DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1749587
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41777880
تاريخ النشر: 2026-02-16
المؤلف: Torsten Schroeder وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث علاج خلايا CAR-T
نظرة عامة
تقدم هذه القسم دراسة حالة لمريض ذكر يبلغ من العمر 63 عامًا يعاني من لمفوما الخلايا B الكبيرة المنتشرة (DLBCL) والذي عانى من سمية عصبية متأخرة بعد العلاج بخلايا CAR T الموجهة ضد CD19 باستخدام axicabtagene ciloleucel (axi-cel). حدثت السمية العصبية في اليوم +22 بعد العلاج، بعد حلقة أولية من متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS) ومتلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية (ICANS). أظهر المريض أعراضًا تتوافق مع الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج المتعلقة بالحركة والمعالجة العصبية (MNTs)، والتي تتميز بترنح متزايد واضطرابات حركية منخفضة، وغالبًا ما ترتبط بالباركنسونية.
من الجدير بالذكر أن هذه الحالة هي أول حالة موثقة لمتلازمة شبيهة بـ MNT بعد العلاج بخلايا CAR T الموجهة ضد CD19، وهو ظاهرة تم الإبلاغ عنها سابقًا بشكل رئيسي في المرضى الذين يتلقون علاجات CAR T المستهدفة ضد BCMA لسرطان الدم المتعدد. تطورت الأعراض السريرية للمريض بشكل شبه حاد دون دليل على تقدم إشعاعي أو عدوى أو انتكاسة لمفوما. أشار تحليل المناعة إلى وجود خلايا CD8+ T الذاكرة الفعالة المنشطة في الدم المحيطي وخصوصًا خلايا CAR T في السائل الدماغي الشوكي (CSF). بالإضافة إلى ذلك، كانت مستويات سلسلة الضوء من النيوروفيلامين (NfL) مرتفعة بشكل ملحوظ في كل من المصل وCSF، مما يشير إلى إصابة عصبية محورية. بينما أدى العلاج بالستيرويد إلى تحسن سريري جزئي، كشفت التقييمات النفسية العصبية اللاحقة عن عجز مستمر في الانتباه وسرعة المعالجة. تسلط هذه الحالة الضوء على الحاجة إلى زيادة اليقظة السريرية وإقامة معايير تشخيصية محسنة للسمية العصبية في علاجات CAR T، خاصة في سياق العلاجات المستهدفة ضد CD19.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التأثير التحويلي لعلاجات خلايا CAR T على علاج الأورام الدموية، مع تسليط الضوء على فعاليتها جنبًا إلى جنب مع مجموعة من السميات المرتبطة بالمناعة. من بين هذه السميات، تعتبر متلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية (ICANS) هي المضاعفة العصبية الأكثر شيوعًا، والتي تظهر عادةً في غضون عشرة أيام بعد الحقن مع أعراض مثل اضطراب الكتابة، والاعتلال الدماغي، والأفازيا، والنوبات. تشمل عوامل الخطر لـ ICANS عبء المرض، ومتلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS)، والبناء المحدد لخلايا CAR المستخدمة. ومع ذلك، فإن التعريف التشغيلي الحالي لـ ICANS محدود، وهناك نقص في العلامات الحيوية المعتمدة للتشخيص وتوقع النتائج.
تناقش الورقة أيضًا مظاهر السمية العصبية غير النمطية، وخاصة الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج المتعلقة بالحركة والمعالجة العصبية (MNTs)، والتي لوحظت في المرضى الذين يتلقون علاجات CAR T المستهدفة ضد BCMA. تحدث MNTs، التي تتميز بأعراض متأخرة مثل اضطرابات الحركة المنخفضة وتغيرات الشخصية، بعد حل متلازمة CRS أو ICANS، مع متوسط بداية يبلغ حوالي 27 يومًا بعد الحقن. يقدم المؤلفون حالة جديدة لمتلازمة شبيهة بـ MNT بعد علاج axicabtagene ciloleucel (axi-cel)، والتي تتميز بترنح متزايد. تسهم هذه الحالة في فهم السمية العصبية المرتبطة بخلايا CAR T وتؤكد على ضرورة تحسين الوعي السريري، والمعايير التشخيصية المحسنة، ومزيد من البحث في المتلازمات السمية العصبية غير ICANS.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على تعقيدات السميات العصبية بعد علاج خلايا CAR T، خاصة في سياق مريض ذكر يبلغ من العمر 63 عامًا عانى من كل من متلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية (ICANS) ومتلازمة عصبية متأخرة مميزة تتميز بخصائص خارج هرمية ومخيخية. قدم المريض في البداية بأعراض تتوافق مع ICANS، ثم تطور لاحقًا إلى ترنح مشي وضعف إدراكي، مما يشير إلى سمية عصبية ثانوية تُسمى الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج المتعلقة بالحركة والمعالجة العصبية (MNTs). تؤكد هذه الحالة على التنوع الظاهري للسميات العصبية المرتبطة بعلاجات خلايا CAR T، مما يتحدى الفكرة القائلة بأن MNTs حصرية للبناءات المستهدفة ضد BCMA.
