DOI: https://doi.org/10.32604/or.2025.074093
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41930154
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Candela Cives-Losada وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
يحتل سرطان القولون والمستقيم (CRC) المرتبة الثانية كأكثر أنواع السرطان فتكًا على مستوى العالم، حيث تسهم النقائل الكبدية بشكل كبير في ارتفاع معدلات الوفيات. يعتبر بيئة الورم الدقيقة (TME)، التي تشمل الخلايا البطانية، والخلايا الداعمة، والخلايا المناعية، ضرورية لتسهيل استعمار خلايا الورم وتجنب الاستجابة المناعية، مما يعزز النقائل. تساهم الخصائص الفريدة للكبد في خلق بيئة مثبطة للمناعة، بشكل أساسي من خلال خلايا T التنظيمية، وخلايا المثبطة المشتقة من النخاع، والسيتوكينات المضادة للالتهابات، التي تثبط الاستجابات المناعية المضادة للورم الفعالة. تعتبر هذه السياق المثبط للمناعة عاملاً رئيسيًا في مقاومة مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مما يحد من نجاح العلاج المناعي لسرطان القولون والمستقيم النقائلي.
لمعالجة هذه التحديات، تركز الأبحاث الجارية على فهم التفاعلات المعقدة بين خلايا سرطان القولون والمستقيم النقائلي وبيئة الكبد الدقيقة. تسلط المراجعة الضوء على التقدمات الأخيرة في توصيف هذه البيئة الدقيقة وتناقش الاستراتيجيات العلاجية الناشئة التي تهدف إلى التغلب على مقاومة المناعة في النقائل الكبدية. تشمل هذه الاستراتيجيات العلاجات المركبة، والمركبات الجديدة، والنهج المستهدفة التي تهدف إلى تعديل بيئة الورم الدقيقة، مما يعزز فعالية التدخلات العلاجية المناعية في سرطان القولون والمستقيم.
مقدمة
يحتل سرطان القولون والمستقيم (CRC) المرتبة الثالثة كأكثر أنواع السرطان انتشارًا على مستوى العالم وهو السبب الثاني الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان. يتميز المرض بطبيعته الغازية، حيث تحدث النقائل الكبدية في 15%-30% من المرضى عند التشخيص وتتطور في 20%-50% من الحالات لاحقًا. تؤدي هذه النقائل إلى تفاقم تشخيص المرضى وجودة حياتهم بشكل كبير. العلاج القياسي لسرطان القولون والمستقيم الموضعي هو التدخل الجراحي، بينما يتطلب سرطان القولون والمستقيم النقائلي غير القابل للاستئصال (mCRC) علاجات نظامية أو موضعية، بما في ذلك أنظمة العلاج الكيميائي مثل FOLFOX وFOLFIRI، والعلاجات المستهدفة ضد مسار VEGF وEGFR، والعلاجات المناعية مثل بيمبروليزوماب ونيفولوماب.
على الرغم من التقدم في العلاج وتحسين معدلات البقاء على قيد الحياة على مدى العقدين الماضيين، إلا أن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لسرطان القولون والمستقيم النقائلي لا يزال منخفضًا عند 26%، مع معدل انتكاسة يتراوح بين 25%-40%. من الجدير بالذكر أنه بينما يكون العلاج المناعي فعالًا في مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من عيوب في إصلاح عدم التطابق (dMMR) وعدم استقرار الميكروساتلايت العالي (MSI)، تحدث المقاومة في ما يصل إلى 50% من هذه الحالات، وهو غير فعال في الأورام المستقرة للميكروساتلايت (MSS). تلعب بيئة الورم الدقيقة (TME) دورًا حاسمًا في التأثير على استجابات العلاج، خاصة في النقائل الكبدية، التي تظهر خصائص مميزة يمكن أن تعيق فعالية العلاج. تهدف هذه المراجعة إلى توحيد المعرفة الحالية حول بيئة الورم الدقيقة لسرطان القولون والمستقيم النقائلي في الكبد، وتفاعلاتها مع خلايا الورم التي تسهم في مقاومة العلاج المناعي، والاستراتيجيات المحتملة لتعزيز استجابات العلاج.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الديناميات المعقدة لبيئة الورم الدقيقة (TME) في سرطان القولون والمستقيم (CRC) مع النقائل الكبدية، مع التركيز على أدوار أنواع الخلايا المختلفة وتفاعلاتها. تتكون بيئة الورم الدقيقة من خلايا خبيثة، وخلايا داعمة، وخلايا بطانية، ومجموعات متنوعة من الخلايا المناعية، جميعها تسهم في نمو الورم، وتقدمه، وتجنب الاستجابة المناعية. تقوم الخلايا الداعمة، وخاصة الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs) والخلايا النجمية الكبدية المنشطة (HSCs)، بإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية (ECM) وإفراز عوامل تعزز الالتهاب وتكوين الأوعية، مما يشكل مكانًا مثبطًا للمناعة. تسهل الخلايا البطانية تكوين الأوعية غير الطبيعية، مما يخلق مناطق ناقصة الأكسجين تعيق حركة الخلايا المناعية ووظيفتها. تظهر الخلايا المناعية، بما في ذلك اللمفاويات المتسللة إلى الورم (TILs)، وخلايا المثبطة المشتقة من النخاع (MDSCs)، والبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، أدوارًا متنوعة وغالبًا ما تكون متعارضة في مناعة الورم، حيث تسهم خلايا Tregs وMDSCs في تثبيط المناعة وسوء تشخيص المرضى.
