DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.21.11
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39877859
تاريخ النشر: 2025-01-20
المؤلف: Matthew E Paolella وآخرون
الموضوع الرئيسي: فلورين في الكيمياء العضوية
نظرة عامة
في هذا البحث، يحقق المؤلفون في قدرات تبرع روابط الهيدروجين لمجموعات CF₂H، التي يمكن أن تعمل كبدائل أضعف للمانحين التقليديين لروابط الهيدروجين مثل مجموعات OH أو SH. يقدمون سلسلة من المركبات المحتوية على CF₂H ويستخدمون تقنيات تجريبية متنوعة لتقييم قدراتهم في تبرع روابط الهيدروجين، بما في ذلك تحديد الحموضة المعتمدة على ^1H NMR، وطيف الأشعة فوق البنفسجية مع صبغة رايشاردت، والتس titrations باستخدام أكسيد ثلاثي-بيوتيل الفوسفين كمتقبل لروابط الهيدروجين. تشير النتائج إلى أن التعلق المباشر لمجموعة CF₂H بالأنظمة العطرية الكاتيونية يعزز بشكل كبير من قدرتها على تبرع روابط الهيدروجين، وهو ما تم تأكيده من خلال الحسابات النظرية.
يستنتج المؤلفون أن طرقهم، وخاصة التس titrations باستخدام ^1H NMR، توفر بيانات موثوقة لمدى ارتباط الروابط في مجمعات روابط الهيدروجين التي تشمل كل من المانحين المحايدين والكاتيونيين. كما يثبتون وجود علاقة بين الطاقات الحرة المحسوبة لتكوين مجمعات روابط الهيدروجين والنتائج التجريبية، مما يسهل التنبؤات بمدى الارتباط. ومن الجدير بالذكر، أنه تم ملاحظة علاقة خطية بين التغيرات في الانزياحات الكيميائية (Δδ) في المذيبات المختلفة وطاقات التفاعل لتأثيرات الهايبركونجوجيتيف، مما يوفر وسيلة عملية لتقدير القدرة الجوهرية لتبرع روابط الهيدروجين لمجموعة CF₂H. يشير المؤلفون إلى أن التحقيقات الإضافية في طبيعة تفاعلات روابط الهيدروجين التي تشمل مجموعات CF₂H جارية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية أهمية تفاعلات روابط الهيدروجين في الكيمياء وعلم الأحياء، مع التركيز بشكل خاص على دور أزواج المانح-المتقبل لروابط الهيدروجين (HB). تشمل المانحين التقليديين لروابط الهيدروجين عادةً ذرات هيدروجينية سالبة مثل الأكسجين أو النيتروجين أو الكبريت، لكن الورقة تبرز إمكانيات مجموعات الكربون-الهيدروجين، وبشكل خاص مجموعة الديفلورو ميثيل (CF₂H)، كمانحين أضعف لروابط الهيدروجين. تُلاحظ مجموعة CF₂H لارتباطها القطبي C-H، مما يسمح لها بمحاكاة مجموعات الهيدروكسيل أو الثيول، على الرغم من أن تفكك الحمض يحدث بشكل أبطأ ولها خصائص شحمية مختلفة، مما يجعلها هدفًا صناعيًا قيمًا وبيوإيستيري في تصميم الأدوية.
على الرغم من تطبيقاتها، هناك نقص في الدراسات التجريبية التي تقيس الديناميكا الحرارية لتفاعلات روابط الهيدروجين التي تشمل مجموعة CF₂H. تشير الحسابات السابقة في الميكانيكا الكمومية إلى أن طاقة الارتباط (ΔE) لتفاعلات CF₂H•••O تتراوح من 1.0 إلى 5.5 kcal/mol. وقد أظهرت مجموعة CF₂H أنها مانح أقوى لروابط الهيدروجين من مجموعات الميثيل ولكنها أضعف من مجموعات الهيدروكسيل أو الأميد. لتعزيز قدرة مجموعة CF₂H على تبرع روابط الهيدروجين، يقترح المؤلفون دمجها في العمود الفقري لأيونات N-methylpyridinium، متوقعين أن ذلك سيزيد من حموضة برونستيد لرابطة CF₂-H ويحسن قدرتها على تكوين روابط الهيدروجين. تهدف الدراسة إلى تقديم رؤى ستسهل التطبيق العقلاني لمجموعة CF₂H في التصميم الجزيئي وتطوير الأدوية، مع معالجة تأثير الأيونات المضادة باستخدام رباعي فلور البورات كأنيون ضعيف التنسيق.
