DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1532833
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39877364
تاريخ النشر: 2025-01-14
المؤلف: Dewan Chettri وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم لخلايا المناعة الفعالة في استهداف المستضدات المرتبطة بالأورام من أجل علاج مناعي فعال. لقد تقدمت خلايا المناعة المعدلة بمستقبلات المستضدات الشيمرية (CAR)، وخاصة خلايا CAR-T، بشكل كبير في علاج السرطان، خاصة في الأورام الخبيثة الدموية. ومع ذلك، تواجه العلاجات المعتمدة على الخلايا الحالية، بما في ذلك CAR-T، والخلايا اللمفاوية المتسللة للأورام (TIL)، وخلايا القاتل الطبيعي (NK) المعدلة بـ CAR، والعلاجات المعتمدة على مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، تحديات مثل اختراق محدود لهيكل الورم، وتغيرات في الميكروبيئة الورمية (TME)، واستجابات التهابية مفرطة.
لمعالجة هذه القيود، يمثل تطوير البلعميات المرتبطة بالأورام (TAMs) استراتيجية واعدة. تشكل TAMs، التي تمثل حوالي 50% من TME، مرونة ملحوظة وتلعب أدوارًا مزدوجة في تقدم الورم وتراجعه. تناقش المقدمة التوازن الديناميكي بين TAMs من النوع M1 (تنظيمية) وM2 (تغذوية)، مع التأكيد على أن TAMs من النوع M1 يمكن أن تتحكم في تطور الورم، بينما تساهم TAMs من النوع M2 في بيئة مثبطة للمناعة تعزز نمو الورم. يمكن أن يعزز هندسة البلعميات للتعبير عن مستقبلات تستهدف مجموعة واسعة من المستضدات المرتبطة بالأورام قدرتها على تدمير خلايا السرطان بشكل انتقائي. تُعرف هذه الطريقة باسم علاج البلعميات المعدلة بمستقبلات المستضدات الشيمرية (CAR-Macrophage)، وتحتفظ بإمكانات كإضافة قيمة للعلاج المناعي لمجموعة متنوعة من الأورام الصلبة.
نقاش
تناقش هذه القسم الآليات والإمكانات العلاجية للبلعميات المعدلة بمستقبلات المستضدات الشيمرية (CAR-M) في العلاج المناعي للسرطان. تتعرف CAR-Ms على مستضدات الأورام المحددة عبر مستقبلات المستضدات الشيمرية الخاصة بها، مما يعزز البلعمة لخلايا الورم ويسهل تنشيط خلايا T من خلال تقديم المستضد. كما أنها تعدل الميكروبيئة الورمية (TME) عن طريق إفراز السيتوكينات، والميتالوبروتينازات (MMPs)، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والبروتينات السيريناز، التي تعزز تسلل خلايا المناعة واستجابات مضادة للورم. أظهرت الدراسات الحديثة فعالية CAR-Ms المستمدة من مصادر متنوعة، بما في ذلك خلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSCs) وخلايا الجذعية المكونة للدم (HSPCs)، مما يبرز قدرتها على استهداف والقضاء على خلايا السرطان بشكل فعال.
على الرغم من وعدها، تواجه علاجات CAR-M تحديات، مثل التكاثر المحدود بعد الإدارة وميول البلعميات الخارجية للتجمع في الكبد، مما يقلل من فعاليتها المضادة للورم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعيق تعقيدات TME البشرية فعالية CAR-M بسبب التعبير غير المتجانس لمستضدات الورم. يتم استكشاف استراتيجيات لتعزيز استقرار CAR-M وتقليل التأثيرات غير المستهدفة، مثل تحرير الجينات المعتمد على CRISPR، لتحسين النتائج العلاجية. بشكل عام، بينما تظهر علاجات CAR-M إمكانات كبيرة، فإن معالجة هذه التحديات أمر حاسم لتقدم تطبيقها السريري وفعاليتها في علاج مجموعة متنوعة من السرطانات.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1532833
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39877364
Publication Date: 2025-01-14
Author(s): Dewan Chettri et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Introduction
The introduction highlights the critical role of effector immune cells in targeting tumor-associated antigens for effective immunotherapy. Chimeric Antigen Receptor (CAR)-modified immune cells, particularly CAR-T cells, have significantly advanced cancer treatment, especially in hematological malignancies. However, existing cell-based therapies, including CAR-T, tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), CAR-natural killer (NK) cells, and T-cell receptor (TCR)-based therapies, face challenges such as limited tumor stroma penetration, alterations in the tumor microenvironment (TME), and excessive inflammatory responses.
To address these limitations, the development of engineered tumor-associated macrophages (TAMs) presents a promising strategy. TAMs, which constitute about 50% of the TME, exhibit remarkable plasticity and play dual roles in tumor progression and regression. The introduction discusses the dynamic equilibrium between M1 (regulatory) and M2 (trophic) TAMs, emphasizing that M1 TAMs can control tumor development, while M2 TAMs contribute to an immunosuppressive environment that promotes tumor growth. Engineering macrophages to express receptors targeting a wide range of tumor-associated antigens could enhance their ability to selectively destroy cancer cells. This approach, termed Chimeric Antigen Receptor Macrophage (CAR-Macrophage) therapy, holds potential as a valuable addition to immunotherapy for various solid tumors.
Discussion
The section discusses the mechanisms and therapeutic potential of chimeric antigen receptor macrophages (CAR-M) in cancer immunotherapy. CAR-Ms recognize specific tumor antigens via their chimeric antigen receptors, enhancing phagocytosis of tumor cells and facilitating T cell activation through antigen presentation. They also modulate the tumor microenvironment (TME) by secreting cytokines, metalloproteinases (MMPs), reactive oxygen species (ROS), and serine proteases, which promote immune cell infiltration and anti-tumor responses. Recent studies have demonstrated the efficacy of CAR-Ms derived from various sources, including induced pluripotent stem cells (iPSCs) and hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), showcasing their ability to target and eliminate cancer cells effectively.
Despite their promise, CAR-M therapies face challenges, such as limited proliferation post-administration and the tendency of exogenous macrophages to accumulate in the liver, which diminishes their anti-tumor efficacy. Additionally, the complexity of the human TME can hinder CAR-M effectiveness due to heterogeneous tumor antigen expression. Strategies to enhance CAR-M stability and reduce off-target effects, such as CRISPR-based gene editing, are being explored to improve therapeutic outcomes. Overall, while CAR-M therapies show significant potential, addressing these challenges is crucial for advancing their clinical application and efficacy in treating a variety of cancers.