DOI: https://doi.org/10.1097/aog.0000000000005816
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39746212
تاريخ النشر: 2025-01-02
المؤلف: Eric A. F. Simões وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث العدوى الفيروسية التنفسية
نظرة عامة
كانت تجربة MATISSE تهدف إلى تقييم الفعالية، المناعية، والسلامة للقاح بروتين F المسبق التكوين ثنائي التكافؤ لفيروس الجهاز التنفسي المخلوي (RSV) (RSVpreF) لدى النساء الحوامل. كانت هذه الدراسة المرحلة 3، عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للرقابة الوهمية تشمل مشاركات حوامل صحيحات تتراوح أعمارهن بين 49 عامًا أو أقل، تم إعطاؤهن إما جرعة 120 ميكروغرام من RSVpreF أو دواء وهمي بين 24-36 أسبوعًا من الحمل. كانت نقاط النهاية الأساسية للفعالية تركز على حدوث مرض شديد مرتبط بـ RSV يتطلب رعاية طبية في حديثي الولادة والرضع خلال 180 يومًا بعد الولادة، إلى جانب تقييم مستويات الأجسام المضادة المحايدة في عينة من المشاركين.
شملت التحليل النهائي 7,420 مشاركة حامل، مما أسفر عن 7,307 ولادات (3,660 في مجموعة RSVpreF و3,647 في مجموعة الدواء الوهمي). أظهر اللقاح فعالية بنسبة 82.4% (95% CI، 57.5-93.9) ضد المرض الشديد المرتبط بـ RSV خلال 90 يومًا و70.0% (95% CI، 50.6-82.5) خلال 180 يومًا بعد الولادة. بالإضافة إلى ذلك، أثار RSVpreF استجابات مناعية قوية لدى الأفراد الحوامل، مما أدى إلى نقل فعال للأجسام المضادة الأمومية إلى حديثي الولادة عبر مجموعات فرعية مختلفة. كانت نتائج السلامة متسقة مع التحليلات السابقة، حيث لم تكشف عن أي مخاوف جديدة تتعلق بالسلامة. تستنتج الدراسة أن التطعيم الأمومي باستخدام RSVpreF آمن وفعال في الوقاية من الأمراض المرتبطة بـ RSV في الرضع حتى سن ستة أشهر، مع ملاحظات استجابات مناعية ملحوظة في كل من الأمهات وحديثي الولادة.
الطرق
كانت تجربة MATISSE المرحلة 3 (NCT04424316) دراسة متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، خاضعة للرقابة الوهمية مصممة لتقييم الفعالية والسلامة للقاح RSVpreF لدى الأفراد الحوامل الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 49 عامًا أو أقل، تم إعطاؤهم بين 24-36 أسبوعًا من الحمل. تم توزيع المشاركين عشوائيًا بنسبة 1:1 لتلقي إما جرعة واحدة من RSVpreF (120 ميكروغرام، تتكون من 60 ميكروغرام من RSV-A و60 ميكروغرام من RSV-B بروتين F المسبق التكوين) أو دواء وهمي مطابق. شملت نقاط النهاية الأساسية للفعالية مرض شديد مرتبط بـ RSV يتطلب رعاية طبية في كل من الأمهات وحديثي الولادة خلال 180 يومًا بعد الولادة، بينما قيمت نقاط النهاية الثانوية حدوث الاستشفاء وجميع حالات المرض التنفسي خلال 360 يومًا. امتدت نقاط النهاية الاستكشافية إلى نتائج صحية طويلة الأجل واستخدام الرعاية الصحية.
تمت مراقبة السلامة من قبل لجنة خارجية مستقلة، مع التركيز على تحمل RSVpreF لدى المشاركات الحوامل وأطفالهن. تم جمع الأحداث السلبية بشكل منهجي من الموافقة المستنيرة حتى شهر واحد بعد التطعيم للأمهات، ومن الولادة حتى السنة الأولى للأطفال. تم حساب فعالية اللقاح باستخدام الصيغة \( \text{Vaccine Efficacy} = (1 – RR) \times 100 \)، حيث يمثل RR الخطر النسبي لنقطة النهاية الفعالة بين مجموعتي RSVpreF والدواء الوهمي. تم إجراء تحليلات المناعية على مجموعات فرعية محددة، مع تقييم مستويات الأجسام المضادة المحايدة قبل التطعيم وعند الولادة أو الولادة. استخدمت الدراسة طرق إحصائية صارمة، بما في ذلك متوسطات هندسية ومعاملات الارتباط، لتحليل البيانات، مع توفر منهجيات ونتائج مفصلة في الملاحق.