يقوم القسم أيضًا بتصنيف سرطان القولون والمستقيم إلى أربعة أنواع جزيئية متوافقة (CMS)، كل منها يظهر مناظر مناعية مميزة. يتميز CMS1 بارتفاع تنشيط المناعة، بينما يظهر CMS4 تثبيطًا مناعيًّا كبيرًا، مما يرتبط بأسوأ تشخيص. تخلق الخصائص التشريحية والمناعية الفريدة للكبد بيئة مواتية للاستعمار النقائلي، مما يزيد من التسامح المناعي ومقاومة العلاجات، خاصة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). تشمل آليات مقاومة المناعة ضعف تقديم المستضدات، وضعف وظيفة خلايا T، ووجود نقاط تفتيش مناعية مثبطة، مما يعيق بشكل جماعي الاستجابات المضادة للورم الفعالة. تؤكد النتائج على الحاجة إلى استراتيجيات علاجية تعالج المشهد المثبط للمناعة المعقد في النقائل الكبدية في سرطان القولون والمستقيم لتعزيز فعالية العلاج.
DOI: https://doi.org/10.32604/or.2025.074093
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41930154
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Candela Cives-Losada et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
Colorectal cancer (CRC) ranks as the second deadliest cancer globally, with liver metastasis significantly contributing to its high mortality rates. The tumor microenvironment (TME), which includes endothelial, stromal, and immune cells, is crucial for facilitating tumor cell colonization and immune evasion, thereby promoting metastasis. The liver’s unique characteristics foster an immunosuppressive environment, primarily through regulatory T cells, myeloid-derived suppressor cells, and anti-inflammatory cytokines, which inhibit effective antitumor immune responses. This immunosuppressive context is a key factor in the resistance to immune checkpoint inhibitors, thereby limiting the success of immunotherapy for metastatic CRC.
To address these challenges, ongoing research is focused on understanding the intricate interactions between metastatic CRC cells and the hepatic TME. The review highlights recent advancements in characterizing this microenvironment and discusses emerging therapeutic strategies aimed at overcoming immune resistance in liver metastases. These strategies include combination therapies, novel compounds, and targeted approaches that aim to modify the TME, thereby enhancing the efficacy of immunotherapeutic interventions in CRC.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) ranks as the third most prevalent cancer globally and is the second leading cause of cancer-related mortality. The disease is characterized by its invasive nature, with liver metastases occurring in 15%-30% of patients at diagnosis and developing in 20%-50% of cases later on. These metastases significantly worsen patient prognosis and quality of life. Standard treatment for localized CRC is surgical intervention, while unresectable metastatic CRC (mCRC) necessitates systemic or localized therapies, including chemotherapy regimens like FOLFOX and FOLFIRI, targeted therapies against the VEGF pathway and EGFR, and immunotherapies such as pembrolizumab and nivolumab.
Despite advancements in treatment and improved survival rates over the past two decades, the five-year overall survival for mCRC remains low at 26%, with a relapse rate of 25%-40%. Notably, while immunotherapy is effective in a subset of patients with deficient mismatch repair (dMMR) and high microsatellite instability (MSI), resistance occurs in up to 50% of these cases, and it is ineffective in microsatellite stable (MSS) tumors. The tumor microenvironment (TME) plays a crucial role in influencing treatment responses, particularly in liver metastases, which exhibit distinct characteristics that can hinder therapeutic efficacy. This review aims to consolidate current knowledge on the TME of liver-metastasized CRC, its interactions with tumor cells that contribute to immunotherapy resistance, and potential strategies to enhance treatment responses.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the intricate dynamics of the tumor microenvironment (TME) in colorectal cancer (CRC) with liver metastasis, emphasizing the roles of various cell types and their interactions. The TME comprises malignant cells, stromal cells, endothelial cells, and diverse immune cell populations, all of which contribute to tumor growth, progression, and immune evasion. Stromal cells, particularly cancer-associated fibroblasts (CAFs) and activated hepatic stellate cells (HSCs), remodel the extracellular matrix (ECM) and secrete factors that promote inflammation and angiogenesis, thereby shaping the immunosuppressive niche. Endothelial cells facilitate abnormal angiogenesis, creating hypoxic regions that hinder immune cell trafficking and function. Immune cells, including tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and tumor-associated macrophages (TAMs), exhibit diverse and often opposing roles in tumor immunity, with Tregs and MDSCs contributing to immune suppression and poor patient prognosis.
The section further categorizes CRC into four consensus molecular subtypes (CMS), each exhibiting distinct immune landscapes. CMS1 is characterized by high immune activation, while CMS4 displays significant immunosuppression, correlating with the worst prognosis. The liver’s unique anatomical and immunological features create a favorable environment for metastatic colonization, exacerbating immune tolerance and resistance to therapies, particularly immune checkpoint inhibitors (ICIs). Mechanisms of immune resistance include impaired antigen presentation, T cell dysfunction, and the presence of inhibitory immune checkpoints, which collectively hinder effective anti-tumor responses. The findings underscore the need for therapeutic strategies that address the complex immunosuppressive landscape of liver metastases in CRC to enhance treatment efficacy.