DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1709915
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607801
تاريخ النشر: 2026-01-13
المؤلف: Wen-Wen Xie وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم المناعة للخلايا التائية والخلايا البائية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الأمراض المناعية الذاتية والحساسية، مع تسليط الضوء على أساسها المشترك في فشل التسامح المناعي، والذي يحدث بشكل رئيسي بسبب خلل في خلايا T التنظيمية (Tregs). تنشأ المناعة الذاتية من استجابات غير طبيعية تجاه المستضدات الذاتية، بينما تنتج الحساسية عن فرط الحساسية تجاه المستضدات البيئية. تلعب Tregs دورًا حاسمًا في الحفاظ على التسامح المحيطي من خلال قمع الاستجابات المناعية الفعالة عبر السيتوكينات المثبطة والاتصال المباشر بين الخلايا. تسهم النقص في عدد Tregs أو استقرارها أو وظيفتها في مسببات الأمراض لكلتا الفئتين من الأمراض، مما يؤدي إلى استجابات مناعية غير مسيطر عليها.
تؤكد الخاتمة على الدور المحوري لـ Tregs في الحفاظ على توازن المناعة وأهميتها في مسببات الأمراض للأمراض المناعية الذاتية والحساسية. على الرغم من الاختلافات السريرية بين هذه الأمراض، إلا أنها تتقارب في العيوب في آليات التسامح التي تتوسطها Tregs. تظهر التطورات الحديثة في العلاجات المستهدفة لـ Tregs وعدًا في استعادة التوازن المناعي، على الرغم من وجود تحديات مثل تباين Tregs وخطر التحول إلى حالات التهابية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على الآليات الجزيئية التي تكمن وراء استقرار Tregs وقابليتها للتكيف، مع دمج تقنيات التوصيف المتقدمة وطرق متعددة الأوميات لتطوير استراتيجيات علاجية مخصصة تهدف إلى تحقيق تسامح مناعي مستدام.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على التأثير الكبير للأمراض المناعية الذاتية والحساسية، التي تؤثر معًا على ملايين الأشخاص حول العالم وتضغط على أنظمة الرعاية الصحية. تنتج الأمراض المناعية الذاتية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض السكري من النوع 1، عن استجابات مناعية غير مناسبة تجاه المستضدات الذاتية، بينما تتميز الأمراض الحساسية، بما في ذلك الربو والحساسية الغذائية، بفرط الحساسية تجاه المستضدات البيئية، التي تتوسطها بشكل رئيسي مسارات المناعة من النوع 2. تنشأ كلا الحالتين من مشكلة شائعة: عدم تنظيم التسامح المناعي، حيث يفشل الجهاز المناعي في قمع الاستجابات الضارة بشكل كافٍ.
تعتبر خلايا T التنظيمية (Tregs) مركزية في الحفاظ على توازن المناعة، وهي مجموعة متخصصة من الخلايا اللمفاوية CD4+ T التي تعبر عن عامل النسخ Foxp3. تلعب Tregs دورًا حاسمًا في فرض التسامح المحيطي من خلال تثبيط تنشيط خلايا T الفعالة وتعديل وظائف خلايا تقديم المستضد عبر آليات مختلفة، بما في ذلك إفراز السيتوكينات المضادة للالتهابات مثل IL-10 وTGF-β. يسهم خلل Tregs، سواء من خلال انخفاض الأعداد أو ضعف الوظيفة، في مسببات الأمراض لكل من الأمراض المناعية الذاتية والحساسية من خلال السماح بتكاثر خلايا T وB الذاتية التفاعل أو الفشل في قمع الاستجابات الموجهة نحو Th2، على التوالي. تؤكد المقدمة على الحاجة إلى مزيد من البحث في الأدوار المناعية البيولوجية المشتركة لـ Tregs عبر هذه الاضطرابات، حيث يمكن أن يؤدي فهم مساراتها المشتركة إلى استراتيجيات علاجية جديدة تهدف إلى استعادة التوازن المناعي وتحسين النتائج السريرية.
طرق
في هذا القسم، يتم مناقشة دور خلايا T التنظيمية (Tregs) في إدارة الاستجابات المناعية الذاتية في التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، وهو نموذج للتصلب المتعدد (MS)، وآثارها على مرض باركنسون (PD). تعتبر Tregs ضرورية لقمع الالتهاب في الجهاز العصبي المركزي والمناعة الذاتية، كما يتضح من الدراسات التي تظهر أن استنفاد خلايا T يمكن أن يحفز المرض المناعي الذاتي، بينما يمكن أن يؤدي تعزيز نشاط Treg إلى تخفيف أعراض EAE. على وجه الخصوص، أظهر النقل التبني لـ CD4 + CD25 + Tregs تقليلًا كبيرًا في شدة المرض السريري في نماذج EAE، حيث أظهرت Tregs المستحثة (iTregs) فعالية مقارنة بـ Tregs الطبيعية FoxP3 + في إيقاف تقدم المرض.