النتائج
في التحليل النهائي لدراسة أجريت من 17 يونيو 2020 إلى 27 أكتوبر 2023، شملت 7,420 مشاركة حامل، تم توزيع 7,307 طفلًا عشوائيًا لتلقي إما لقاح RSVpreF (n=3,660) أو دواء وهمي (n=3,647). كانت معدلات المتابعة مرتفعة، حيث أكمل 98.0% المتابعة لمدة شهر و86.7% أكملوا المتابعة لمدة 24 شهرًا. كانت الخصائص الديموغرافية للمشاركين متشابهة عبر المجموعات، مع متوسط عمر الأم 29 عامًا وغالبية حديثي الولادة ولدوا في الميعاد.
أظهر اللقاح فعالية كبيرة ضد مرض شديد مرتبط بـ RSV يتطلب رعاية طبية (LRTI) خلال 90 يومًا من الولادة، مع فعالية بنسبة 81.8% (99.5% CI، 40.6-96.3) في التحليل الأساسي و82.4% (95% CI، 57.5-93.9) في التحليل النهائي. ظلت الفعالية كبيرة عند 70.0% (95% CI، 50.6-82.5) خلال 180 يومًا. بالنسبة للاستشفاء المرتبط بـ RSV، كانت فعالية اللقاح 69.7% (95% CI، 37.1-86.7) خلال 90 يومًا و55.3% (95% CI، 23.8-74.6) خلال 180 يومًا. أشارت التحليلات الاستكشافية إلى فعالية متفاوتة ضد LRTI المرتبط بـ RSV، مع حماية ملحوظة لوحظت في الحالات التي تتطلب أكسجين إضافي. بشكل عام، تدعم النتائج الاستخدام المستمر لـ RSVpreF لتقليل المراضة المرتبطة بـ RSV في الرضع.
المناقشة
في التحليل النهائي للدراسة العالمية المرحلة 3 MATISSE، أظهر التطعيم الأمومي باستخدام لقاح بروتين F المسبق التكوين لفيروس RSV (RSVpreF) فعالية كبيرة في الوقاية من الأمراض المرتبطة بـ RSV في الرضع، حيث حقق فعالية بنسبة 81.8% خلال 90 يومًا و69.4% خلال 180 يومًا بعد الولادة. شملت الدراسة بيانات من 7,392 مشاركة حامل و7,128 حديثي الولادة، مؤكدة سلامة RSVpreF لكل من الأمهات والرضع. من الجدير بالذكر أن استجابات مناعية قوية تم تحفيزها لدى الأفراد الحوامل، مما أدى إلى مستويات عالية من الأجسام المضادة المحايدة لـ RSV في حديثي الولادة، خاصة عندما حدث التطعيم قبل 14 يومًا على الأقل من الولادة.
كما كشفت التحليلات أنه على الرغم من أن RSVpreF لم يمنع جميع حالات المرض التنفسي، إلا أنه قلل بشكل فعال من الحالات المحددة بـ RSV، حتى خلال جائحة COVID-19 عندما كانت الأمراض التنفسية بشكل عام أقل. أظهرت تسلسلات الجينوم الكامل تكرارًا أعلى للطفرات في RSV-B مقارنة بـ RSV-A، مع طفرات معينة قد تؤثر على فعالية الأجسام المضادة الأحادية. من المهم أن تظل ملفات السلامة لكل من الأمهات وحديثي الولادة متسقة مع التحليلات الأولية، حيث لم تظهر أي مخاوف جديدة تتعلق بالسلامة. كانت الأحداث السلبية مشابهة بين مجموعات RSVpreF والدواء الوهمي، مما يعزز الملف الأمني الجيد للقاح. بشكل عام، تدعم النتائج استخدام RSVpreF كاستراتيجية واعدة للتطعيم الأمومي لحماية الرضع من الأمراض المرتبطة بـ RSV.
DOI: https://doi.org/10.1097/aog.0000000000005816
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39746212
Publication Date: 2025-01-02
Author(s): Eric A. F. Simões et al.
Primary Topic: Respiratory viral infections research
Overview
The MATISSE trial aimed to assess the efficacy, immunogenicity, and safety of the bivalent respiratory syncytial virus (RSV) prefusion F protein vaccine (RSVpreF) in pregnant women. This phase 3, randomized, double-blinded, placebo-controlled study involved healthy pregnant participants aged 49 years or younger, who were administered either a 120 microgram dose of RSVpreF or a placebo between 24-36 weeks of gestation. The primary efficacy endpoints focused on the incidence of severe RSV-associated medically attended lower respiratory tract illness in newborns and infants within 180 days post-birth, alongside the evaluation of serum neutralizing antibody titers in a subset of participants.
