DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1701440
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41685305
تاريخ النشر: 2026-01-28
المؤلف: Yating Wei وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحويصلات خارج الخلوية في الأمراض
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على دور شبكات RNA الداخلية المتنافسة (ceRNA)، وخاصة تفاعلات lncRNA-miRNA-mRNA، في إصابة الرئة الحادة الناتجة عن الإنتان (S-ALI). يؤكد على تعقيد الفيزيولوجيا المرضية الجزيئية لـ S-ALI والخيارات العلاجية المحدودة المتاحة. تبرز المراجعة كيف تؤثر هذه الشبكات التنظيمية على العمليات الخلوية الحيوية، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج، ونفاذية الأوعية الدموية، والاستجابات المناعية، مما يسهم في الالتهاب واضطراب الحواجز. علاوة على ذلك، تناقش إمكانيات الحويصلات خارج الخلوية المهندسة (EVs) للتوصيل المستهدف لمكونات ceRNA، والتي يمكن أن تقدم استراتيجيات علاجية جديدة لـ S-ALI.
على الرغم من النتائج الواعدة، تحدد المراجعة التحديات الكبيرة في ترجمة هذه الرؤى إلى الممارسة السريرية. تعتمد الأبحاث الحالية بشكل أساسي على أنظمة الزراعة الأحادية والنماذج الحادة التي تفشل في التقاط التفاعلات الخلوية المعقدة والفيزيولوجيا المناعية الديناميكية للإنتان البشري. يدعو المؤلفون إلى استخدام دراسات مستقبلية لنماذج أكثر تطوراً، مثل أنظمة الزراعة المشتركة وتحليلات السلاسل الزمنية، لفهم أفضل للأدوار المحددة للسياق لشبكات ceRNA عبر مراحل مختلفة من الإنتان. بالإضافة إلى ذلك، يؤكدون على الحاجة إلى التحقق الدقيق من التفاعلات المقترحة وتطوير علاجات فعالة تعتمد على EV، مع معالجة التحديات التنظيمية والتصنيعية. في النهاية، تدعو المراجعة إلى التعاون بين التخصصات لترجمة هذه الرؤى الميكانيكية إلى علاجات فعالة لـ S-ALI، مع إمكانية تطبيقات أوسع في أنظمة الأعضاء الأخرى المتأثرة بالإنتان.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث القضية الحرجة للصحة العامة المتعلقة بالإنتان، وهي حالة تهدد الحياة تتميز بخلل في وظائف الأعضاء بسبب استجابة مناعية غير منظمة تجاه العدوى، مما يؤدي إلى معدلات مرضية ووفيات كبيرة. أفاد تقرير دراسة العبء العالمي للأمراض لعام 2017 أن الإنتان يؤثر على حوالي 48.9 مليون فرد سنوياً، مما يؤدي إلى حوالي 11 مليون وفاة على مستوى العالم، وهو ما يشكل 19.7% من إجمالي الوفيات. إحدى المضاعفات الشائعة لدى المرضى المصابين بالإنتان هي إصابة الرئة الحادة (ALI)، التي يمكن أن تتصاعد إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS)، حيث تصل معدلات الوفيات إلى 70-90%. تشمل مسببات ARDS المرتبطة بالإنتان خللًا التهابيًا واضطرابًا في الحاجز الهوائي، مدفوعًا بزيادة النفاذية، وعواصف السيتوكين، وفرط تنشيط المناعة.
تسلط الورقة الضوء على أدوار الميكروRNAs (miRNAs) وRNA الطويل غير المشفر (lncRNAs) في تنظيم التعبير الجيني خلال إصابة الرئة الحادة الناتجة عن الإنتان (S-ALI). تنظم miRNAs، وهي RNAs صغيرة غير مشفرة، التعبير الجيني بعد النسخ، بينما يمكن أن تعمل lncRNAs، التي هي نسخ أطول ذات قدرة ترميز محدودة، كـ RNA داخلي متنافس (ceRNAs) تقوم بحجز miRNAs. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص منهجي للأدوار المحددة لنوع الخلية لمحور lncRNA-miRNA-mRNA في S-ALI، وخاصة في خلايا الظهارة الهوائية، وخلايا بطانة الأوعية الدقيقة الرئوية، والبلاعم الهوائية، والعدلات. بالإضافة إلى ذلك، تناقش الإمكانيات العلاجية لاستهداف هذا المحور التنظيمي من خلال الحويصلات خارج الخلوية المهندسة وتحدد اتجاهات البحث المستقبلية.
