DOI: https://doi.org/10.3389/or.2025.1564642
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40275985
تاريخ النشر: 2025-04-10
المؤلف: Nayoung Kim وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاجات سرطان الثدي المتقدمة
نظرة عامة
يظل سرطان الثدي أحد الأسباب الرئيسية للوفيات بين النساء، حيث تمثل الأنماط الفرعية الإيجابية لمستقبلات الإستروجين (ER) حوالي 70% من التشخيصات على مستوى العالم. تعتبر العلاجات الهرمونية، بما في ذلك مُعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)، ومُنظّمات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERDs)، ومثبطات الأروماتاز (AIs)، هي النهج العلاجي الأساسي لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عدة مُعدلات SERMs، مثل التاموكسيفين، والتوريميفين، والرالوكسيفين، بالإضافة إلى SERD الفولفسترانت ومثبطات الأروماتاز المختلفة مثل الإكزيماستين، والليتروزول، والأنستروزول. تركز هذه المراجعة على آليات عمل هذه العلاجات وتفحص العوامل الجزيئية التي تسهم في المقاومة ضد العلاجات الهرمونية، إلى جانب استراتيجيات الجمع المحتملة التي تشمل مثبطات CDK4/6 التي تخضع حاليًا للتحقيق السريري.
لا تعتبر التوقعات لسرطانات الثدي الإيجابية لمستقبلات الإستروجين قاتمة بالضرورة، حيث ارتبط استخدام مُعدلات SERMs وSERDs بتحسين معدلات البقاء. ومن الجدير بالذكر أن نسبة ERα إلى ERβ تلعب دورًا حاسمًا في تحديد سلوك السرطان واستجابة العلاج؛ حيث ترتبط نسبة ERα/ERβ الأعلى بزيادة المقاومة لمُعدلات SERMs، بينما يرتبط التعبير المرتفع عن ERβ بتحسن استجابة العلاج. تؤكد هذه الرؤى على الوعد العلاجي لمُحفزات ERβ أو الطرق التي تهدف إلى استعادة التعبير عن ERβ للتخفيف من الأورام المدفوعة بـ ERα. علاوة على ذلك، توفر التطورات الأخيرة في توسيع خيارات العلاج الهرموني من خلال مُعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) والعلاجات المركبة أملًا متجددًا للمرضى الذين يواجهون سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين.
مقدمة
يعتبر سرطان الثدي ثاني أكثر أنواع السرطان انتشارًا على مستوى العالم، حيث تم الإبلاغ عن حوالي 2.3 مليون حالة جديدة وأكثر من 660,000 وفاة في عام 2022، وفقًا لتقرير غلوبوكان 2022. يظهر المرض تباينًا بيولوجيًا وجزيئيًا كبيرًا، وينشأ بشكل أساسي من فرط تكاثر خلايا الظهارة القنوية. يتم تصنيف سرطان الثدي تاريخيًا إلى سرطانات في الموقع، وسرطانات غازية، وسرطانات ثدي نقيلية، مع تصنيف الأنواع في الموقع إلى سرطانات قنوية وسرطانات فصيصية. تعترف منظمة الصحة العالمية بأنواع فرعية مختلفة من سرطان الثدي الغازي، بما في ذلك السرطانات الأنبوبية، والفصيصية، والمتغيرة الشكل، من بين أمور أخرى. تعتبر تصنيفات الأورام وتدرجاتها ضرورية للتشخيص والعلاج، حيث تستخدم أنظمة مثل نظام تصنيف نوتنغهام وتصنيف الأورام والعقد والنقائل (TNM).
جزيئيًا، يتم تصنيف سرطان الثدي إلى خمسة أنماط فرعية: لومينال A، لومينال B، إيجابي HER2، شبيه القاعدة (ثلاثي السلبية)، وشبيه الطبيعي. الأنماط الفرعية لومينال A وB إيجابية لمستقبلات الإستروجين، حيث تكون لومينال A أقل في الدرجة وأكثر انتشارًا. تمثل سرطانات HER2 الإيجابية نسبة أصغر ولكنها تتميز بزيادة تعبير مستقبل HER2. سرطان الثدي ثلاثي السلبية (TNBC) عدواني ويفتقر إلى مستقبلات الهرمونات، مما يقدم تحديات علاجية كبيرة بسبب تباينه وخياراته العلاجية المحدودة. تختلف استراتيجيات العلاج الحالية حسب النمط الفرعي، حيث تعتبر العلاجات الهرمونية الخط الأول للسرطانات الإيجابية للهرمونات، بينما تُعالج سرطانات HER2 الإيجابية بالعلاجات المستهدفة. تهدف الأبحاث الجارية إلى معالجة المقاومة لهذه العلاجات واستكشاف العلاجات المركبة لتحسين النتائج، خاصة بالنسبة لـ TNBC.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على المشهد الحالي لخيارات العلاج لسرطان الثدي ثلاثي السلبية (TNBC) وسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ER-positive)، مع التركيز على التحديات التي تطرحها الأمراض النقيلية. تظل العلاج الكيميائي هو العلاج الأساسي لـ TNBC، ولكن العلاجات الناشئة مثل مثبطات PARP والعلاج المناعي تقدم بدائل مستهدفة. يشير القسم إلى أنه بينما يمكن أن تعزز العلاج الكيميائي المتعدد استجابات العلاج والبقاء بدون تقدم، فإنه يزيد أيضًا من خطر السمية، مما يتطلب توازنًا دقيقًا بين الفعالية وعبء المريض. يتم التأكيد على دور إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في تنظيم الموافقات على الأدوية، مع توفر أكثر من 30 دواءً الآن لعلاج سرطان الثدي منذ الموافقة على الميثوتريكسات في عام 1953.
