modulating inflammation and maintaining cellular homeostasis. Activation occurs through three distinct pathways: the classical, lectin, and alternative pathways, all converging at the C3 convertase step, which cleaves C3 into active fragments. The classical pathway is initiated by antibody-antigen complexes, while the lectin pathway relies on pattern recognition proteins binding to microbial carbohydrates. The alternative pathway is activated through spontaneous hydrolysis of C3, leading to the generation of C3 convertases that further amplify the immune response. The subsequent formation of the membrane attack complex (MAC) can result in pathogen lysis, but also poses a risk of damaging host cells, necessitating regulatory mechanisms to prevent excessive complement activation.
Complement regulatory proteins (CRegPs) play a vital role in controlling the complement cascade, ensuring a balanced immune response. These proteins, found both in the fluid phase and on cell surfaces, inhibit the formation of convertases and prevent the assembly of the MAC, thereby mitigating potential tissue damage. In the context of lung pathologies, such as acute respiratory distress syndrome (ARDS) and pneumonia, complement activation has been implicated in both protective and detrimental roles. Studies indicate that complement components, particularly C5a, are involved in neutrophil recruitment and inflammation in ARDS, while complement activation is also observed in various pneumonia models. Notably, in COVID-19, complement overactivation correlates with severe disease outcomes, highlighting its potential as a therapeutic target. Overall, the complement system’s dual role in host defense and potential for causing tissue damage underscores the importance of regulatory mechanisms in maintaining immune balance.