طرق البحث
تستخدم الأبحاث نماذج تجريبية للتحقيق في شبكة RNA الداخلية المتنافسة (ceRNA) في إصابة الرئة الحادة الناتجة عن الإنتان (S-ALI). تعتبر هذه النماذج ضرورية لتوضيح تفاعلات RNA الطويل غير المشفر (lncRNA)-الميكروRNA (miRNA)-RNA الرسول (mRNA) التي تميز المرض. تميز الدراسة بين الأنظمة في المختبر وفي الجسم الحي، وكلاهما يساهم في تقديم رؤى قيمة حول الآليات الأساسية والاستراتيجيات العلاجية المحتملة.
جانب ملحوظ من المنهجية هو دمج الحويصلات خارج الخلوية (EVs)، التي تعمل كوسائط حيوية للتواصل بين الخلايا وتعمل كعلامات حيوية للمرض. يعزز استخدام EVs الأساليب التجريبية التقليدية، مما يوفر مزايا فريدة تسهل فهمًا أعمق لشبكة ceRNA في سياق S-ALI.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الأدوار الحيوية لـ RNA الطويل غير المشفر (lncRNAs) وتفاعلاتها مع الميكروRNAs (miRNAs) وRNA الرسول (mRNAs) في مسببات إصابة الرئة الحادة الناتجة عن الإنتان (S-ALI). تتأثر خلايا الظهارة الهوائية (AECs) وخلايا بطانة الأوعية الدقيقة الرئوية (PMVECs) بشكل خاص بالموت الخلوي المبرمج والالتهاب، مما يؤدي إلى زيادة النفاذية وضعف تبادل الغازات. تنظم شبكات lncRNA-miRNA-mRNA المختلفة، مثل NEAT1 وSNHG14، هذه العمليات من خلال تعديل الاستجابات الالتهابية والموت الخلوي المبرمج. من الجدير بالذكر أن lncRNAs الواقية مثل GAS5 وCASC2 تساعد في الحفاظ على سلامة الحويصلات الهوائية، بينما تزيد أخرى مثل H19 وMALAT1 من خلل وظيفة الأوعية الدموية من خلال تفاعلاتها مع miRNAs محددة.
يناقش القسم أيضًا الدور المزدوج للبلاعم الهوائية (AMs) والعدلات في S-ALI، حيث يمكن أن تتجه AMs نحو حالات التهابية أو مضادة للالتهاب، متأثرة بشبكات lncRNA. بينما تعتبر العدلات ضرورية للدفاع عن المضيف، يمكن أن تسبب تلف الأنسجة من خلال التنشيط المفرط وNETosis. يتم التأكيد على الإمكانيات العلاجية لاستهداف هذه المحاور lncRNA-miRNA باستخدام الحويصلات خارج الخلوية المهندسة (EVs)، حيث يمكن أن توصل EVs RNAs التنظيمية إلى أنواع خلايا محددة، مما يعزز فعالية العلاج. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في ترجمة هذه النتائج إلى تطبيقات سريرية، خاصة فيما يتعلق بتعقيد الإنتان البشري والحاجة إلى نماذج أكثر تطوراً في المختبر وفي الجسم الحي التي تحاكي بشكل أفضل الطبيعة متعددة العوامل للمرض. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح ديناميات هذه الشبكات التنظيمية وتحسين العلاجات المعتمدة على EV للتدخل الفعال في S-ALI.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1701440
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41685305
Publication Date: 2026-01-28
Author(s): Yating Wei et al.
Primary Topic: Extracellular vesicles in disease
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of competing endogenous RNA (ceRNA) networks, particularly the lncRNA-miRNA-mRNA interactions, in sepsis-induced acute lung injury (S-ALI). It emphasizes the complexity of S-ALI’s molecular pathophysiology and the limited therapeutic options available. The review highlights how these regulatory networks influence critical cellular processes, including apoptosis, endothelial permeability, and immune responses, thereby contributing to inflammation and barrier dysfunction. Furthermore, it discusses the potential of engineered extracellular vesicles (EVs) for targeted delivery of ceRNA components, which could offer novel therapeutic strategies for S-ALI.