فيما يتعلق بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين، تناقش الورقة آليات عمل مُعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) ومُنظّمات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERDs)، والتي تعتبر حاسمة في إدارة هذا النمط الفرعي. تُظهر SERMs مثل التاموكسيفين والتوريميفين تأثيرات تحفيزية ومناهضة اعتمادًا على الأنسجة المستهدفة، بينما تعمل SERDs على تدهور تعبير ER. يتناول القسم المسارات الإشارية المعقدة التي تشمل مستقبلات الإستروجين، بما في ذلك المسارات المعتمدة على عنصر الاستجابة للإستروجين النووي (ERE) والمسارات خارج النووية، والتي تسهم في تعقيدات المقاومة العلاجية. تدعو الورقة إلى مزيد من البحث في هذه الآليات لتحسين استراتيجيات العلاج ومعالجة قيود العلاجات الحالية، خاصة في سياق المقاومة الهرمونية في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين.
DOI: https://doi.org/10.3389/or.2025.1564642
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40275985
Publication Date: 2025-04-10
Author(s): Nayoung Kim et al.
Primary Topic: Advanced Breast Cancer Therapies
Overview
Breast cancer remains a leading cause of mortality among women, with estrogen receptor (ER)-positive subtypes accounting for approximately 70% of diagnoses globally. Endocrine therapy, including selective estrogen receptor modulators (SERMs), selective estrogen receptor downregulators (SERDs), and aromatase inhibitors (AIs), is the primary treatment approach for ER-positive breast cancer. The FDA has approved several SERMs, such as tamoxifen, toremifene, and raloxifene, as well as the SERD fulvestrant and various AIs like exemestane, letrozole, and anastrozole. This review focuses on the mechanisms of action of these therapies and examines the molecular factors contributing to resistance against endocrine treatments, alongside potential combinatorial strategies involving CDK4/6 inhibitors currently under clinical investigation.
The prognosis for ER-positive breast cancers is not necessarily bleak, as the use of SERMs and SERDs has been associated with improved survival rates. Notably, the ratio of ERα to ERβ plays a critical role in determining cancer behavior and treatment response; a higher ERα/ERβ ratio is linked to increased resistance to SERMs, while elevated ERβ expression is associated with better treatment responsiveness. These insights underscore the therapeutic promise of ERβ agonists or methods aimed at restoring ERβ expression to mitigate ERα-driven malignancies. Furthermore, recent developments in expanding endocrine therapy options through selective androgen receptor modulators (SARMs) and combination therapies offer renewed hope for patients facing ER-positive breast cancer.
Introduction
Breast cancer is the second most prevalent cancer globally, with approximately 2.3 million new cases and over 660,000 deaths reported in 2022, according to Globocan 2022. The disease exhibits significant biological and molecular heterogeneity, originating primarily from the hyperproliferation of ductal epithelial cells. Histologically, breast cancer is categorized into in situ carcinomas, invasive carcinomas, and metastatic breast carcinomas, with in situ types further subclassified into ductal and lobular carcinomas. The World Health Organization recognizes various histological subtypes of invasive breast carcinoma, including tubular, lobular, and metaplastic carcinomas, among others. Tumor grading and staging are essential for diagnosis and treatment, employing systems such as the Nottingham grading system and the Tumor-Node-Metastasis (TNM) classification.
Molecularly, breast cancer is classified into five subtypes: luminal A, luminal B, HER2-positive, basal-like (triple-negative), and normal-like. Luminal A and B subtypes are estrogen receptor-positive, with luminal A being lower in grade and more prevalent. HER2-positive cancers represent a smaller percentage but are characterized by HER2 receptor overexpression. Triple-negative breast cancer (TNBC) is aggressive and lacks hormone receptors, presenting significant treatment challenges due to its heterogeneity and limited therapeutic options. Current treatment strategies vary by subtype, with endocrine therapy being the first line for hormone-positive cancers, while HER2-positive cancers are treated with targeted therapies. Ongoing research aims to address resistance to these therapies and explore combination treatments to improve outcomes, particularly for TNBC.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the current landscape of treatment options for triple-negative breast cancer (TNBC) and estrogen receptor-positive (ER-positive) breast cancer, emphasizing the challenges posed by metastatic disease. Chemotherapy remains the primary treatment for TNBC, but emerging therapies such as PARP inhibitors and immunotherapy offer targeted alternatives. The section notes that while polychemotherapy can enhance treatment responses and progression-free survival, it also increases the risk of toxicity, necessitating a careful balance between efficacy and patient burden. The role of the FDA in regulating drug approvals is underscored, with over 30 drugs now available for breast cancer treatment since the approval of methotrexate in 1953.
In terms of ER-positive breast cancer, the paper discusses the mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor downregulators (SERDs), which are critical in managing this subtype. SERMs like tamoxifen and toremifene exhibit both agonistic and antagonistic effects depending on the target tissue, while SERDs function to degrade ER expression. The section elaborates on the complex signaling pathways involving estrogen receptors, including the nuclear estrogen response element (ERE)-dependent and extranuclear pathways, which contribute to the intricacies of therapeutic resistance. The paper calls for further research into these mechanisms to optimize treatment strategies and address the limitations of current therapies, particularly in the context of endocrine resistance in ER-positive breast cancer.