يسلط القسم الضوء أيضًا على استراتيجيات علاجية مبتكرة، مثل لقاح السالمونيلا المصمم للتعبير عن المستضد العامل المضاد للالتهابات 1 (Salmonella CFA/1)، والذي يزيد من عدد CD4 + CD25 + FoxP3 + Tregs ويثبط بشكل فعال بداية EAE. بالإضافة إلى ذلك، يُلاحظ أن عامل النمو المرتبط بالهيبارين ميدكين (MK) له دور مزدوج في تعزيز الالتهاب وقمع تكاثر Treg؛ وقد ارتبط نقصه بزيادة تكرار Treg وتقليل الاستجابات المناعية الذاتية في EAE. علاوة على ذلك، تظهر Tregs تأثيرات واقية عصبيًا في نماذج PD، مما يشير إلى إمكانياتها في إبطاء التنكس العصبي والحفاظ على الخلايا العصبية الدوبامينية، مما يفتح آفاقًا للعلاجات المعتمدة على Treg في كل من MS وPD.
نقاش
في مناقشة خلايا T التنظيمية (Tregs)، تؤكد الورقة على دورها الحاسم في الحفاظ على توازن المناعة ومنع الأمراض المناعية الذاتية والحساسية. يتميز Tregs بارتفاع تعبير CD25 وانخفاض تعبير CD127، وينقسمون إلى Tregs التوتية (tTregs) وTregs المستمدة من المحيط (pTregs)، حيث يؤدي كل منهما وظائف متميزة في تنظيم المناعة. تفرض tTregs التسامح المركزي تجاه المستضدات الذاتية، بينما تعتبر pTregs ضرورية للاستجابات المناعية الخاصة بالأنسجة، خاصة في سياق المستضدات غير الذاتية مثل الميكروبات المتعايشة. تبرز الورقة الآليات المتنوعة التي تمارس من خلالها Tregs تأثيراتها المثبطة للمناعة، بما في ذلك إفراز السيتوكينات مثل IL-10 وTGF-β، والتفاعلات المباشرة مع خلايا T الفعالة (Teffs) عبر نقاط التفتيش المناعية مثل CTLA-4 وLAG-3.
تستكشف المناقشة أيضًا مرونة Treg والتنظيم الجيني، مشيرة إلى أن Tregs يمكن أن تتكيف مع وظائفها بناءً على السياق الالتهابي، وهو أمر حاسم في الأمراض المناعية الذاتية. على سبيل المثال، يمكن أن تتمايز Tregs إلى خلايا شبيهة بـ Th1 أو خلايا شبيهة بـ Th17 تحت ظروف معينة، مما قد يؤدي إلى تفاقم الالتهاب. تؤكد الورقة على أن خلل Treg، الذي يتميز غالبًا بانخفاض تعبير FoxP3 وتغيرات في ملفات السيتوكينات، هو سمة شائعة في حالات المناعة الذاتية المختلفة، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية. تظهر استراتيجيات العلاج المستهدفة لـ Tregs، مثل العلاج بالخلايا التبني وإدارة IL-2 بجرعات منخفضة، كطرق واعدة لاستعادة التسامح المناعي وتخفيف علم الأمراض المناعية الذاتية. بشكل عام، فإن التوازن المعقد الذي تحافظ عليه Tregs أمر حيوي لمنع عدم تنظيم المناعة وبداية الأمراض المناعية الذاتية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1709915
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607801
Publication Date: 2026-01-13
Author(s): Wen-Wen Xie et al.
Primary Topic: T-cell and B-cell Immunology
Overview
The section provides an overview of autoimmune and allergic diseases, highlighting their shared foundation in the failure of immunological tolerance, primarily due to dysfunction in regulatory T cells (Tregs). Autoimmunity arises from aberrant responses to self-antigens, while allergies result from hypersensitivity to environmental antigens. Tregs play a crucial role in maintaining peripheral tolerance by suppressing effector immune responses through inhibitory cytokines and direct cell contact. Deficiencies in Treg number, stability, or function contribute to the pathogenesis of both disease categories, leading to uncontrolled immune responses.
