DOI: https://doi.org/10.1002/adsc.70329
تاريخ النشر: 2026-04-01
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: الكيمياء الدائرية وكيمياء الأرين
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة تفاعلًا جديدًا انتقائيًا للستيريو يتضمن الأرينات، والأمينات العطرية، والسلفينيمينات الكيرالية، مما يؤدي إلى التخليق الفعال لمنتجات 2-أمينوبنزلامين الكيرالية. يتم التفاعل من خلال التقاط الأرين في سلسلة متتابعة تليها عملية إخماد-إعادة ترتيب كهربائية، محققة مستويات عالية من التحفيز غير المتماثل المنسوب إلى حالة انتقال مفتوحة، خاصة في المذيبات ذات التنسيق القوي. تكشف الدراسات الآلية عن مسارين متنافسين لإعادة الترتيب: هجرة الميثيل بين الجزيئات وإعادة ترتيب من نوع سميلز، مع إمكانية ضبط ظروف التفاعل لتفضيل تكوين أي من الإيزومرات الإقليمية.
تشير النتائج إلى أنه يمكن تحسين التفاعل للحصول على المنتج المطلوب من خلال ضبط التركيز والطبيعة الإلكترونية للأمينات العطرية. على وجه الخصوص، تعزز التركيزات الأعلى والأمينات العطرية الغنية بالإلكترونات منتج هجرة الميثيل، بينما تفضل الظروف الأكثر تخفيفًا والأمينات العطرية الفقيرة بالإلكترونات إعادة ترتيب سميلز. يتم التأكيد على التطبيق الواسع لهذه الطريقة من خلال استخدامها الناجح مع مجموعة متنوعة من السلفينيمينات والأمينات العطرية، مما يبرز إمكانياتها في توليد تنوع جزيئي في المركبات الكيرالية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية أهمية التفاعلات متعددة المكونات (MCR) في توليد تنوع جزيئي ومكتبات مركبات من خلال عمليات “وعاء واحد” الفعالة. يبرز المؤلفون فائدة الأرينات، خاصة منذ العمل الرائد لكوباياشي في توليد الأرينات تحت ظروف معتدلة، في تسهيل التحولات الكيميائية المتنوعة، بما في ذلك MCRs. على الرغم من إمكانيات الأرينات، يشير المؤلفون إلى ندرة التفاعلات غير المتماثلة التي تشمل هذه الأنواع، وخاصة التفاعلات الانتقائية للإنانتيومر، بسبب التحديات مثل تفاعل الأرينات مع المواد المتفرجة وعدم توافق الفلورايد مع العديد من الأحماض لويس الكيرالية.
يقترح المؤلفون استراتيجية جديدة لالتقاط الأرينات الانتقائية للديستيريو تهدف إلى تخليق 2-أمينوبنزلامينات الكيرالية، التي تعتبر مهمة في التطبيقات الصيدلانية. يؤكدون على الاختيار الحاسم للأمينات الثلاثية لتجنب التفاعلات التنافسية التي تعيق تكوين المنتجات المرغوبة. تقدم الورقة تحقيقًا ناجحًا لهذه الاستراتيجية الانتقائية لالتقاط الأرين، مما يمكّن من التخليق الفعال لمشتقات 2-أمينوبنزلامين الكيرالية بطريقة متسلسلة ووعاء واحد، وبالتالي معالجة فجوة في المنهجيات الاصطناعية الحالية لهذه المركبات ذات الأهمية السريرية.
طرق
في هذا القسم التجريبي، تم إعداد قنينة شلنكي سعة 10 مل عن طريق شحنها بفلوريد السيزيوم (CsF، 114 ملغ، 0.75 مليمول، 3 مكافئات) وتعريضها للفراغ (حوالي 5 مل بار) تليها تجفيف بالنار لضمان أن يكون CsF سائلًا. بعد التبريد، تم ملء القنينة بالنيتروجين، وتم إضافة قضيب تحريك. تم تسخين القنينة لفترة قصيرة مرة أخرى تحت الفراغ لتجنب ذوبان قضيب التحريك المغلف بـ PTFE. بعد ذلك، تمت إضافة ديغليم جاف (4 مل)، سلفينيمين 3 (0.25 مليمول، 1.0 مكافئ)، N-أمين عطرية 2 (0.5 مليمول، 2.0 مكافئ)، و2-(تريميثيلسيلي)أريل تريفلات 1 (0.5 مليمول، 2.0 مكافئ) بشكل متتابع، وتم تحريك المزيج في درجة حرارة الغرفة لمدة 65 ساعة.
بعد التفاعل، تم تصفية المزيج من خلال سيلت (10 غ)، وتم شطف وسادة السيلت مع ثنائي كلور الميثان (DCM، 25 مل). ثم تم تبخير الراشح تحت ضغط منخفض، مع تقطير الجزء الأكبر من الديغليم عند حوالي 5 مل بار. تم تنقية المادة الخام الناتجة عبر كروماتوغرافيا عمود السيليكا، مما أسفر عن منتجات 4 و5. تم ملاحظة بقايا الديغليم في العينات المنقاة، والتي يمكن إزالتها إما تحت فراغ عالي أو من خلال غسل مائي.