The final analysis included 7,420 pregnant participants, resulting in 7,307 births (3,660 in the RSVpreF group and 3,647 in the placebo group). The vaccine demonstrated an efficacy of 82.4% (95% CI, 57.5-93.9) against severe RSV-related illness within 90 days and 70.0% (95% CI, 50.6-82.5) within 180 days post-delivery. Additionally, RSVpreF elicited strong immune responses in pregnant individuals, leading to effective maternal antibody transfer to newborns across various subgroups. Safety results were consistent with earlier analyses, revealing no new safety concerns. The study concludes that maternal vaccination with RSVpreF is safe and effective in preventing RSV-associated lower respiratory tract illness in infants up to six months of age, with significant antibody responses observed in both mothers and their newborns.
Methods
The phase 3 MATISSE trial (NCT04424316) was a multicenter, double-blinded, placebo-controlled study designed to evaluate the efficacy and safety of the RSVpreF vaccine in healthy pregnant individuals aged 49 years or younger, administered between 24-36 weeks of gestation. Participants were randomized in a 1:1 ratio to receive either a single dose of RSVpreF (120 micrograms, comprising 60 micrograms of RSV-A and 60 micrograms of RSV-B prefusion F antigen) or a matched placebo. The primary efficacy endpoints included severe RSV-associated medically attended lower respiratory tract illness in both mothers and their newborns within 180 days post-birth, while secondary endpoints assessed hospitalization incidence and all-cause respiratory illness within 360 days. Exploratory endpoints extended to longer-term health outcomes and healthcare utilization.
Safety monitoring was conducted by an independent external committee, focusing on the tolerability of RSVpreF in pregnant participants and their infants. Adverse events were systematically collected from informed consent through one month post-vaccination for mothers, and from birth through the first year for infants. Vaccine efficacy was calculated using the formula \( \text{Vaccine Efficacy} = (1 – RR) \times 100 \), where RR represents the relative risk of the efficacy endpoint between the RSVpreF and placebo groups. Immunogenicity analyses were performed on specific subgroups, with neutralizing antibody titers assessed before vaccination and at delivery or birth. The study employed rigorous statistical methods, including geometric mean titers and correlation coefficients, to analyze the data, with detailed methodologies and results available in the appendices.
Results
In the final analysis of a study conducted from June 17, 2020, to October 27, 2023, involving 7,420 pregnant participants, 7,307 children were randomized to receive either the RSVpreF vaccine (n=3,660) or a placebo (n=3,647). Follow-up rates were high, with 98.0% completing the 1-month follow-up and 86.7% completing the 24-month follow-up. The demographic characteristics of participants were similar across groups, with a median maternal age of 29 years and a majority of newborns being born at term.
The vaccine demonstrated significant efficacy against severe RSV-associated medically attended lower respiratory tract illness (LRTI) within 90 days of birth, with an efficacy of 81.8% (99.5% CI, 40.6-96.3) in the primary analysis and 82.4% (95% CI, 57.5-93.9) in the final analysis. Efficacy remained substantial at 70.0% (95% CI, 50.6-82.5) within 180 days. For RSV-associated hospitalization, the vaccine efficacy was 69.7% (95% CI, 37.1-86.7) within 90 days and 55.3% (95% CI, 23.8-74.6) within 180 days. Exploratory analyses indicated varying efficacy against RSV-associated medically attended LRTI, with significant protection observed for cases requiring supplemental oxygen. Overall, the findings support the continued use of RSVpreF for reducing RSV-related morbidity in infants.
Discussion
In the final analysis of the global phase 3 MATISSE study, maternal vaccination with the RSV prefusion F protein vaccine (RSVpreF) demonstrated significant efficacy in preventing RSV-associated lower respiratory tract illness in infants, achieving 81.8% efficacy within 90 days and 69.4% within 180 days after birth. The study included data from 7,392 pregnant participants and 7,128 newborns, confirming the safety of RSVpreF for both mothers and infants. Notably, robust immune responses were elicited in pregnant individuals, resulting in high RSV-neutralizing titers in their newborns, particularly when vaccination occurred at least 14 days prior to delivery.
The analysis also revealed that while RSVpreF did not prevent all-cause lower respiratory tract illness, it effectively reduced RSV-specific cases, even during the COVID-19 pandemic when overall respiratory illnesses were lower. Whole-genome sequencing indicated a higher frequency of mutations in RSV-B compared to RSV-A, with specific mutations potentially affecting monoclonal antibody efficacy. Importantly, safety profiles for both maternal and newborn participants remained consistent with primary analyses, showing no new safety concerns. Adverse events were similar between RSVpreF and placebo groups, reinforcing the vaccine’s favorable safety profile. Overall, the findings support the use of RSVpreF as a promising maternal vaccination strategy to protect infants from RSV-related illnesses.