كشف تحليل المناعة عن وجود ملف CD8+ T-cell السائد، الذي استمر بعد مرحلة ICANS، بينما أشارت مستويات سلسلة الضوء من النيوروفيلامين (NfL) إلى إصابة عصبية. ومع ذلك، فإن الفائدة السريرية لـ NfL في هذا السياق لا تزال غير مؤكدة. إن غياب الأدلة الإشعاعية لسمية عصبية مرتبطة بالالتهاب الورمي (TIAN) يعقد التشخيص، مما يشير إلى أن عمليات مناعية مرضية متعددة قد تساهم في تقديمات سريرية مشابهة. تؤكد هذه الحالة على الحاجة إلى البحث المستمر للتفريق بين ICANS وغيرها من السميات العصبية، مثل MNTs، لتحسين استراتيجيات المراقبة والتدخل في المرضى الذين يخضعون لعلاج خلايا CAR T.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1749587
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41777880
Publication Date: 2026-02-16
Author(s): Torsten Schroeder et al.
Primary Topic: CAR-T cell therapy research
Overview
This section presents a case study of a 63-year-old male patient with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) who experienced delayed-onset neurotoxicity following CD19-directed CAR T-cell therapy with axicabtagene ciloleucel (axi-cel). The neurotoxicity occurred on day +22 post-treatment, following an initial episode of cytokine release syndrome (CRS) and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). The patient exhibited symptoms consistent with movement and neurocognitive treatment-emergent adverse events (MNTs), characterized by progressive gait ataxia and hypokinetic movement disturbances, which are often associated with parkinsonism.
Notably, this case is the first documented instance of an MNT-like syndrome following CD19-directed CAR T-cell therapy, a phenomenon previously reported primarily in patients receiving BCMA-targeted CAR T-cell therapies for multiple myeloma. The patient’s clinical symptoms developed subacutely without evidence of radiographic progression, infection, or lymphoma relapse. Immunophenotyping indicated the presence of activated effector-memory CD8+ T cells in peripheral blood and predominantly CAR T cells in cerebrospinal fluid (CSF). Additionally, neurofilament light chain (NfL) levels were significantly elevated in both serum and CSF, suggesting neuroaxonal injury. While steroid therapy resulted in partial clinical improvement, follow-up neuropsychological assessments revealed persistent deficits in attention and processing speed. This case highlights the need for increased clinical vigilance and the establishment of refined diagnostic criteria for neurotoxicity in CAR T-cell therapies, particularly in the context of CD19-targeted treatments.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the transformative impact of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies on the treatment of hematological malignancies, highlighting their efficacy alongside a range of immune-related toxicities. Among these, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) is the most prevalent neurological complication, typically manifesting within ten days post-infusion with symptoms such as writing disorder, encephalopathy, aphasia, and seizures. Risk factors for ICANS include disease burden, cytokine release syndrome (CRS), and the specific CAR construct used. However, the current operational definition of ICANS is limited, and there is a lack of validated biomarkers for diagnosis and outcome prediction.
The paper also addresses atypical neurotoxic manifestations, particularly movement and neurocognitive treatment-emergent adverse events (MNTs), which have been observed in patients receiving BCMA-targeted CAR T-cell therapies. MNTs, characterized by delayed-onset symptoms such as hypokinetic movement disorders and personality changes, occur after the resolution of CRS or ICANS, with a median onset of approximately 27 days post-infusion. The authors present a novel case of an MNT-like syndrome following axicabtagene ciloleucel (axi-cel) therapy, marked by progressive ataxia. This case contributes to the understanding of CAR T-cell-associated neurotoxicity and emphasizes the necessity for improved clinical awareness, refined diagnostic criteria, and further investigation into non-ICANS neurotoxic syndromes.
Discussion
The discussion highlights the complexities of neurotoxicities following CAR T-cell therapy, particularly in the context of a 63-year-old male patient who experienced both immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) and a distinct delayed neurological syndrome characterized by extrapyramidal and cerebellar features. Initially presenting with symptoms consistent with ICANS, the patient later developed ataxic gait and cognitive impairments, suggesting a secondary neurotoxicity termed movement and neurocognitive treatment-emergent adverse events (MNTs). This case underscores the phenotypic heterogeneity of neurotoxicities associated with CAR T-cell therapies, challenging the notion that MNTs are exclusive to BCMA-targeted constructs.
Immunophenotyping revealed a dominant CD8+ T-cell profile, persisting beyond the ICANS phase, while neurofilament light chain (NfL) levels indicated neuronal injury. However, the clinical utility of NfL in this context remains uncertain. The absence of radiological evidence for tumor inflammation-associated neurotoxicity (TIAN) further complicates the diagnosis, suggesting that multiple immunopathological processes may contribute to similar clinical presentations. This case emphasizes the need for ongoing research to differentiate between ICANS and other neurotoxicities, such as MNTs, to improve monitoring and intervention strategies in patients undergoing CAR T-cell therapy.