النتائج
في هذا القسم، حقق المؤلفون في حموضة روابط الهيدروجين (HB) لمركبات تحتوي على CF₂H باستخدام طيف ^1H NMR وطرق التس titration بالأشعة فوق البنفسجية. أسسوا علاقة بين فرق الانزياح الكيميائي، Δδ، في DMSO-d₆ وCDCl₃، مما سمح لهم بتحديد قدرة تبرع روابط الهيدروجين لمركبات مختلفة. أكدت النتائج أن قيم Δδ للمانحين المحايدين لروابط الهيدروجين تتماشى مع نتائج الأدبيات، على الرغم من أن بعض الأملاح العضوية أظهرت قابلية ذوبان محدودة في CDCl₃، مما استلزم استخدام النيترو ميثان المؤشر (CD₃NO₂) كمذيب بديل. وجد المؤلفون علاقة خطية قوية بين قيم Δδ في كلا المذيبين، مما يثبت استخدام CD₃NO₂ لتقييم حموضة روابط الهيدروجين.
أظهر التحليل الإضافي باستخدام التس titration بالأشعة فوق البنفسجية مع صبغة رايشاردت عدم اتساق في قدرات تبرع روابط الهيدروجين بين بعض المركبات، والتي تعزى إلى تعقيد مواقع تبرع روابط الهيدروجين المتعددة وتفاعلات المذاب-المذيب. ثم استخدم المؤلفون التس titration باستخدام ^1H NMR مع أكسيد ثلاثي-بيوتيل الفوسفين (n-Bu₃PO) لتحديد قدرة تبرع روابط الهيدروجين لمجموعات CF₂H بدقة أكبر. لاحظوا أن مجموعات CF₂H المرتبطة بأنظمة عطرية موسعة أظهرت قدرات أقوى في تبرع روابط الهيدروجين، وأن المانحين الكاتيونين أظهروا زيادة ملحوظة في تبرع روابط الهيدروجين مقارنة بنظرائهم المحايدين. ومع ذلك، لم تكن تأثيرات التعديلات الهيكلية إضافية بشكل صارم، مما يشير إلى تفاعل دقيق بين الهيكل الجزيئي وقدرة تبرع روابط الهيدروجين. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية استخدام مجموعة من قياسات التس titration NMR وΔδ لتقييم قدرات تبرع روابط الهيدروجين لمركبات تحتوي على CF₂H بشكل منهجي.
نقاش
في هذه الدراسة، قمنا بنجاح بتحديد مجموعة من المركبات المحتوية على CF₂H التي تعمل كمانحين لروابط الهيدروجين (HB). لتقييم قدراتهم في تبرع روابط الهيدروجين، استخدمنا تقنيات تجريبية متنوعة، بما في ذلك قياسات الانزياح الكيميائي باستخدام ^1H NMR لتحديد حموضة روابط الهيدروجين (قيم A)، والتس titrations الطيفية بالأشعة فوق البنفسجية مع صبغة رايشاردت، والتس titrations باستخدام n-Bu₃PO كمتقبل مرجعي لروابط الهيدروجين. من الجدير بالذكر أن التس titrations باستخدام ^1H NMR، على الرغم من كونها تتطلب جهدًا كبيرًا، قدمت بيانات موثوقة لمدى ارتباط الروابط في مجمعات روابط الهيدروجين التي تشمل كل من الجزيئات المانحة المحايدة والكاتيونية، مما أسس طريقة قوية لتحديد طاقات تفاعلات روابط الهيدروجين.
علاوة على ذلك، قمنا بحساب الطاقات الحرة لتكوين مجمعات روابط الهيدروجين باستخدام طريقة PCM(MeCN)-M06-2X/6-31+G(d,p) الحسابية، والتي أظهرت ارتباطًا قويًا مع نتائجنا التجريبية، مما يسهل التنبؤات بمدى الارتباط. كما لوحظت علاقة خطية كبيرة بين التغيرات في الانزياحات الكيميائية (Δδ) في DMSO-CDCl₃ أو DMSO-CD₃NO₂ وطاقات التفاعل الهايبركونجوجيتيف لـ Me₃PO(LP)→σ* H-CF₂Ar، مما يمكّن من تقدير سريع للقدرة الجوهرية لتبرع روابط الهيدروجين لمجموعة CF₂H. تهدف الأبحاث الجارية إلى توضيح طبيعة تفاعلات روابط الهيدروجين التي تشمل مجموعة CF₂H بشكل أكبر.
DOI: https://doi.org/10.3762/bjoc.21.11
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39877859
Publication Date: 2025-01-20
Author(s): Matthew E Paolella et al.
Primary Topic: Fluorine in Organic Chemistry
Overview
In this research, the authors investigate the hydrogen bond donation capabilities of CF₂H groups, which can act as weaker surrogates for traditional hydrogen bond donors like OH or SH groups. They present a series of CF₂H-containing compounds and employ various experimental techniques to assess their hydrogen bond donation abilities, including ^1H NMR-based acidity determination, UV-vis spectroscopy with Reichardt’s dye, and ^1H NMR titrations using tri-n-butylphosphine oxide as a hydrogen bond acceptor. The findings indicate that the direct attachment of the CF₂H group to cationic aromatic systems significantly enhances its hydrogen bond donation ability, corroborated by theoretical calculations.
