DOI: https://doi.org/10.22159/ajpcr.2025v18i3.53791
تاريخ النشر: 2025-03-07
المؤلف: BJ Gopi Krishna وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تبحث الدراسة في صياغة وتحسين أقراص أتازانافير (ATZ) العائمة ذات الإفراج المستدام، وهو دواء مضاد للفيروسات القهريّة يتميز بانخفاض الذوبان ويصنف كفئة BCS II. باستخدام تصميم Box-Behnken (BBD)، تحدد الدراسة Methocel K100M كالبوليمر الرئيسي المثبط للإفراج، مع بيكربونات الصوديوم كعامل مولد للغاز، والسليلوز الإيثيلي كبوليمر مثبط إضافي، وكحول سيتيل كمساعد عائم. تم تحسين المتغيرات المستقلة (A، B، C) مقابل ثلاثة متغيرات تابعة: زمن تأخير الطفو (FLT)، مؤشر التورم (Y2)، ونسبة الإفراج عن الدواء (Y3).
أشارت تقييمات التوافق عبر مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FTIR) وقياس المسح الحراري التفاضلي (DSC) إلى عدم وجود تفاعلات بين ATZ والمكونات المساعدة، مع اقتراح الخلطة الفيزيائية حالة غير متبلورة للدواء. أظهرت الأقراص، التي تم إعدادها من خلال الضغط المباشر، خصائص مرضية عبر تقييمات مختلفة. ومن الجدير بالذكر أن التركيبة المحسنة حققت إفراجاً مستداماً للدواء بنسبة 99.76±0.75% على مدار 12 ساعة، ملتزمة بكينتيك الصفري. وهذا يشير إلى تحسين كبير في الإمكانات العلاجية لـ ATZ لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية من خلال نظام الإفراج المستدام المطور.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث تطوير وأهمية أنظمة توصيل الأدوية المحتفظة بالمعدة (GRDDS)، والتي تهدف إلى إطالة احتفاظ الأدوية في الجهاز الهضمي، وخاصة المعدة. يهدف هذا النظام إلى تعزيز فعالية الدواء من خلال توطين الدواء في موقع الهدف، مما يقلل من تكرار الجرعات ويحسن النتائج العلاجية. تقدم GRDDS عدة مزايا، بما في ذلك آثار علاجية مطولة، وتقليل تكرار الجرعات، وعلاج فعال لاضطرابات المعدة القريبة.
تركز الورقة بشكل خاص على أتازانافير (ATZ)، وهو دواء مضاد للفيروسات القهريّة يستخدم لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية. يتميز ATZ بامتصاص سريع وكينتيك غير خطي، مع أقصى ذوبان عند الرقم الهيدروجيني الحمضي للمعدة، مما يدعم توصيله الفعال من خلال GRDDS. تسلط المقدمة الضوء على تطوير الأقراص العائمة كنهج جديد لتحسين كينتيك ATZ من خلال منع الإفراج المبكر عن الدواء إلى الأمعاء والحفاظ على الدواء في البيئة الحمضية للمعدة لفترات ممتدة. تم تحسين صياغة هذه الأقراص العائمة باستخدام تصميم Box-Behnken (BBD)، مما يوضح فعاليتها في تعزيز الإفراج المستدام عن الدواء ومعالجة القضايا الحرجة في علاج فيروس نقص المناعة البشرية، مثل مقاومة الأدوية والتزام المرضى.
طرق
في هذه الدراسة، تم تحسين صياغة أقراص أتازانافير العائمة باستخدام تصميم Box-Behnken (BBD) الذي يتضمن ثلاثة متغيرات مستقلة: Methocel K100M (العامل A)، بيكربونات الصوديوم (العامل B)، والسليلوز الإيثيلي (العامل C). تم إجراء 17 تجربة لتقييم تأثيرات هذه العوامل على ثلاثة متغيرات تابعة: زمن تأخير الطفو (FLT، $Y_1$)، مؤشر التورم (SI، $Y_2$)، ونسبة الإفراج عن الدواء (DR، $Y_3$). تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام برنامج Design-Expert، الذي سهل إنشاء معادلة متعددة الحدود من الدرجة الثانية لنمذجة العلاقات بين المتغيرات المستقلة والتابعة. أشارت النتائج إلى أن التأثيرات الرئيسية لجميع المتغيرات المستقلة كانت ذات دلالة إحصائية، مع مساهمات معينة من التفاعلات أيضًا في النتائج.
