DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1753180
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704419
تاريخ النشر: 2026-02-02
المؤلف: Jiyu Han وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تناقش المراجعة الدور الهام لبيئة الورم الدقيقة (TME) في مقاومة العلاج في سرطان القولون والمستقيم (CRC)، مع تسليط الضوء على كيفية مساهمة كل من المكونات الخلوية وغير الخلوية في هذه التحديات. تخلق خلايا المناعة الرئيسية، مثل خلايا T التنظيمية والبلعميات المستقطبة من النوع M2، شبكات مثبطة للمناعة تقلل من فعالية العلاج الكيميائي والعلاج المناعي. بالإضافة إلى ذلك، فإن العوامل غير الخلوية، بما في ذلك إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية والسيتوكينات غير المنظمة مثل IL-6 وTGF-β، تفاقم آليات المقاومة من خلال تعزيز عمليات مثل الانتقال الظهاري-الم mesenchymal والأنجيوجينيسيس. يؤكد المؤلفون على إمكانية استراتيجيات تستهدف TME، بما في ذلك إعادة برمجة البلعميات والعلاج المركب، لتحسين نتائج العلاج لمرضى CRC.
تؤكد الخاتمة على أن مقاومة العلاج تنشأ من دوائر معقدة ومتداخلة داخل TME، والتي تدمج بين تثبيط المناعة والتغيرات الأيضية. يدعو المؤلفون إلى التحول من العلاجات ذات العنصر الواحد إلى تركيبات متعددة الوسائط التي تعالج هذه المسارات المترابطة. يبرزون الحاجة إلى مزيد من المناهج البحثية التكاملية، باستخدام تقنيات متقدمة مثل تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة ونماذج مستمدة من المرضى، لفهم ديناميات TME بشكل أفضل وتحديد العلامات الحيوية القابلة للتنفيذ. من خلال استهداف كل من الخلايا الخبيثة وبيئتها الدقيقة الداعمة، يقترح المؤلفون أن العلاجات المستقبلية يمكن أن تتغلب على المقاومة وتحسن نتائج المرضى، مما يمهد الطريق لعلاجات دائمة في CRC.
مقدمة
يعتبر سرطان القولون والمستقيم (CRC) قضية صحية عالمية هامة، حيث إنه السبب الثاني الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان، مع تقديرات تشير إلى 152,810 حالة جديدة و53,010 وفيات في عام 2024. على الرغم من التقدم في الفحص والعلاج، وخاصة في حالات المرض المبكرة، تظل معدلات البقاء على قيد الحياة في المراحل المتقدمة منخفضة بشكل مقلق، مما يبرز الحاجة إلى تحسين استراتيجيات الوقاية والعلاج. أحد التحديات الرئيسية في إدارة CRC هو مقاومة العلاج، التي يمكن أن تكون داخلية أو مكتسبة، مما يؤدي إلى فشل العلاج وسوء نتائج المرضى. تشمل آليات المقاومة مسارات جزيئية متنوعة، بما في ذلك التغيرات في استقلاب الأدوية والهروب المناعي، خاصة في بيئة الورم الدقيقة (TME)، التي تلعب دورًا محوريًا في الوساطة للمقاومة.
تتكون TME من مكونات خلوية وغير خلوية متنوعة تؤثر على سلوك الورم واستجابة العلاج. تعيق الخلايا المثبطة للمناعة داخل TME، مثل خلايا T التنظيمية والبلعميات المستقطبة من النوع M2، الاستجابات المناعية الفعالة، مما يعقد فعالية العلاجات المناعية. بالإضافة إلى ذلك، تساهم عوامل مثل نقص الأكسجة وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية في مقاومة العلاج الكيميائي والقدرة على الانتشار. تؤكد المراجعة على ضرورة وجود نهج علاجي جديد يستهدف كل من الآليات الورمية الداخلية وTME لتعزيز حساسية العلاج. من خلال توضيح التفاعلات المعقدة داخل TME وتأثيرها على مقاومة الأدوية، يهدف المؤلفون إلى تحديد أهداف علاجية واعدة واستراتيجيات لتحسين النتائج السريرية لمرضى CRC.
نقاش
في مناقشة مقاومة العلاج في سرطان القولون والمستقيم (CRC)، يتم تحديد البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs)، وخاصة تلك المستقطبة إلى النمط M2، كمساهمين رئيسيين في آليات المقاومة عبر مختلف طرق العلاج، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج المناعي والعلاجات المستهدفة. تعزز البلعميات المستقطبة من النوع M2 المقاومة للعامل الكيميائي 5-فلورويوراسيل (5-FU) من خلال إعادة البرمجة الأيضية وإشارات السيتوكينات، وخاصة عبر مسار IL-6/STAT3، الذي يقلل من الميكروRNAs المثبطة للورم ويعزز بيئة مواتية للبقاء. بالإضافة إلى ذلك، تسهل TAMs استبعاد المناعة من خلال تثبيط تنشيط خلايا T، خاصة في CRC المستقر ميكروساتليت (MSS)، مما يحد من فعالية علاجات حجب نقاط التفتيش المناعية (ICB). إن التفاعل بين TAMs وخلايا المناعة الأخرى، مثل العدلات وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs)، يزيد من تفاقم بيئة الورم المثبطة للمناعة (TME)، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات تستهدف استقطاب البلعميات ومسارات الإشارات المرتبطة بها للتغلب على المقاومة.