نتائج
تظهر نتائج الدراسة التطبيق الناجح لأملاح الأمونيوم العطرية الرباعية في إعادة الترتيبات من نوع سميلز، خاصة باستخدام الأمينات العطرية الثلاثية كنيوكليوفيلات في تفاعل متعدد المكونات لالتقاط الأرين (MCR). كشفت التجارب الأولية مع N,N-ثنائي ميثيل أنيلين وسلفينيمين أن كل من مجموعات الميثيل والفينيل من الأمين العطري يمكن أن تهاجر، مما يؤدي إلى منتجات 4 و5. ومن الجدير بالذكر أنه لم يتم ملاحظة المنتج المتوقع من مسار ترس-سميلز، وتم تحديد المنتجات الجانبية الناتجة عن بروتنة الوسائط. أدى تحسين ظروف التفاعل، بما في ذلك اختيار المذيب ونسبة بنزين، إلى التحويل الكمي للسلفينيمين 3b إلى المنتجات 4aab و5aab مع نقاء ديستيري عالي.
أشارت المزيد من الاستكشافات لمجموعة متنوعة من السلفينيمينات والأمينات العطرية إلى تحمل واسع لمجموعات الوظائف والانتقائية الإقليمية في تكوين المنتجات. حسنت الأمينات العطرية الغنية بالإلكترونات الانتقائية الإقليمية، بينما فضلت المجموعات الجاذبة للإلكترونات على الأمينات العطرية تكوين المنتج 5. كما سلطت الدراسة الضوء على تأثير العوامل الاستيريو على مسارات الهجرة، حيث أثرت الاستبدالات الكبيرة على الانتقائية الإقليمية للتفاعل. بشكل عام، تؤكد النتائج على الفائدة الاصطناعية لبروتوكول MCR للأرين، مما يظهر فعاليته عبر مجموعة من الركائز والظروف، وإمكانية تطبيقات إضافية في التخليق العضوي.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في المسارات الآلية التي تكمن وراء الإضافة الانتقائية للستيريو 1،2 للنيوكليوفيلات إلى السلفينيمينات الكيرالية، كاشفين أن التفاعل يتم من خلال حالات انتقال متميزة اعتمادًا على المذيب والنيوكليوفيل المستخدم. على وجه الخصوص، يتم تفضيل حالة الانتقال المفتوحة في المذيبات المنسقة، بينما تفضل حالة الانتقال المخلبية مع مواد غرينارد في المذيبات غير المنسقة. تم تأكيد تكوين المنتجات ذات التركيب الستيريو المحدد من خلال هياكل بلورية، مما يدعم الفرضية بأن النيوكليوفيل A يضيف إلى وجه sulfinimine (R,S)-3 عبر حالة انتقال مفتوحة.
أوضحت الأبحاث أيضًا تباين المنتجات الناتجة عن التفاعل، حيث تهاجر مجموعات الميثيل والأريل عبر مسارات بين الجزيئات وداخل الجزيئات، على التوالي. أظهر تركيز التفاعل تأثيرًا كبيرًا على توزيع المنتجات، حيث تفضل التركيزات الأعلى تكوين المركب 4 وتفضل الظروف المخففة المركب 5. نجح المؤلفون في إثبات أنه من خلال التلاعب في ظروف التفاعل والخصائص الإلكترونية للأمينات العطرية، يمكنهم التحكم بشكل انتقائي في الانتقائية الإقليمية لعملية إعادة الترتيب. بشكل عام، يقدم هذا العمل سلسلة قوية من التقاط الأرين/الإضافة النيوكليوفيلية/إعادة الترتيب التي تولد بكفاءة منتجات 2-أمينوبنزلامين الكيرالية مع عوائد عالية وانتقائية ديستيرية، مما يعرض تنوع الطريقة عبر مجموعة من السلفينيمينات والأمينات العطرية.
DOI: https://doi.org/10.1002/adsc.70329
Publication Date: 2026-04-01
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Cyclization and Aryne Chemistry
Overview
This research presents a novel stereoselective cascade reaction involving arynes, aryl amines, and chiral sulfinimines, leading to the efficient synthesis of chiral 2-aminobenzylamine products. The reaction proceeds through a tandem aryne capture followed by an electrophile quench-rearrangement cascade, achieving high levels of asymmetric induction attributed to an open transition state, particularly in strongly coordinating solvents. Mechanistic studies reveal two competing rearrangement pathways: intermolecular methyl migration and Smiles-type rearrangement, with the reaction conditions being tunable to selectively favor the formation of either regioisomer.
