DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(25)00194-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39955119
تاريخ النشر: 2025-02-01
المؤلف: Michael D. Hill وآخرون
الموضوع الرئيسي: إدارة السكتة الدماغية الإقفارية الحادة
نظرة عامة
في تجربة ESCAPE-NA1، تم تقييم فعالية النيرينيتيد، وهو إيكاوساببتيد يستهدف بروتين الكثافة ما بعد المشبكي 95، في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الإقفارية الحادة بسبب انسداد الأوعية الكبيرة الذين يخضعون لاستئصال الجلطة داخل الأوعية دون علاج مضاد للتخثر عن طريق الوريد مسبقًا. كانت الدراسة تجربة متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي أجريت عبر 77 مركزًا في دول متعددة، شملت مرضى تتراوح أعمارهم بين 18 عامًا أو أكثر مع سكتة معوقة (درجة NIHSS الأساسية >5) ودرجة مؤشر بارتيل >90 قبل الحدث. تم تعيين المشاركين عشوائيًا لتلقي إما النيرينيتيد (2.6 ملغ/كغ) أو محلول ملحي وهمي، مع كون النتيجة الأساسية هي نتيجة وظيفية إيجابية بعد 90 يومًا، تعرف بأنها درجة مقياس رانكين المعدل (mRS) من 0-2.
استمرت التجربة من ديسمبر 2020 إلى يناير 2023، وشملت 850 مريضًا، حيث تلقى 454 النيرينيتيد و396 تلقوا العلاج الوهمي. أشارت النتائج إلى أن 206 (45%) من مجموعة النيرينيتيد و181 (46%) من مجموعة العلاج الوهمي حققوا النتيجة الأساسية (نسبة الأرجحية 0.97، 95% CI 0.72-1.30؛ p=0.82). لم تُلاحظ اختلافات كبيرة في الأحداث الضائرة الخطيرة بين المجموعتين. وبالتالي، بينما لم يظهر النيرينيتيد تحسينًا في النتائج الوظيفية في هذه الفئة من المرضى، لم يكن مرتبطًا بزيادة في الأحداث الضائرة، مما يشير إلى الحاجة لمزيد من البحث لاستكشاف التوقيت الأمثل للعلاج وتحديد الفئات الفرعية المحددة التي قد تستفيد من هذه العلاج بالتزامن مع استراتيجيات إعادة التروية الحالية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث النيرينيتيد، وهو إيكاوساببتيد واقي عصبي يعطل تفاعلات بروتين الكثافة ما بعد المشبكي 95. يتم التحقيق فيه لعلاج الطوارئ للسكتة الدماغية الإقفارية الحادة المشتبه بها خلال ثلاث ساعات من ظهور الأعراض، وكذلك في نوافذ علاجية أطول للمرضى المؤهلين من خلال التصوير الطبي. تفترض الفرضية الأساسية أن النيرينيتيد يعمل كعامل مؤقت، يحمي الدماغ الإقفاري حتى يمكن تحقيق إعادة التروية النهائية. أظهرت الدراسات قبل السريرية في الرئيسيات غير البشرية فعاليته في تقليل حجم السكتة، والعجز العصبي، والقيود الوظيفية بعد السكتات المستحثة.
تسلط الورقة الضوء على التفاعل المحتمل بين النيرينيتيد وعوامل التخثر، وخاصة الألتبلاز والتينكتبلاز، التي تنشط البلاسمين الذي يمكن أن يعطل النيرينيتيد. كان هذا التفاعل نقطة محورية في تجربة ESCAPE-NA1، حيث تم تصنيف المشاركين بناءً على العلاج المضاد للتخثر السابق. أشارت النتائج إلى أن النيرينيتيد كان غير فعال في المرضى الذين تلقوا الألتبلاز، بينما أظهر فوائد كبيرة في أولئك الذين لم يتلقوا، بما في ذلك تحسين الاستقلالية الوظيفية وتقليل الوفيات. تهدف الدراسة الحالية إلى تقييم فعالية النيرينيتيد في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الإقفارية الحادة والذين لا يتأهلون للعلاج المضاد للتخثر ولكنهم مرشحون لاستئصال الجلطة داخل الأوعية، مع حدوث العشوائية خلال 12 ساعة من ظهور الأعراض.
الطرق
توضح قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. تفصل اختيار المشاركين، بما في ذلك أي معايير شمول واستبعاد، بالإضافة إلى المنهجيات المحددة المستخدمة لجمع البيانات، مثل الاستطلاعات، التجارب، أو التقنيات الملاحظة. كما يتم وصف التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات، بما في ذلك أي برامج تم استخدامها والاختبارات المحددة المطبقة لتقييم أهمية النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتوسع القسم في التصميم التجريبي، بما في ذلك تدابير التحكم وعمليات العشوائية، لضمان موثوقية وصلاحية النتائج. يتم تقديم أي نماذج رياضية أو معادلات ذات صلة بالتحليل، مما يوفر إطارًا لفهم العلاقات بين المتغيرات. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتأسيس الصرامة وقابلية التكرار للبحث الذي تم إجراؤه.