أظهرت المعادلات متعددة الحدود المستمدة لـ FLT وSI وDR أن زيادة تركيز بيكربونات الصوديوم أدت إلى انخفاض في FLT بسبب زيادة الفوران، مما يعزز الترطيب السريع لطبقة الإفراج المستدام في القرص. على العكس، كان مؤشر التورم متأثراً بشكل إيجابي بتركيز Methocel K100M، بينما أظهر السليلوز الإيثيلي تأثيراً سلبياً بسبب طبيعته الكارهة للماء. حققت التركيبة المثلى إفراجاً عن الدواء بنسبة 90.30±0.420% على مدار 12 ساعة، مع تحديد تركيزات معينة من المكونات كحرجة للحفاظ على ملف الإفراج المطلوب. بشكل عام، أظهرت الدراسة بنجاح فعالية BBD في تحسين معلمات الصياغة للأقراص العائمة، مما يبرز أهمية التوازن بين نسب البوليمر لتحقيق خصائص الإفراج المستهدفة عن الدواء.
نتائج
تشير نتائج الدراسة حول الطريقة التحليلية لتقدير ATZ باستخدام الطيف الضوئي إلى منحنى معايرة ناجح، مما يدل على خطية في عينات الدواء مع المعادلة $y = 0.009x + 0.016$ ومعامل ارتباط مرتفع ($R^2 \approx 0.998$) عبر نطاق تركيز من 10 إلى 70 ميكروغرام/مل. وهذا يشير إلى أن الطريقة موثوقة لتقدير ATZ في نطاق التركيز المحدد.
فيما يتعلق بمعلمات ما بعد الضغط، تم قياس صلابة الأقراص لتكون بين 4 و5.5 كجم/سم²، ويعزى ذلك إلى الخصائص اللصقة للمكونات المستخدمة. يعتبر مستوى الصلابة هذا كافياً للتعامل، ومن الجدير بالذكر أن هذه الأقراص تظهر صلابة متفوقة مقارنة بتلك التي تم صياغتها بواسطة Dias وآخرين، والتي تراوحت من 3.6±0.547 إلى 4.2±0.447 كجم/سم². تؤكد هذه النتائج فعالية الصياغة في تحقيق خصائص الأقراص المرغوبة.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تطوير أقراص أتازانافير (ATZ) العائمة باستخدام طريقة الضغط المباشر، مسترشدة بتصميم Box-Behnken (BBD) لتحسين معلمات الصياغة. تم إنشاء سبعة عشر تركيبة متميزة، تضم مجموعة متنوعة من عوامل تشكيل المصفوفة (Methocel K100M، السليلوز الإيثيلي)، والمواد المالئة، وعوامل توليد الغاز (بيكربونات الصوديوم)، ومكونات مساعدة أخرى. تم إخضاع الأقراص لتوصيف شامل، بما في ذلك تحليل FTIR، وDSC، وXRD، وSEM، مما أكد التوافق بين الدواء والمكونات المساعدة وأشار إلى تحول ATZ إلى حالة غير متبلورة داخل المصفوفة.
أظهرت الأقراص العائمة خصائص طفو ملائمة، مع أوقات تأخير طفو (FLT) تتراوح من 20 إلى 45 ثانية وأوقات طفو إجمالية تتجاوز 12 ساعة. أظهرت دراسات التورم ارتباطًا كبيرًا بين كمية Methocel K100M وسعة امتصاص الماء، مما أثر على كينتيك الإفراج عن الدواء. أشارت ملفات الإفراج عن الدواء في المختبر إلى أن التركيبة F8 حققت أعلى إفراج (90.30% على مدار 12 ساعة)، مع وصف كينتيك الإفراج بشكل أفضل بواسطة نموذج الصفري، مما يشير إلى مزيج من آليات الانتشار والتآكل. أكدت الدراسات المقارنة مع التركيبات التجارية قدرات الإفراج المستدام للأقراص المطورة، مما يعزز إمكاناتها لتحسين الفعالية العلاجية في التطبيقات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.22159/ajpcr.2025v18i3.53791
Publication Date: 2025-03-07
Author(s): BJ Gopi Krishna et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The research investigates the formulation and optimization of floating sustained-release tablets of Atazanavir (ATZ) sulfate, an antiretroviral drug characterized by low solubility and classified as BCS class II. Utilizing Box-Behnken design (BBD), the study identifies Methocel K100M as the primary release-retarding polymer, with Sodium Bicarbonate as a gas-generating agent, Ethyl Cellulose as an additional retarding polymer, and Cetyl Alcohol as a floating assistant. The independent variables (A, B, C) were optimized against three dependent variables: floating lag time (FLT), swelling index (Y2), and percentage drug release (Y3).