The findings indicate that the reaction can be optimized for the desired product by adjusting concentration and the electronic nature of the aryl amines. Specifically, higher concentrations and electron-rich aryl amines promote the methyl-migration product, while more dilute conditions and electron-deficient aryl amines favor the Smiles rearrangement. The broad applicability of this method is underscored by its successful use with a diverse range of sulfinimines and aryl amines, highlighting its potential for generating molecular diversity in chiral compounds.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the significance of multicomponent reactions (MCR) in generating molecular diversity and compound libraries through efficient “one-pot” processes. The authors highlight the utility of arynes, particularly since Kobayashi’s pioneering work on aryne generation under mild conditions, in facilitating diverse chemical transformations, including MCRs. Despite the potential of arynes, the authors note the scarcity of asymmetric reactions involving these species, particularly enantioselective reactions, due to challenges such as the reactivity of arynes with spectator reagents and the incompatibility of fluoride with many chiral Lewis acids.
The authors propose a novel diastereoselective aryne-capture MCR strategy aimed at synthesizing chiral 2-aminobenzylamines, which are important in pharmaceutical applications. They emphasize the critical selection of tertiary amines to avoid competitive reactions that hinder the formation of the desired products. The paper presents a successful realization of this asymmetric aryne-capture strategy, enabling the efficient synthesis of chiral 2-aminobenzylamine derivatives in a telescoped, one-pot manner, thus addressing a gap in the existing synthetic methodologies for these clinically significant compounds.
Methods
In this experimental section, a 10-mL Schlenk flask was prepared by charging it with cesium fluoride (CsF, 114 mg, 0.75 mmol, 3 equivalents) and subjecting it to vacuum (approximately 5 mbar) followed by flame drying to ensure the CsF was free-flowing. After cooling, the flask was filled with nitrogen, and a stir bar was added. The flask was briefly heated again under vacuum to avoid melting the PTFE-coated stir bar. Following this, dry diglyme (4 mL), sulfinimine 3 (0.25 mmol, 1.0 equivalent), N-arylamine 2 (0.5 mmol, 2.0 equivalents), and 2-(trimethylsilyl)aryl triflate 1 (0.5 mmol, 2.0 equivalents) were added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 65 hours.
Post-reaction, the mixture was filtered through celite (10 g), and the celite pad was rinsed with dichloromethane (DCM, 25 mL). The filtrate was then evaporated under reduced pressure, with the bulk of the diglyme distilled off at approximately 5 mbar. The resulting crude material was purified via silica gel column chromatography, yielding products 4 and 5. Residual diglyme was noted in the purified samples, which could be removed either under high vacuum or through an aqueous wash.
Results
The results of the study demonstrate the successful application of quaternary aryl ammonium salts in Smiles-type rearrangements, particularly utilizing tertiary aryl amines as nucleophiles in an aryne-capture multicomponent reaction (MCR). Initial experiments with N,N-dimethylaniline and sulfinimine revealed that both methyl and phenyl groups from the arylamine could migrate, yielding products 4 and 5. Notably, the anticipated Truce-Smiles pathway product was not observed, and side products formed due to protonation of intermediates were identified. Optimization of reaction conditions, including solvent choice and benzyne stoichiometry, led to the quantitative conversion of sulfinimine 3b into products 4aab and 5aab with high diastereopurity.
Further exploration of various sulfinimines and aryl amines indicated a broad functional group tolerance and regioselectivity in product formation. Electron-rich aryl amines improved regioselectivity, while electron-withdrawing groups on aryl amines favored the formation of product 5. The study also highlighted the influence of steric factors on the migration pathways, with bulky substituents affecting the regioselectivity of the reaction. Overall, the findings underscore the synthetic utility of the aryne-MCR protocol, showcasing its effectiveness across a range of substrates and conditions, and the potential for further applications in organic synthesis.
Discussion
In this study, the authors investigated the mechanistic pathways underlying the stereoselective 1,2-addition of nucleophiles to chiral sulfinimines, revealing that the reaction proceeds through distinct transition states depending on the solvent and nucleophile used. Specifically, an open transition state is favored in coordinating solvents, while a chelated transition state is preferred with Grignard reagents in non-coordinating solvents. The formation of products with specific stereochemistry was confirmed through crystal structures, supporting the hypothesis that nucleophile A adds to the re face of sulfinimine (R,S)-3 via an open transition state.
The research further elucidated the regiodivergence of the reaction products, with methyl and aryl substituents migrating through intermolecular and intramolecular pathways, respectively. The concentration of the reaction was shown to significantly influence product distribution, with higher concentrations favoring the formation of compound 4 and dilute conditions favoring compound 5. The authors successfully demonstrated that by manipulating reaction conditions and the electronic characteristics of aryl amines, they could selectively control the regioselectivity of the rearrangement process. Overall, this work presents a robust aryne-capture/nucleophilic addition/rearrangement cascade that efficiently generates chiral 2-aminobenzylamine products with high yields and diastereoselectivity, showcasing the method’s versatility across a range of sulfinimines and aryl amines.