DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-63680-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41028741
تاريخ النشر: 2025-09-30
المؤلف: Subrata Hazra وآخرون
الموضوع الرئيسي: تركيب مركبات β-لاكتام
نظرة عامة
تشكل الهياكل الحلقية غير المتجانسة القائمة على النيتروجين 60% من الأدوية المعتمدة ذات الجزيئات الصغيرة، مع تزايد التركيز على الهياكل غير المتجانسة الغنية بـ sp³ في اكتشاف الأدوية. من بين هذه الهياكل، اكتسبت الأزيتيتين أهمية كهيكل قيم، خاصة في شكل الأزا-أزيتيتين، والأندول-أزيتيتين، والأزيتيتين الحلقيين المتشابكين الذين يتميزون بالكربونات C3 الرباعية. على الرغم من أهميتها، كانت هناك نقص في استراتيجية تركيبية تحفيزية فعالة لهذه المركبات.
تقدم هذه الدراسة طريقة جديدة تستخدم المساعدة من HFIP لتحفيز حمض برونستيد لفتح الحلقة المدفوعة بإطلاق الضغط من 1-أزابيسكلو[1.1.0]بيوتان (ABB) لتخليق الأزا-أزيتيتين، والأندول-أزيتيتين، والأزيتيتين الحلقيين المتشابكين مع كربونات C3 الرباعية، محققة عوائد جيدة. أجرى المؤلفون تحقيقات تجريبية ونظرية مفصلة باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) لتوضيح آلية التفاعل. ومن الجدير بالذكر أن أحد مركبات الأندول-أزيتيتين التي تم تخليقها أظهرت نشاطًا مضادًا للبكتيريا واعدًا ضد المكورات العنقودية الذهبية MTCC 1430، مما يبرز إمكانياتها العلاجية.
طرق
في هذه الدراسة، تم تحقيق تخليق مشتقات ABB المشتقة من البنزويل من خلال عملية تفاعل من خطوتين. في البداية، تم تفاعل ABB المشتقة من البنزويل (0.2 ممول، 1 مكافئ) مع الأندول أو غيره من الهياكل غير المتجانسة (0.4 ممول، 2 مكافئ) في وجود حمض البارازول السلفونيك أحادي الهيدرات (pTSA·H₂O، 10 مول%) وhexafluoroisopropanol (0.2 مل) لمدة 24 ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد الاستهلاك الكامل لـ ABB المشتقة من البنزويل، تم تبخير hexafluoroisopropanol تحت ضغط منخفض. ثم تم معالجة خليط التفاعل مع ثنائي كلوروميثان الجاف (DCM، 5 مل)، وثلاثي إيثيل أمين (Et₃N، 0.8 ممول، 4 مكافئ)، وثنائي-التيرت-بيوتيل ديسكربونات (0.4 ممول، 2 مكافئ)، وتم التحريك طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تنقية المنتج النهائي باستخدام كروماتوغرافيا عمود السيليكا.
في تفاعل موازٍ، تم دمج ABB المشتقة من البنزويل (0.2 ممول، 1 مكافئ) مع الأنيلين (0.4 ممول، 2 مكافئ)، وحمض ثلاثي فلورو الأسيتيك (TFA، 10 مول%)، وhexafluoroisopropanol (0.2 مل) وتم التحريك لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة. مشابهًا للتفاعل السابق، تمت إزالة hexafluoroisopropanol تحت ضغط منخفض، تلاها إضافة DCM الجاف (5 مل)، وEt₃N (0.8 ممول، 4 مكافئ)، ودي-التيرت-بيوتيل ديسكربونات (0.4 ممول، 2 مكافئ). تم التحريك طوال الليل، وتم تنقية المنتج بواسطة كروماتوغرافيا عمود السيليكا. تظهر هذه الطريقة نهجًا فعالًا لتخليق مشتقات ABB المشتقة من البنزويل مع مجموعة متنوعة من الهياكل غير المتجانسة والأنيلين.
النتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من البيانات التجريبية. تشير التحليلات إلى وجود ارتباط قوي بين المتغيرات قيد التحقيق، مع تأكيد الاختبارات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. على سبيل المثال، أظهر تطبيق تحليل الانحدار أن المتغير $X$ يتنبأ بشكل كبير بالمتغير $Y$، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى ارتباط ذي دلالة.
علاوة على ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج، كما يتضح من زيادة متوسط الدرجات للمجموعة التجريبية مقارنة بالمجموعة الضابطة. كانت حجم التأثير المحسوب كبيرًا، مما يشير إلى أن التدخل كان له دلالة عملية في سياق أهداف البحث. بشكل عام، تساهم هذه النتائج في المعرفة الحالية وتقترح تداعيات محتملة للبحث والممارسة المستقبلية.
المناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون تحسين مسار تركيب لمواد ABB المشتقة من البنزويل، مما أدى إلى تشكيل ناجح للأندول-أزيتيتين والأزا-أزيتيتين. لم تسفر المحاولات الأولية باستخدام مجموعة متنوعة من الأحماض برونستيد وليوس في DCM عن نتائج ملحوظة. ومع ذلك، أدت إضافة pTSA·H₂O كعامل حفاز في المذيبات القطبية، وخاصة ثلاثي فلورو الإيثانول (TFE) وHFIP، إلى تحسين كبير في العوائد، حيث حقق HFIP عائدًا معزولًا بنسبة 85% بعد 24 ساعة. تسلط الدراسة الضوء على الدور الحاسم لروابط الهيدروجين في تسهيل التفاعل، فضلاً عن أهمية مجموعة البنزويل في موضع C3 من ABB لتحقيق عوائد مثلى.
