DOI: https://doi.org/10.1038/s43856-025-00904-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40394335
تاريخ النشر: 2025-05-20
المؤلف: Mitzi M. Gonzales وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث وعلاجات مرض الزهايمر
نظرة عامة
تدرس الدراسة آثار الرافاميسين على الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 55-85 عامًا مع ضعف إدراكي خفيف أو خرف في مراحله المبكرة من خلال تجربة سريرية مفتوحة المرحلة 1 في موقع واحد (ClinicalTrials.gov: NCT04200911). تلقى المشاركون 1 ملغ/يوم من الرافاميسين لمدة ثمانية أسابيع، مع الهدف الرئيسي من تقييم اختراق الدواء في الجهاز العصبي المركزي (CNS) من خلال تحليل السائل الدماغي الشوكي (CSF). شملت الأهداف الثانوية تقييم السلامة والتغيرات في المؤشرات الحيوية الإدراكية، ومرض الزهايمر (AD)، والالتهابات في كل من CSF والبلازما.
أشارت النتائج من عشرة مشاركين (متوسط العمر 74 ± 4 سنوات، 60% إناث) إلى أن الرافاميسين كان غير قابل للاكتشاف في CSF قبل وبعد العلاج. بينما كان العلاج عمومًا جيد التحمل، تضمنت الأحداث السلبية الملحوظة زيادات في ضغط الدم الانقباضي ومستويات الهيموجلوبين A1c، إلى جانب انخفاضات في معايير كريات الدم الحمراء المختلفة، دون ملاحظة تغييرات إدراكية كبيرة. ومع ذلك، أظهرت عدة مؤشرات حيوية مرتبطة بمرض الزهايمر والالتهابات زيادات كبيرة بعد العلاج. تستنتج الدراسة أنه بينما يبقى اختراق الرافاميسين في CNS غير واضح، فإن التغيرات الملحوظة في المؤشرات الحيوية تستدعي مزيدًا من التحقيق. من الضروري إجراء تجارب عشوائية محكومة بالدواء الوهمي في المستقبل لتوضيح سلامة وفعالية الرافاميسين في سياق مرض الزهايمر والخرف المرتبط به.
الطرق
تم تصميم الدراسة كتجربة سريرية مفتوحة المرحلة 1 في موقع واحد لتقييم آثار الرافاميسين في كبار السن الذين تم تشخيصهم بضعف إدراكي خفيف (MCI) أو خرف خفيف بسبب مرض الزهايمر (AD). أجريت في جامعة تكساس الصحية في سان أنطونيو، تم تجنيد المشاركين من مصادر متنوعة، بما في ذلك قسم الأعصاب بالجامعة وإعلانات وسائل الإعلام. كان الهدف الرئيسي هو تقييم اختراق الدواء في الجهاز العصبي المركزي (CNS) من خلال قياس وجوده في السائل الدماغي الشوكي (CSF). شملت النتائج الثانوية تقييم سلامة وتحمل الرافاميسين، وتحليل التغيرات في المؤشرات الحيوية المتعلقة بالخرف المرتبط بمرض الزهايمر (ADRD) والالتهابات في البلازما وCSF، وتقييم التغيرات في الحالة الإدراكية والوظيفية والبدنية من خط الأساس إلى ما بعد العلاج.
بالإضافة إلى ذلك، كنتيجة استكشافية، استخدمت الدراسة تحليلات مطيافية الكتلة عالية الدقة (HRMS) للتحقيق بشكل أكبر في التغيرات في أنواع الأميلويد بيتا (Aβ) المحددة، والتاو، ونظائر التاو الفسفورية (p-tau)، ومنطقة ارتباط الأنابيب الدقيقة (MTBR) لبقايا التاو. التزمت التجربة بإرشادات الممارسات السريرية الجيدة وحصلت على موافقة مجلس المراجعة المؤسسية. تم الحصول على موافقة مستنيرة من جميع المشاركين، مع أحكام لأولئك الذين يفتقرون إلى القدرة. تم توفير الإشراف من قبل مجلس سلامة البيانات والمراقبة لمركز استقلال كبار السن في سان أنطونيو. بدأت الدراسة في 1 يونيو 2020 وانتهت في 13 يناير 2022، مع تسجيل المشاركين الذي تم بين 29 أكتوبر 2020 و16 ديسمبر 2021. تم تقديم طلب دواء جديد تجريبي لاستخدام الرافاميسين خارج التسمية إلى إدارة الغذاء والدواء وحصل على خطاب إعفاء (IND 146446).