تلعب العدلات أيضًا دورًا حاسمًا في الوساطة للمقاومة، خاصة ضد الكابيسيتابين وعلاجات ICB. يرتبط انخفاض CD16 على العدلات في المرضى المقاومين بنتائج سلبية وقد يعمل كعلامة تنبؤية مبكرة. تساهم الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) في المقاومة من خلال تعزيز بيئة مثبطة للمناعة، بينما تم ربط ارتفاع نسب العدلات إلى اللمفاويات (NLR) باستجابة العلاج. في العلاجات المستهدفة، تُعتبر العدلات متورطة في المقاومة للعلاجات المضادة لـVEGF، مع تحديد مسارات إشارات معينة مثل G-CSF وLOXL4 كأهداف علاجية محتملة. بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على الأدوار المتعددة الأوجه لخلايا المناعة في مقاومة CRC، مما يشير إلى أن التدخلات التي تهدف إلى إعادة برمجة TME وتعزيز المناعة المضادة للورم يمكن أن تحسن نتائج العلاج.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1753180
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704419
Publication Date: 2026-02-02
Author(s): Jiyu Han et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The review discusses the significant role of the tumor microenvironment (TME) in therapeutic resistance in colorectal cancer (CRC), highlighting how both cellular and non-cellular components contribute to this challenge. Key immune cells, such as regulatory T cells and M2-polarized macrophages, create immunosuppressive networks that diminish the efficacy of chemotherapy and immunotherapy. Additionally, non-cellular factors, including extracellular matrix remodeling and dysregulated cytokines like IL-6 and TGF-β, exacerbate resistance mechanisms by promoting processes such as epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis. The authors emphasize the potential of TME-targeted strategies, including macrophage reprogramming and combination therapies, to enhance treatment outcomes for CRC patients.
The conclusion underscores that therapeutic resistance arises from complex, interdependent circuits within the TME, which integrate immune suppression and metabolic alterations. The authors advocate for a shift from single-agent therapies to multi-modal combinations that address these interconnected pathways. They highlight the need for more integrative research approaches, utilizing advanced technologies like single-cell RNA sequencing and patient-derived models, to better understand TME dynamics and identify actionable biomarkers. By targeting both malignant cells and their supportive microenvironment, the authors suggest that future therapies can overcome resistance and improve patient outcomes, ultimately paving the way for durable cures in CRC.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) is a significant global health issue, being the second leading cause of cancer-related deaths, with an estimated 152,810 new cases and 53,010 deaths in 2024. Despite advancements in screening and treatment, particularly for early-stage disease, survival rates for advanced stages remain alarmingly low, highlighting the need for improved prevention and therapeutic strategies. A critical challenge in CRC management is therapeutic resistance, which can be intrinsic or acquired, leading to treatment failure and poor patient outcomes. Resistance mechanisms involve various molecular pathways, including alterations in drug metabolism and immune evasion, particularly in the tumor microenvironment (TME), which plays a pivotal role in mediating resistance.
The TME consists of diverse cellular and non-cellular components that influence tumor behavior and treatment response. Immunosuppressive cells within the TME, such as regulatory T cells and M2-polarized macrophages, hinder effective immune responses, complicating the efficacy of immunotherapies. Additionally, factors like hypoxia and extracellular matrix remodeling contribute to chemoresistance and metastatic potential. The review emphasizes the necessity for novel therapeutic approaches that target both intrinsic tumor mechanisms and the TME to enhance treatment sensitivity. By elucidating the complex interactions within the TME and their impact on drug resistance, the authors aim to identify promising therapeutic targets and strategies to improve clinical outcomes for CRC patients.
Discussion
In the discussion of therapeutic resistance in colorectal cancer (CRC), tumor-associated macrophages (TAMs), particularly those polarized to the M2 phenotype, are identified as significant contributors to resistance mechanisms across various treatment modalities, including chemotherapy, immunotherapy, and targeted therapies. M2-polarized TAMs enhance resistance to the chemotherapeutic agent 5-fluorouracil (5-FU) through metabolic reprogramming and cytokine signaling, notably via the IL-6/STAT3 pathway, which downregulates tumor-suppressive microRNAs and promotes a pro-survival environment. Additionally, TAMs facilitate immune exclusion by inhibiting T cell activation, particularly in microsatellite-stable (MSS) CRC, thereby limiting the efficacy of immune checkpoint blockade (ICB) therapies. The interplay between TAMs and other immune cells, such as neutrophils and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), further exacerbates the immunosuppressive tumor microenvironment (TME), underscoring the need for strategies targeting macrophage polarization and associated signaling pathways to overcome resistance.
Neutrophils also play a critical role in mediating resistance, particularly to capecitabine and ICB therapies. The downregulation of CD16 on neutrophils in resistant patients correlates with adverse outcomes and may serve as an early prognostic marker. Neutrophil extracellular traps (NETs) contribute to resistance by promoting an immunosuppressive environment, while elevated neutrophil-to-lymphocyte ratios (NLR) have been linked to treatment response. In targeted therapies, neutrophils are implicated in resistance to anti-VEGF treatments, with specific signaling pathways such as G-CSF and LOXL4 identified as potential therapeutic targets. Overall, the findings highlight the multifaceted roles of immune cells in CRC resistance, suggesting that interventions aimed at reprogramming the TME and enhancing anti-tumor immunity could improve treatment outcomes.