The conclusion emphasizes the pivotal role of Tregs in sustaining immune homeostasis and their centrality in the pathogenesis of autoimmune and allergic disorders. Despite the clinical differences between these diseases, they converge on defects in Treg-mediated tolerance mechanisms. Recent advancements in Treg-targeted therapies show promise for restoring immune balance, although challenges remain, such as Treg heterogeneity and the risk of transdifferentiation into pro-inflammatory states. Future research should focus on the molecular mechanisms underlying Treg stability and adaptability, integrating advanced profiling and multi-omics approaches to develop personalized therapeutic strategies aimed at achieving sustained immune tolerance.
Introduction
The introduction of the paper highlights the significant impact of autoimmune and allergic diseases, which together affect millions globally and strain healthcare systems. Autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis and type 1 diabetes, result from inappropriate immune responses against self-antigens, while allergic diseases, including asthma and food allergies, are characterized by hypersensitivity to environmental antigens, primarily mediated by type 2 immune pathways. Both conditions stem from a common issue: the dysregulation of immune tolerance, where the immune system fails to adequately suppress harmful responses.
Central to maintaining immune homeostasis are regulatory T cells (Tregs), a specialized subset of CD4+ T lymphocytes that express the transcription factor Foxp3. Tregs play a crucial role in enforcing peripheral tolerance by inhibiting effector T cell activation and modulating antigen-presenting cell functions through various mechanisms, including the secretion of anti-inflammatory cytokines like IL-10 and TGF-β. Dysfunction of Tregs, whether through reduced numbers or impaired function, contributes to the pathogenesis of both autoimmune and allergic diseases by allowing autoreactive T and B cells to proliferate or failing to suppress Th2-skewed responses, respectively. The introduction emphasizes the need for further research into the shared immunobiological roles of Tregs across these disorders, as understanding their common pathways could lead to novel therapeutic strategies aimed at restoring immune balance and improving clinical outcomes.
Methods
In this section, the role of regulatory T cells (Tregs) in managing autoimmune responses in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a model for multiple sclerosis (MS), and their implications for Parkinson’s disease (PD) are discussed. Tregs are crucial for suppressing CNS inflammation and autoreactive immunity, as evidenced by studies showing that T cell depletion can trigger autoimmune disease, while enhancing Treg activity can alleviate EAE symptoms. Specifically, the adoptive transfer of CD4 + CD25 + Tregs has been shown to significantly reduce clinical severity in EAE models, with induced Tregs (iTregs) demonstrating efficacy comparable to natural FoxP3 + Tregs in halting disease progression.
The section also highlights innovative therapeutic strategies, such as a Salmonella vaccine engineered to express the anti-inflammatory colonization factor antigen 1 (Salmonella CFA/1), which increases the population of CD4 + CD25 + FoxP3 + Tregs and effectively inhibits EAE onset. Additionally, the heparin-binding growth factor midkine (MK) is noted for its dual role in promoting inflammation and inhibiting Treg proliferation; its deficiency has been linked to increased Treg frequency and reduced autoreactive T cell responses in EAE. Furthermore, Tregs exhibit neuroprotective effects in PD models, suggesting their potential in slowing neurodegeneration and preserving dopaminergic neurons, thereby opening avenues for Treg-based therapies in both MS and PD.
Discussion
In the discussion of regulatory T cells (Tregs), the paper emphasizes their critical role in maintaining immune homeostasis and preventing autoimmune and allergic diseases. Tregs, characterized by high expression of CD25 and low expression of CD127, are divided into thymic Tregs (tTregs) and peripherally derived Tregs (pTregs), each serving distinct functions in immune regulation. tTregs enforce central tolerance to self-antigens, while pTregs are essential for tissue-specific immune responses, particularly in the context of non-self antigens like commensal microbiota. The paper highlights the diverse mechanisms through which Tregs exert their immunosuppressive effects, including the secretion of cytokines such as IL-10 and TGF-β, and direct interactions with effector T cells (Teffs) via immune checkpoints like CTLA-4 and LAG-3.
The discussion further explores Treg plasticity and epigenetic regulation, noting that Tregs can adapt their functions based on the inflammatory context, which is crucial in autoimmune diseases. For instance, Tregs can differentiate into Th1-like or Th17-like cells under certain conditions, potentially exacerbating inflammation. The paper underscores that Treg dysfunction, often characterized by reduced FoxP3 expression and altered cytokine profiles, is a common feature in various autoimmune conditions, including rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Therapeutic strategies targeting Tregs, such as adoptive cell therapy and low-dose IL-2 administration, are emerging as promising approaches to restore immune tolerance and mitigate autoimmune pathology. Overall, the intricate balance maintained by Tregs is vital for preventing immune dysregulation and the onset of autoimmune diseases.