النتائج
في الدراسة التي أجريت بين 6 ديسمبر 2020 و31 يناير 2023، تم تسجيل ما مجموعه 850 مريضًا، حيث تم تخصيص 454 لتلقي النيرينيتيد و396 لتلقي العلاج الوهمي. أشارت النتيجة الأساسية، التي تم قياسها بواسطة مقياس رانكين المعدل (mRS) بعد 90 يومًا، إلى أن 45% من المرضى في مجموعة النيرينيتيد حققوا درجة mRS من 0-2 مقارنة بـ 46% في مجموعة العلاج الوهمي (نسبة الأرجحية [OR] 0.97، 95% فترة الثقة [CI] 0.72-1.30؛ p=0.82). أظهر التحليل عدم وجود تعديل كبير في تأثير العلاج بناءً على الوقت من ظهور الأعراض، وأظهرت جميع النتائج الفرعية المحددة عدم وجود تأثيرات علاجية مختلفة.
بالإضافة إلى ذلك، أفادت الدراسة أن 58 مريضًا كان لديهم انحرافات عن البروتوكول، ولكن تم توزيعها بالتساوي بين المجموعتين. كانت أحجام السكتة المتوسطة المقاسة 43 مل للمرضى في مجموعة النيرينيتيد و50 مل لمجموعة العلاج الوهمي، مع عدم ملاحظة اختلافات كبيرة في نتائج السلامة بين المجموعتين. كانت سير العمل العامة وجودة إعادة التروية قابلة للمقارنة، وكانت الامتثال للجرعات مرتفعًا، حيث تلقى 99% من المشاركين الجرعة المناسبة. تشير النتائج إلى أن النيرينيتيد لم يوفر فائدة كبيرة مقارنة بالعلاج الوهمي من حيث النتائج الوظيفية أو السلامة.
المناقشة
تقيّم قسم المناقشة في ورقة البحث فعالية النيرينيتيد، وهو إيكاوساببتيد واقي عصبي، في سياق علاج السكتة الدماغية الإقفارية الحادة. أشارت الدراسات السابقة، بما في ذلك تجارب ENACT وESCAPE-NA1، إلى فوائد محتملة للنيرينيتيد، خاصة في المرضى الذين لا يتلقون علاجًا مضادًا للتخثر في الوقت نفسه. ومع ذلك، أفادت تجربة ESCAPE-NEXT، التي تهدف إلى تكرار هذه النتائج، بعدم وجود فائدة سريرية كبيرة من النيرينيتيد في المرضى الذين يخضعون لاستئصال الجلطة داخل الأوعية دون علاج مضاد للتخثر مسبقًا. تثير هذه النتيجة المحايدة تساؤلات حول الفئة المثلى من المرضى للعلاجات الواقية العصبية، مما يشير إلى أن عوامل مثل العمر، والأمراض المصاحبة، وتوقيت العلاج قد تؤثر على الفعالية.
تضمن تصميم الدراسة نهجًا متعدد المراكز، عشوائيًا، مزدوج التعمية، حيث تلقى المشاركون إما النيرينيتيد أو العلاج الوهمي. على الرغم من تحقيق معدلات إعادة تروية جيدة، لم تُظهر التجربة تقليلًا في حجم السكتة أو تحسينًا في النتائج الوظيفية مقارنة بتجربة ESCAPE-NA1. يعتقد المؤلفون أن جائحة COVID-19 قد أثرت سلبًا على رعاية السكتة الدماغية والنتائج، مما ساهم في الاختلافات الملاحظة. يؤكدون أنه بينما تعتبر إعادة التروية أمرًا حاسمًا، فإن توقيت وسياق التدخلات الواقية العصبية أمران أساسيان لتحقيق فوائدها المحتملة، خاصة في المرضى الذين لديهم معدلات متفاوتة من تقدم السكتة. بشكل عام، تؤكد النتائج على تعقيد علاج السكتة الدماغية الإقفارية الحادة والحاجة إلى مزيد من البحث لتحديد أكثر المرشحين ملاءمة لاستراتيجيات الحماية العصبية.
DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(25)00194-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39955119
Publication Date: 2025-02-01
Author(s): Michael D. Hill et al.
Primary Topic: Acute Ischemic Stroke Management
Overview
In the ESCAPE-NA1 trial, the efficacy of nerinetide, an eicosapeptide targeting post-synaptic density protein 95, was evaluated in patients with acute ischaemic stroke due to large vessel occlusion undergoing endovascular thrombectomy without prior intravenous thrombolytic treatment. The study was a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial conducted across 77 centres in multiple countries, enrolling patients aged 18 years or older with a disabling stroke (baseline NIHSS score >5) and a Barthel Index score >90 prior to the event. Participants were randomly assigned to receive either nerinetide (2.6 mg/kg) or saline placebo, with the primary outcome being a favourable functional outcome at 90 days, defined as a modified Rankin Scale (mRS) score of 0-2.