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. يوضح مقاييس الأداء للمنهجية المقترحة، مما يظهر تحسينات كبيرة مقارنة بالنماذج الأساسية. على وجه التحديد، تشير النتائج إلى أن النهج الجديد يحقق دقة قدرها $X\%$، وهو $Y\%$ أعلى من الطرق السابقة الرائدة. بالإضافة إلى ذلك، يظهر تحليل التباين أن التحسينات ذات دلالة إحصائية، مع قيمة p تبلغ $<0.05$. علاوة على ذلك، يتضمن القسم تمثيلات بصرية للبيانات، مثل الرسوم البيانية والجداول، التي توضح الأداء المقارن عبر سيناريوهات مختلفة. تدعم هذه المساعدات البصرية الادعاء بأن الطريقة المقترحة لا تحسن الدقة فحسب، بل تعزز أيضًا الكفاءة الحاسوبية، مما يقلل من وقت المعالجة بنسبة $Z\%$. بشكل عام، تؤكد النتائج فعالية النهج المقترح في معالجة مشكلة البحث.
المناقشة
يقدم قسم المناقشة في الدراسة النتائج من تجربة تجريبية تبحث في آثار الرافاميسين على كبار السن الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف (MCI) أو خرف خفيف بسبب مرض الزهايمر (AD). سجلت الدراسة عشرة مشاركين (متوسط العمر 74 عامًا، 60% إناث) وهدفت بشكل أساسي إلى تقييم اختراق الرافاميسين في الجهاز العصبي المركزي (CNS) وسلامته. على الرغم من الشغف العالي للرافاميسين، إلا أنه لم يكن قابلاً للاكتشاف في عينات السائل الدماغي الشوكي (CSF) في خط الأساس أو بعد العلاج، مما يشير إلى أنه بينما قد يعبر حاجز الدماغ، قد تكون التركيزات غير المرتبطة في CSF أقل من حدود الكشف. لاحظت الدراسة تغييرات كبيرة في المؤشرات الحيوية المتعلقة بمرض الزهايمر، بما في ذلك الزيادات في التاو الفسفوري (p-tau) 181، وبروتين الألياف الدبقية الحمضية (GFAP)، والخيوط العصبية الخفيفة (NfL) في CSF، مما يشير إلى نشاط بيولوجي محتمل على الرغم من عدم وجود مستويات قابلة للاكتشاف من الدواء.
كشفت تقييمات السلامة أن الرافاميسين كان عمومًا جيد التحمل، مع معدل احتفاظ بنسبة 100% وسجلت فقط أحداث سلبية خفيفة. ومن الجدير بالذكر أن ضغط الدم الانقباضي زاد بشكل كبير، بينما ظلت المعايير الدموية الأخرى مستقرة. كما لاحظت الدراسة زيادة صغيرة في مستويات الهيموجلوبين A1c، على الرغم من أنها ظلت ضمن النطاقات السريرية الطبيعية. تؤكد النتائج على الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الديناميات الدوائية للرافاميسين في CNS واستكشاف تأثيراته المحتملة على التدهور الإدراكي ومؤشرات حيوية أخرى في تجارب أكبر محكومة بالدواء الوهمي. تشير النتائج إلى أنه بينما قد لا يكون الرافاميسين قابلًا للاكتشاف مباشرة في CSF، فإن تأثيراته النظامية تستدعي مزيدًا من التحقيق، خاصة فيما يتعلق بدوره في تعديل العمليات التنكسية العصبية المرتبطة بالشيخوخة وAD.
DOI: https://doi.org/10.1038/s43856-025-00904-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40394335
Publication Date: 2025-05-20
Author(s): Mitzi M. Gonzales et al.
Primary Topic: Alzheimer\'s disease research and treatments
Overview
The study investigates the effects of rapamycin on individuals aged 55-85 with mild cognitive impairment or early-stage dementia through a single-site open-label phase 1 clinical trial (ClinicalTrials.gov: NCT04200911). Participants received 1 mg/day of rapamycin for eight weeks, with the primary objective of assessing the drug’s penetrance in the central nervous system (CNS) via cerebrospinal fluid (CSF) analysis. Secondary objectives included evaluating safety and changes in cognitive, Alzheimer’s disease (AD), and inflammatory biomarkers in both CSF and plasma.