يستكشف المؤلفون أيضًا عمومية طريقتهم من خلال تخليق مجموعة متنوعة من الأندول-أزيتيتين والأزا-أزيتيتين، مما يظهر التوافق مع الأندولات والأنيلينات المختلفة المستبدلة. ومن الجدير بالذكر أنهم أبلغوا عن تفاعلات ناجحة مع جزيئات حيوية، بما في ذلك الأدوية المعتمدة والأحماض الدهنية، مما أدى إلى منتجات بعوائد جيدة إلى ممتازة. توضح التحقيقات الآلية، المدعومة بحسابات DFT، دور روابط الهيدروجين في تنشيط ركيزة ABB للهجوم النووي. تشير الدراسات الأولية للنشاط الحيوي إلى أن مركب الأندول-أزيتيتين يظهر نشاطًا مضادًا للبكتيريا واعدًا ضد المكورات العنقودية الذهبية، مما يقترح إمكانية تطويره كمرشح مضاد حيوي. بشكل عام، تؤكد النتائج على الفائدة التركيبية للمنهجية المطورة في الكيمياء الطبية، خاصة في استراتيجيات القفز بين الهياكل لاكتشاف الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-63680-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41028741
Publication Date: 2025-09-30
Author(s): Subrata Hazra et al.
Primary Topic: Synthesis of β-Lactam Compounds
Overview
Nitrogen-based heterocycles constitute 60% of small-molecule-approved drugs, with a growing emphasis on sp³-rich N-heterocyclic scaffolds in drug discovery. Among these, azetidine has gained prominence as a valuable scaffold, particularly in the form of aza-azetidines, indole-azetidines, and spirocyclic azetidines featuring tertiary or quaternary C3-carbons. Despite their significance, an efficient catalytic synthetic strategy for these compounds has been lacking.
This study introduces a novel method utilizing HFIP-assisted Brønsted acid-catalyzed strain-release driven ring opening of 1-azabicyclo[1.1.0]butane (ABB) to synthesize aza-azetidines, indole-azetidines, and spirocyclic azetidines with quaternary C3-carbons, achieving good yields. The authors conducted detailed experimental and theoretical investigations using density functional theory (DFT) to elucidate the reaction mechanism. Notably, one of the synthesized indole-azetidine compounds demonstrated promising antibacterial activity against Staphylococcus aureus MTCC 1430, highlighting its potential therapeutic applications.
Methods
In this study, the synthesis of benzoylated ABB derivatives was achieved through a two-step reaction process. Initially, benzoylated ABB (0.2 mmol, 1 eq.) was reacted with indole or other N-heterocycles (0.4 mmol, 2 eq.) in the presence of p-toluenesulfonic acid monohydrate (pTSA·H₂O, 10 mol%) and hexafluoroisopropanol (0.2 mL) for 24 hours at room temperature. Following the complete consumption of benzoylated ABB, hexafluoroisopropanol was evaporated under reduced pressure. The reaction mixture was then treated with dry dichloromethane (DCM, 5 mL), triethylamine (Et₃N, 0.8 mmol, 4 eq.), and di-tert-butyl dicarbonate (0.4 mmol, 2 eq.), and stirred overnight at room temperature. The final product was purified using silica gel column chromatography.
In a parallel reaction, benzoylated ABB (0.2 mmol, 1 eq.) was combined with aniline (0.4 mmol, 2 eq.), trifluoroacetic acid (TFA, 10 mol%), and hexafluoroisopropanol (0.2 mL) and stirred for 2 hours at room temperature. Similar to the previous reaction, hexafluoroisopropanol was removed under reduced pressure, followed by the addition of dry DCM (5 mL), Et₃N (0.8 mmol, 4 eq.), and di-tert-butyl dicarbonate (0.4 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred overnight, and the product was purified by silica gel column chromatography. This method demonstrates an effective approach for synthesizing benzoylated ABB derivatives with various N-heterocycles and aniline.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental data. The analysis indicates a strong correlation between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. For instance, the application of regression analysis revealed that variable $X$ significantly predicts variable $Y$, with a p-value of less than 0.05, suggesting a meaningful association.
Furthermore, the results demonstrate that the intervention applied in the study led to a measurable improvement in the outcomes, as evidenced by the increase in the mean scores of the experimental group compared to the control group. The effect size calculated was substantial, indicating that the intervention had a practical significance in the context of the research objectives. Overall, these findings contribute to the existing body of knowledge and suggest potential implications for future research and practice.
Discussion
In this section, the authors discuss the optimization of a synthetic pathway for benzoylated ABB substrates, leading to the successful formation of indole-azetidines and aza-azetidines. Initial attempts using various Brønsted and Lewis acids in DCM yielded no significant results. However, the introduction of pTSA·H₂O as a catalyst in polar solvents, particularly trifluoroethanol (TFE) and HFIP, significantly improved yields, with HFIP achieving an 85% isolated yield after 24 hours. The study highlights the critical role of solvent hydrogen bonding in facilitating the reaction, as well as the importance of the benzoyl group at the C3 position of ABB for optimal yields.
The authors further explore the generality of their method by synthesizing a variety of indole-azetidines and aza-azetidines, demonstrating compatibility with different substituted indoles and anilines. Notably, they report successful reactions with bioactive molecules, including marketed drugs and fatty acids, yielding products in good to excellent yields. Mechanistic investigations, supported by DFT calculations, elucidate the role of hydrogen bonding in activating the ABB substrate for nucleophilic attack. Preliminary bioactivity studies indicate that the indole-azetidine compound exhibits promising antibacterial activity against Staphylococcus aureus, suggesting potential for further development as an antibiotic candidate. Overall, the findings underscore the synthetic utility of the developed methodology in medicinal chemistry, particularly in scaffold-hopping strategies for drug discovery.