Compatibility assessments via Fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy and differential scanning calorimetry (DSC) indicated no interactions between ATZ and the excipients, with the physical mixture suggesting an amorphous state of the drug. The tablets, prepared through direct compression, demonstrated satisfactory characteristics across various evaluations. Notably, the optimized formulation achieved a sustained drug release of 99.76±0.75% over 12 hours, adhering to zero-order kinetics. This indicates a significant enhancement in the therapeutic potential of ATZ for HIV treatment through the developed sustained-release system.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the development and significance of gastro-retentive drug delivery systems (GRDDS), which are designed to prolong the retention of drugs in the gastrointestinal tract, particularly the stomach. This system aims to enhance drug efficacy by localizing the drug at the target site, thereby reducing dosing frequency and improving therapeutic outcomes. GRDDS offers several advantages, including prolonged therapeutic effects, reduced dosing frequency, and effective treatment for proximal gastric disorders.
The paper specifically focuses on Atazanavir (ATZ), an antiretroviral medication used for treating HIV. ATZ is characterized by rapid absorption and non-linear pharmacokinetics, with maximum solubility at the acidic pH of the stomach, which supports its effective delivery through GRDDS. The introduction highlights the development of floating tablets as a novel approach to improve ATZ pharmacokinetics by preventing premature drug release into the intestine and maintaining the drug in the acidic gastric environment for extended periods. The formulation of these floating tablets was optimized using the Box-Behnken design (BBD), demonstrating its efficacy in enhancing sustained drug release and addressing critical issues in HIV treatment, such as medication resistance and patient adherence.
Methods
In this study, the formulation of atazanavir floating tablets was optimized using a Box-Behnken Design (BBD) involving three independent variables: Methocel K100M (Factor A), sodium bicarbonate (Factor B), and ethyl cellulose (Factor C). A total of 17 experimental runs were conducted to evaluate the effects of these factors on three dependent variables: floating lag time (FLT, $Y_1$), swelling index (SI, $Y_2$), and percentage drug release (DR, $Y_3$). The statistical analysis was performed using Design-Expert software, which facilitated the generation of a second-order polynomial equation to model the relationships between the independent and dependent variables. The results indicated that the main effects of all independent variables were statistically significant, with specific interactions also contributing to the outcomes.
The polynomial equations derived for FLT, SI, and DR revealed that an increase in sodium bicarbonate concentration led to a decrease in FLT due to enhanced effervescence, which promotes rapid hydration of the tablet’s sustained-release layer. Conversely, the swelling index was positively influenced by Methocel K100M concentration, while ethyl cellulose showed a negative effect due to its hydrophobic nature. The optimal formulation achieved a drug release of 90.30±0.420% over 12 hours, with specific concentrations of the components identified as critical for maintaining the desired release profile. Overall, the study successfully demonstrated the efficacy of BBD in optimizing the formulation parameters for floating tablets, highlighting the importance of balancing polymer ratios to achieve targeted drug release characteristics.
Results
The results of the study on the analytical method for estimating ATZ using spectrophotometry indicate a successful calibration curve, demonstrating linearity in the drug samples with the equation $y = 0.009x + 0.016$ and a high correlation coefficient ($R^2 \approx 0.998$) across a concentration range of 10 to 70 µg/mL. This suggests that the method is reliable for quantifying ATZ in the specified concentration range.
In terms of post-compression parameters, the hardness of the tablets was measured to be between 4 and 5.5 kg/cm², attributed to the cohesive properties of the excipients used. This hardness level is deemed sufficient for handling, and it is noteworthy that these tablets exhibit superior hardness compared to those formulated by Dias et al., which ranged from 3.6±0.547 to 4.2±0.447 kg/cm². These findings underscore the effectiveness of the formulation in achieving desirable tablet characteristics.
Discussion
In this study, floating tablets of Atazanavir (ATZ) were developed using a direct compression method, guided by a Box-Behnken design (BBD) to optimize formulation parameters. Seventeen distinct formulations were created, incorporating various matrix-forming agents (Methocel K100M, Ethyl cellulose), fillers, gas-generating agents (sodium bicarbonate), and other excipients. The tablets were subjected to extensive characterization, including Fourier-transform infrared (FTIR) analysis, differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD), and scanning electron microscopy (SEM), confirming compatibility between the drug and excipients and indicating a transformation of ATZ into an amorphous state within the matrix.
The floating tablets exhibited favorable buoyancy characteristics, with floating lag times (FLT) ranging from 20 to 45 seconds and total floating times exceeding 12 hours. Swelling studies demonstrated a significant correlation between the amount of Methocel K100M and the water absorption capacity, which influenced drug release kinetics. In vitro drug release profiles indicated that formulation F8 achieved the highest release (90.30% over 12 hours), with the release kinetics best described by a zero-order model, suggesting a combination of diffusion and erosion mechanisms. Comparative studies with marketed formulations highlighted the sustained release capabilities of the developed tablets, affirming their potential for improved therapeutic efficacy in clinical applications.