The trial, which ran from December 2020 to January 2023, included 850 patients, with 454 receiving nerinetide and 396 receiving placebo. Results indicated that 206 (45%) in the nerinetide group and 181 (46%) in the placebo group achieved the primary outcome (odds ratio 0.97, 95% CI 0.72-1.30; p=0.82). No significant differences in serious adverse events were observed between the two groups. Consequently, while nerinetide did not demonstrate improved functional outcomes in this patient population, it was not linked to an increase in adverse events, suggesting the need for further research to explore optimal treatment timing and identify specific subpopulations that may benefit from this therapy in conjunction with existing reperfusion strategies.
Introduction
The introduction of the research paper discusses nerinetide, an eicosapeptide neuroprotectant that disrupts the interactions of postsynaptic density 95 protein. It is being investigated for emergency treatment of suspected acute ischemic stroke within three hours of symptom onset, as well as in longer therapeutic windows for patients qualifying through medical imaging. The primary hypothesis posits that nerinetide acts as a temporizing agent, protecting the ischemic brain until definitive reperfusion can be achieved. Preclinical studies in non-human primates have demonstrated its efficacy in reducing infarct volume, neurological disability, and functional impairments following induced strokes.
The paper highlights the potential drug-drug interaction between nerinetide and thrombolytic agents, particularly alteplase and tenecteplase, which activate plasmin that can inactivate nerinetide. This interaction was a focal point in the ESCAPE-NA1 trial, where participants were stratified based on prior thrombolytic treatment. Results indicated that nerinetide was ineffective in patients who had received alteplase, while it showed significant benefits in those who had not, including improved functional independence and reduced mortality. The current study aims to evaluate the effectiveness of nerinetide in patients with acute ischemic stroke who are ineligible for thrombolytic therapy but are candidates for endovascular thrombectomy, with randomization occurring within 12 hours of symptom onset.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. It details the selection of participants, including any inclusion and exclusion criteria, as well as the specific methodologies used for data collection, such as surveys, experiments, or observational techniques. The statistical analyses performed to interpret the data are also described, including any software utilized and the specific tests applied to assess the significance of the findings.
Additionally, the section may elaborate on the experimental design, including control measures and randomization processes, to ensure the reliability and validity of the results. Any mathematical models or equations relevant to the analysis are presented, providing a framework for understanding the relationships between variables. Overall, this section serves to establish the rigor and reproducibility of the research conducted.
Results
In the study conducted between December 6, 2020, and January 31, 2023, a total of 850 patients were enrolled, with 454 randomized to receive nerinetide and 396 to receive a placebo. The primary outcome, measured by the modified Rankin Scale (mRS) at 90 days, indicated that 45% of patients in the nerinetide group achieved an mRS score of 0-2 compared to 46% in the placebo group (odds ratio [OR] 0.97, 95% confidence interval [CI] 0.72-1.30; p=0.82). The analysis showed no significant treatment effect modification based on the time from symptom onset, and all prespecified outcomes and subgroups demonstrated no differential treatment effects.
Additionally, the study reported that 58 patients had protocol deviations, but these were evenly distributed between groups. The median infarct volumes measured were 43 mL for the nerinetide group and 50 mL for the placebo group, with no significant differences in safety outcomes observed between the two groups. The overall workflow and quality of reperfusion were comparable, and dosing compliance was high, with 99% of participants receiving the appropriate dose. The findings suggest that nerinetide did not provide a significant benefit over placebo in terms of functional outcomes or safety.
Discussion
The discussion section of the research paper evaluates the efficacy of nerinetide, an eicosapeptide neuroprotectant, in the context of acute ischemic stroke treatment. Prior studies, including the ENACT and ESCAPE-NA1 trials, suggested potential benefits of nerinetide, particularly in patients not receiving concurrent thrombolytic therapy. However, the ESCAPE-NEXT trial, which aimed to replicate these findings, reported no significant clinical benefit from nerinetide in patients undergoing endovascular thrombectomy without prior thrombolytic treatment. This neutral outcome raises questions about the optimal patient population for neuroprotective therapies, suggesting that factors such as age, comorbidities, and timing of treatment may influence efficacy.
The study’s design involved a multicenter, randomized, double-blind approach, with participants receiving either nerinetide or placebo. Despite achieving good reperfusion rates, the trial did not demonstrate a reduction in infarct volume or improvement in functional outcomes compared to the ESCAPE-NA1 trial. The authors speculate that the COVID-19 pandemic may have adversely affected stroke care and outcomes, contributing to the observed differences. They emphasize that while reperfusion is critical, the timing and context of neuroprotective interventions are essential for realizing their potential benefits, particularly in patients with varying rates of stroke progression. Overall, the findings underscore the complexity of treating acute ischemic stroke and the need for further research to identify the most suitable candidates for neuroprotective strategies.