DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-051122-094016
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38265880
تاريخ النشر: 2024-01-24
المؤلف: Hartmut Jaeschke وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تتناول هذه المراجعة الآليات الأساسية التي تكمن وراء جرعة زائدة من الأسيتامينوفين (APAP)، والذي يُعتبر السبب الرئيسي للتسمم الكبدي الناتج عن الأدوية في البلدان الغربية. تؤكد على دور مسارات الإشارات داخل الخلايا التي تبدأ بعملية استقلاب الدواء، مع تسليط الضوء على خلل الميتوكوندريا كحدث مركزي يتميز بالإجهاد التأكسدي وإنتاج بيروكسي نيتريت. يؤدي تنشيط الإنزيمات النووية المشتقة من الميتوكوندريا إلى تفتت الحمض النووي النووي، مما يمثل نقطة حرجة في التقدم نحو موت الخلايا. تناقش المراجعة أيضًا الاستجابات التكيفية التي قد تخفف من موت الخلايا، مثل الالتهام الذاتي، والتغيرات في شكل الميتوكوندريا، وتكوينها.
تشير النتائج إلى أن النخر الأونكوتي هو الوضع الأساسي لموت الخلايا في سمية APAP، على الرغم من وجود بعض التداخل مع مسارات الإشارات المبرمجة للموت، والفيروبتوز، والبايروبتوز، مما أثار نقاشًا مستمرًا في هذا المجال. بالإضافة إلى ذلك، تقدم المراجعة رؤى حول دور الالتهاب المعقم في إصابة الكبد وإصلاحه، موضحة تنشيط خلايا المناعة مثل خلايا كوفبر، والماكروفاجات المشتقة من وحيدات الدم، والعدلات. لقد سهل هذا الفهم الشامل لآليات موت الخلايا تحديد ترياقات فعالة، بما في ذلك N-acetylcysteine و fomepizole الذي تم تقديمه مؤخرًا، لعلاج سمية APAP.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الأهمية السريرية للأسيتامينوفين (APAP)، المعروف أيضًا باسم باراسيتامول، والذي يُعتبر مسكنًا ومخفضًا للحرارة يُستخدم على نطاق واسع. بينما يُعتبر APAP آمنًا وفعالًا عند الجرعات العلاجية، يمكن أن تؤدي الجرعة الزائدة إلى إصابة شديدة في الكبد، وفشل كبدي حاد (ALF)، وقد تؤدي إلى الموت. من الجدير بالذكر أن جرعة زائدة من APAP هي السبب الرئيسي لفشل الكبد الحاد في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة، وغالبًا ما تكون نتيجة لكل من الأذى الذاتي المتعمد والاستهلاك غير المتعمد، خاصة من خلال الأدوية المركبة التي تشمل APAP. تشير البيانات الوبائية إلى أن ما يقرب من نصف جرعات زائدة من APAP غير متعمدة، وغالبًا ما ترتبط بمجموعات الأفيونيات والأسيتامينوفين التي تهدف إلى تعزيز تخفيف الألم.
تتفاقم استمرارية جرعة زائدة من APAP كقضية سريرية هامة بسبب الفعالية المحدودة للتدابير التنظيمية في تقليل حالات إصابة الكبد. وبالتالي، هناك حاجة ملحة لتطوير خيارات علاجية جديدة تتجاوز الترياق المعتمد حاليًا من قبل إدارة الغذاء والدواء، N-acetylcysteine (NAC). يتطلب ذلك فهمًا أعمق للآليات المرضية الفسيولوجية التي تكمن وراء سمية APAP، مع اقتراح النتائج الأخيرة وجود تفاصيل مهمة في استجابات الخلايا تجاه الدواء التي لها آثار سريرية. سيتم توضيح هذه الرؤى بشكل أكبر في الأقسام اللاحقة من الورقة.
نقاش
تركز قسم النقاش في ورقة البحث على استقلاب وآليات السموم للأسيتامينوفين (APAP)، مع التأكيد بشكل خاص على أدوار مسارات الاستقلاب المختلفة والاستجابات الخلوية التكيفية. يتم استقلاب الجرعات العلاجية من APAP بشكل أساسي في الكبد من خلال الغلوكورونيد (حتى 70%) والكبريتات (حوالي 30%)، مما يؤدي إلى إنتاج مستحضرات غير سامة. يتم تحويل جزء صغير بواسطة نظام السيتوكروم P450 إلى المستقلب التفاعلي N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)، والذي يتم عادةً التخلص منه بواسطة الجلوتاثيون، مما يمنع إصابة الكبد في الظروف العادية. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي الحالات الكبدية الموجودة مسبقًا أو الجرعة الزائدة من APAP إلى تجاوز هذه الآلية الوقائية، مما يؤدي إلى سمية كبدية يتم توجيهها بشكل أساسي بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 Cyp2E1. تعتبر تشكيل روابط البروتين من NAPQI أمرًا حاسمًا لنخر الخلايا الكبدية، مع مستويات تتجاوز 1 ميكرومتر تشير إلى السمية.