Despite the promising findings, the review identifies significant challenges in translating these insights into clinical practice. Current research predominantly relies on monoculture systems and acute models that fail to capture the intricate cellular interactions and dynamic immunopathology of human sepsis. The authors call for future studies to utilize more sophisticated models, such as coculture systems and time-series analyses, to better understand the context-specific roles of ceRNA networks across different phases of sepsis. Additionally, they stress the need for rigorous validation of proposed interactions and the development of effective EV-based therapies, while also addressing regulatory and manufacturing challenges. Ultimately, the review advocates for interdisciplinary collaboration to translate these mechanistic insights into effective treatments for S-ALI, with the potential for broader applications in other organ systems affected by sepsis.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the critical public health issue of sepsis, a life-threatening condition marked by organ dysfunction due to a dysregulated immune response to infection, resulting in significant morbidity and mortality. The 2017 Global Burden of Disease Study reported that sepsis affects approximately 48.9 million individuals annually, leading to around 11 million deaths globally, which constitutes 19.7% of total mortality. A common complication in septic patients is acute lung injury (ALI), which can escalate to acute respiratory distress syndrome (ARDS), with mortality rates reaching 70-90%. The pathogenesis of sepsis-associated ARDS involves inflammatory dysregulation and alveolar barrier disruption, driven by increased permeability, cytokine storms, and immune hyperactivation.
The paper highlights the roles of microRNAs (miRNAs) and long non-coding RNAs (lncRNAs) in the regulation of gene expression during sepsis-induced acute lung injury (S-ALI). miRNAs, small non-coding RNAs, regulate gene expression post-transcriptionally, while lncRNAs, which are longer transcripts with limited coding potential, can function as competitive endogenous RNAs (ceRNAs) that sequester miRNAs. This review aims to systematically summarize the cell type-specific roles of the lncRNA-miRNA-mRNA axis in S-ALI, particularly in alveolar epithelial cells, pulmonary microvascular endothelial cells, alveolar macrophages, and neutrophils. Additionally, it discusses the therapeutic potential of targeting this regulatory axis through engineered extracellular vesicles and outlines future research directions.
Methods
The research employs experimental models to investigate the competing endogenous RNA (ceRNA) network in sepsis-induced acute lung injury (S-ALI). These models are essential for elucidating the long non-coding RNA (lncRNA)-microRNA (miRNA)-messenger RNA (mRNA) interactions that characterize the disease. The study distinguishes between in vitro and in vivo systems, both of which contribute valuable insights into the underlying mechanisms and potential therapeutic strategies.
A notable aspect of the methodology is the incorporation of extracellular vesicles (EVs), which serve as vital mediators of intercellular communication and act as biomarkers for the disease. The use of EVs enhances the traditional experimental approaches, providing unique advantages that facilitate a deeper understanding of the ceRNA network in the context of S-ALI.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical roles of long non-coding RNAs (lncRNAs) and their interactions with microRNAs (miRNAs) and messenger RNAs (mRNAs) in the pathogenesis of sepsis-induced acute lung injury (S-ALI). Alveolar epithelial cells (AECs) and pulmonary microvascular endothelial cells (PMVECs) are particularly affected by apoptosis and inflammation, leading to increased permeability and impaired gas exchange. Various lncRNA-miRNA-mRNA networks, such as NEAT1 and SNHG14, regulate these processes by modulating inflammatory responses and apoptosis. Notably, protective lncRNAs like GAS5 and CASC2 help maintain alveolar integrity, while others like H19 and MALAT1 exacerbate endothelial dysfunction through their interactions with specific miRNAs.
The section also discusses the dual role of alveolar macrophages (AMs) and neutrophils in S-ALI, where AMs can polarize towards pro-inflammatory or anti-inflammatory states, influenced by lncRNA networks. Neutrophils, while essential for host defense, can cause tissue damage through excessive activation and NETosis. The therapeutic potential of targeting these lncRNA-miRNA axes using engineered extracellular vesicles (EVs) is emphasized, as EVs can deliver regulatory RNAs to specific cell types, enhancing treatment efficacy. However, challenges remain in translating these findings to clinical applications, particularly regarding the complexity of human sepsis and the need for more sophisticated in vitro and in vivo models that better mimic the disease’s multifactorial nature. Future research should focus on elucidating the dynamics of these regulatory networks and optimizing EV-based therapies for effective intervention in S-ALI.