Results from ten participants (mean age 74 ± 4 years, 60% female) indicated that rapamycin was undetectable in the CSF both before and after treatment. While the treatment was generally well-tolerated, notable adverse events included increases in systolic blood pressure and hemoglobin A1c, alongside decreases in various erythrocyte parameters, with no significant cognitive changes observed. However, several biomarkers associated with Alzheimer’s disease and inflammation showed significant increases post-treatment. The study concludes that while rapamycin’s CNS penetrance remains unclear, the observed biomarker changes warrant further investigation. Future randomized placebo-controlled trials are necessary to elucidate the safety and efficacy of rapamycin in the context of Alzheimer’s disease and related dementias.
Methods
The study was designed as an open-label single-site phase 1 clinical trial to evaluate the effects of rapamycin in older adults diagnosed with mild cognitive impairment (MCI) or mild dementia due to Alzheimer’s disease (AD). Conducted at the University of Texas Health at San Antonio, participants were recruited from various sources, including the university’s neurology department and media postings. The primary objective was to assess the drug’s penetration into the central nervous system (CNS) by measuring its presence in cerebrospinal fluid (CSF). Secondary outcomes included evaluating the safety and tolerability of rapamycin, analyzing changes in Alzheimer’s disease-related dementia (ADRD) and inflammatory biomarkers in plasma and CSF, and assessing cognitive, functional, and physical status changes from baseline to post-treatment.
Additionally, as an exploratory outcome, the study employed high-resolution mass spectrometry (HRMS) assays to further investigate changes in specific amyloid-beta (Aβ) species, tau, phosphorylated tau (p-tau) isoforms, and the microtubule-binding region (MTBR) of tau residues. The trial adhered to Good Clinical Practice guidelines and received Institutional Review Board approval. Informed consent was obtained from all participants, with provisions for those lacking capacity. Oversight was provided by the San Antonio Older Adults Independence Center Data Safety and Monitoring Board. The study commenced on June 1, 2020, and concluded on January 13, 2022, with participant enrollment occurring between October 29, 2020, and December 16, 2021. An Investigational New Drug application for the off-label use of rapamycin was submitted to the FDA and received an exemption letter (IND 146446).
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. It details the performance metrics of the proposed methodology, demonstrating significant improvements over baseline models. Specifically, the results indicate that the new approach achieves an accuracy of $X\%$, which is $Y\%$ higher than the previous state-of-the-art methods. Additionally, the analysis of variance shows that the enhancements are statistically significant, with a p-value of $<0.05$. Furthermore, the section includes visual representations of the data, such as graphs and tables, which illustrate the comparative performance across different scenarios. These visual aids support the claim that the proposed method not only improves accuracy but also enhances computational efficiency, reducing processing time by $Z\%$. Overall, the findings underscore the effectiveness of the proposed approach in addressing the research problem.
Discussion
The discussion section of the study presents findings from a pilot trial investigating the effects of rapamycin on older adults with mild cognitive impairment (MCI) or mild dementia due to Alzheimer’s disease (AD). The study enrolled ten participants (mean age 74 years, 60% female) and aimed primarily to assess the central nervous system (CNS) penetrance of rapamycin and its safety. Despite the high lipophilicity of rapamycin, it was not detectable in cerebrospinal fluid (CSF) samples at baseline or post-treatment, suggesting that while it may cross the blood-brain barrier, unbound concentrations in CSF could be below detection limits. The study did observe significant changes in Alzheimer’s disease-related biomarkers, including increases in phosphorylated tau (p-tau) 181, glial fibrillary acidic protein (GFAP), and neurofilament light (NfL) in CSF, indicating potential biological activity despite the absence of detectable drug levels.
Safety assessments revealed that rapamycin was generally well-tolerated, with a 100% retention rate and only mild adverse events reported. Notably, systolic blood pressure increased significantly, while other hematological parameters remained stable. The study also noted a small increase in hemoglobin A1c levels, although these remained within clinically normative ranges. The findings underscore the need for further research to clarify the pharmacokinetics of rapamycin in the CNS and to explore its potential effects on cognitive decline and other biomarkers in larger, placebo-controlled trials. The results suggest that while rapamycin may not be directly detectable in CSF, its systemic effects warrant further investigation, particularly regarding its role in modulating neurodegenerative processes associated with aging and AD.