The authors conclude that their methods, particularly the ^1H NMR titrations, provide reliable data for binding affinities in hydrogen bond complexes involving both neutral and cationic donors. They also establish a correlation between the calculated free energies of hydrogen bond complexation and experimental results, facilitating predictions of binding affinities. Notably, a linear relationship is observed between changes in chemical shifts (Δδ) in different solvents and the interaction energies of hyperconjugative effects, offering a practical means to estimate the intrinsic hydrogen bond donation ability of the CF₂H moiety. The authors indicate that further investigations into the nature of hydrogen bonding interactions involving CF₂H groups are ongoing.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the significance of hydrogen bonding interactions in chemistry and biology, particularly focusing on the role of hydrogen bond (HB) donor-acceptor pairs. Traditional HB donors typically include electronegative heteroatoms like oxygen, nitrogen, or sulfur, but the paper highlights the potential of carbon-hydrogen moieties, specifically the difluoromethyl group (CF₂H), as weaker hydrogen bond donors. The CF₂H group is noted for its polarized C-H bond, which allows it to mimic hydroxy or thiol groups, albeit with slower acid dissociation and differing lipophilicity, making it a valuable synthetic target and bioisostere in drug design.
Despite its applications, there is a lack of experimental studies quantifying the thermodynamics of hydrogen bonding involving the CF₂H group. Previous quantum mechanical calculations suggest that the binding energy (ΔE) for CF₂H•••O interactions ranges from 1.0 to 5.5 kcal/mol. The CF₂H group has been shown to be a stronger hydrogen bond donor than methyl groups but weaker than hydroxyl or amide groups. To enhance the hydrogen bond donation ability of the CF₂H group, the authors propose incorporating it into the backbone of N-methylpyridinium cations, anticipating that this will increase the Brønsted acidity of the CF₂-H bond and improve its hydrogen bonding capacity. The study aims to provide insights that will facilitate the rational application of the CF₂H group in molecular design and drug development, while also addressing the influence of counterions by using tetrafluoroborate as a weakly coordinating anion.
Results
In this section, the authors investigated the hydrogen bond (HB) acidity of CF₂H-containing compounds using ¹H NMR spectroscopy and UV-vis titration methods. They established a correlation between the chemical shift difference, Δδ, in DMSO-d₆ and CDCl₃, which allowed them to quantify the HB donation ability of various compounds. The results confirmed that the Δδ values for neutral HB donors aligned with literature findings, although some organic salts exhibited limited solubility in CDCl₃, necessitating the use of deuterated nitromethane (CD₃NO₂) as an alternative solvent. The authors found a strong linear relationship between Δδ values in both solvents, validating the use of CD₃NO₂ for assessing HB acidity.
Further analysis using UV-vis titration with Reichardt’s dye revealed inconsistencies in HB donation abilities among certain compounds, attributed to the complexity of multiple HB donating sites and solute-solvent interactions. The authors then employed ¹H NMR titration with tri-n-butylphosphine oxide (n-Bu₃PO) to more accurately quantify the HB donation ability of CF₂H groups. They observed that CF₂H groups attached to extended aromatic systems exhibited stronger HB donation capabilities, and cationic donors showed significantly enhanced HB donation compared to their neutral counterparts. However, the effects of structural modifications were not strictly additive, indicating a nuanced interplay between molecular structure and HB donation ability. Overall, the findings underscore the importance of using a combination of NMR titration and Δδ measurements to systematically evaluate the HB donating capabilities of CF₂H-containing compounds.
Discussion
In this study, we have successfully identified a range of CF₂H-containing compounds that function as hydrogen bond (HB) donors. To assess their HB donation capabilities, we utilized various experimental techniques, including ^1H NMR chemical shift measurements to determine hydrogen bond acidity (A values), UV-vis spectroscopic titrations with Reichardt’s dye, and ^1H NMR titrations using n-Bu₃PO as a reference HB acceptor. Notably, the ^1H NMR titrations, while labor-intensive, provided consistent binding affinity data for HB complexes involving both neutral and cationic donor molecules, establishing a robust method for quantifying the energetics of HB interactions.
Furthermore, we calculated the free energies of HB complexation using the PCM(MeCN)-M06-2X/6-31+G(d,p) computational method, which showed strong correlation with our experimental findings, facilitating predictions of binding affinities. A significant linear relationship was also observed between the changes in chemical shifts (Δδ) in DMSO-CDCl₃ or DMSO-CD₃NO₂ and the hyperconjugative interaction energies of Me₃PO(LP)→σ* H-CF₂Ar, enabling a rapid estimation of the intrinsic HB donation ability of the CF₂H moiety. Ongoing research aims to further elucidate the nature of hydrogen bonding interactions involving the CF₂H group.