تستكشف القسم أيضًا الآليات التكيفية مثل الالتهام الذاتي والاستجابات الميتوكوندرية التي تحاول تخفيف الضرر الخلوي بعد جرعة زائدة من APAP. يتم تنشيط الالتهام الذاتي لتفكيك البروتينات والأعضاء المعدلة، بينما تُلاحظ التغيرات في شكل الميتوكوندريا وتكوينها كاستجابات تكيفية للحفاظ على الوظيفة. تسلط الورقة الضوء على أن توليد فوق أكسيد الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي اللاحق ينشطان مسارات إشارات مختلفة، بما في ذلك مسار JNK، الذي يساهم في خلل الميتوكوندريا وموت الخلايا. يُعتبر إطلاق بروتينات الميتوكوندريا مثل السيتوكروم ج و AIF إلى السيتوسول مرتبطًا بتفتت الحمض النووي وموت الخلايا، مما يبرز تعقيد سمية الكبد الناتجة عن APAP. بشكل عام، توضح النتائج التوازن المعقد بين التنشيط الأيضي، والاستجابات التكيفية، والاحتمال للإصابة الخلوية في سياق التعرض لـ APAP.
DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-051122-094016
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38265880
Publication Date: 2024-01-24
Author(s): Hartmut Jaeschke et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
This review focuses on the mechanisms underlying acetaminophen (APAP) overdose, which is the leading cause of drug-induced hepatotoxicity in Western countries. It emphasizes the role of intracellular signaling pathways initiated by drug metabolism, highlighting mitochondrial dysfunction as a central event characterized by oxidative stress and the production of peroxynitrite. The activation of mitochondria-derived endonucleases leads to nuclear DNA fragmentation, marking a critical point in the progression toward cell death. The review also discusses adaptive responses that may mitigate cell death, such as autophagy, alterations in mitochondrial morphology, and biogenesis.
The findings indicate that oncotic necrosis is the primary mode of cell death in APAP toxicity, although there is some overlap with apoptotic, ferroptotic, and pyroptotic signaling pathways, which has sparked ongoing debate in the field. Additionally, the review provides insights into the role of sterile inflammation in liver injury and repair, detailing the activation of immune cells such as Kupffer cells, monocyte-derived macrophages, and neutrophils. This comprehensive understanding of cell death mechanisms has facilitated the identification of effective antidotes, including N-acetylcysteine and the recently introduced fomepizole, for treating APAP toxicity.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the clinical relevance of acetaminophen (APAP), also known as paracetamol, which is a widely used analgesic and antipyretic medication. While APAP is considered safe and effective at therapeutic doses, overdose can lead to severe liver injury, acute liver failure (ALF), and potentially death. Notably, APAP overdose is the leading cause of ALF in the United States and the United Kingdom, often resulting from both intentional self-harm and unintentional consumption, particularly through combination medications that include APAP. Epidemiological data indicate that nearly half of APAP overdoses are unintentional, frequently associated with opioid-acetaminophen combinations aimed at enhancing pain relief.
The persistence of APAP overdose as a significant clinical issue is compounded by the limited effectiveness of regulatory measures in reducing liver injury cases. Consequently, there is a pressing need for the development of new therapeutic options beyond the currently FDA-approved antidote, N-acetylcysteine (NAC). This necessitates a deeper understanding of the pathophysiological mechanisms underlying APAP toxicity, with recent findings suggesting important nuances in cellular responses to the drug that have clinical implications. These insights will be further elaborated in subsequent sections of the paper.
Discussion
The discussion section of the research paper focuses on the metabolism and toxicological mechanisms of acetaminophen (APAP), particularly emphasizing the roles of various metabolic pathways and adaptive cellular responses. Therapeutic doses of APAP are primarily metabolized in the liver through glucuronidation (up to 70%) and sulfation (approximately 30%), resulting in non-toxic metabolites. A minor fraction is converted by the cytochrome P450 system into the reactive metabolite N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), which is typically scavenged by glutathione, preventing liver injury under normal conditions. However, preexisting liver conditions or APAP overdose can overwhelm this protective mechanism, leading to hepatotoxicity primarily mediated by the cytochrome P450 enzyme Cyp2E1. The formation of protein adducts from NAPQI is crucial for hepatocyte necrosis, with levels exceeding 1 µM indicating toxicity.
The section further explores adaptive mechanisms such as autophagy and mitochondrial responses that attempt to mitigate cellular damage following APAP overdose. Autophagy is activated to degrade modified proteins and organelles, while alterations in mitochondrial morphology and biogenesis are observed as adaptive responses to maintain function. The paper highlights that mitochondrial superoxide generation and subsequent oxidative stress activate various signaling pathways, including the JNK pathway, which contributes to mitochondrial dysfunction and cell death. The release of mitochondrial proteins like cytochrome c and AIF into the cytosol is implicated in DNA fragmentation and cell death, underscoring the complexity of APAP-induced hepatotoxicity. Overall, the findings illustrate the intricate balance between metabolic activation, adaptive responses, and the potential for cellular injury in the context of APAP exposure.