تمت عملية التوظيف للنتائج بين 18 مايو 2021 و27 مايو 2022. تم تخصيص 45 بالغًا و120 طفلًا صغيرًا و120 رضيعًا بشكل عشوائي وتطعيمهم. لم تكن هناك مخاوف تتعلق بالسلامة في الأيام الأربعة عشر الأولى بعد التطعيم سواء لدى البالغين أو الأطفال الصغار، وتقدمت عملية تخفيض العمر وفقًا لذلك. في الرضع، ; 95% CI 83.0-97.2) تحولت إلى الحصبة و تحول إلى إيجابي لفيروس الحصبة الألمانية بعد إعطاء لقاح MRV-MNP، بينما و تحول إلى إيجابية لفيروس الحصبة والحصبة الألمانية على التوالي، بعد تطبيق MRV-SC. كانت التورم في موقع تطبيق MRV-MNP هو رد الفعل المحلي الأكثر شيوعًا الذي حدث في من 60 طفلًا صغيرًا و من 60 رضيعًا. تم الإبلاغ عن أحداث سلبية غير مرغوب فيها ذات صلة، وكان أكثرها شيوعًا تغير اللون في موقع التطبيق، في من 60 طفلًا صغيرًا و من بين 60 رضيعًا تلقوا لقاح MRV-MNP. كانت جميع التفاعلات المحلية خفيفة. لم تكن هناك أحداث سلبية شديدة أو خطيرة مرتبطة.

تدعم بيانات السلامة والمناعة التطوير المعجل لـ MRV-MNP.
مشروع قانون تمويل مؤسسة بيل وميليندا غيتس.
حقوق الطبع والنشر © 2024 المؤلفون. نُشر بواسطة إلسفير المحدودة. هذه مقالة مفتوحة الوصول بموجب ترخيص CC BY 4.0.

تم إحراز تقدم كبير في تقليل العبء العالمي لعدوى الحصبة والحصبة الألمانية من خلال التطعيم. بين عامي 2000 و2021، انخفض العدد السنوي لوفيات الحصبة بنحو ، من 761000 إلى وحوالي 56 مليون حالة من الحصبة
تم تجنب الوفيات في هذه الفترة. وبالمثل، في عام 2020، انخفض العدد السنوي لحالات الحصبة الألمانية بـ ، من 670894 إلى
لقد التزمت جميع المناطق الست التابعة لمنظمة الصحة العالمية بالقضاء على الحصبة. لتحقيق ذلك، توصي منظمة الصحة العالمية الدول بتحقيق ما لا يقل عن جرعتين

قمنا بالبحث في قاعدة بيانات PubMed لتحديد المقالات المنشورة من بداية قاعدة البيانات حتى 1 يوليو 2023، باستخدام مصطلحات البحث التالية مع المشغلين المنطقيين المناسبين: “لصقة الإبر الدقيقة”، “لصقة الميكروأري”، “الحصبة”، “الحصبة الألمانية”، “لقاح*”، “مناعة*”، “سلامة”، “تجربة سريرية”، و”مراجعة منهجية”. كما قمنا بتحديد المنشورات ذات الصلة في الأدبيات الرمادية من خلال محركات البحث والروابط مع المنظمات الرئيسية العاملة في هذا المجال. لقد حددت استراتيجية أولويات ابتكار اللقاحات، التي تم تطويرها من خلال شراكة بين منظمة الصحة العالمية، واليونيسف، وجافي، وتحالف اللقاحات، وPATH، ومؤسسة بيل وميليندا غيتس، مؤخرًا تطوير لصقة الإبر الدقيقة (MNP) كأولوية عالمية رقم واحد للتغلب على الحواجز أمام التطعيم في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط (LMICs) ولتحقيق أهداف التغطية والعدالة في اللقاحات. تعتبر هذه التكنولوجيا أساسية لتحقيق القضاء على الحصبة والحصبة الألمانية، حيث وضعت جميع مناطق منظمة الصحة العالمية الآن أهدافًا لم يتم تحقيقها باستمرار بسبب التغطية العالية بشكل استثنائي المطلوبة لوقف الانتقال. لتحقيق هذه الغاية، تم نشر ملف تعريف المنتج المستهدف من قبل منظمة الصحة العالمية واليونيسف الذي يحدد ما يُعتبر السمات الرئيسية لصقات الإبر الدقيقة للحصبة والحصبة الألمانية إذا كان من المقرر تحقيق أهداف القضاء. تم إجراء خمس دراسات على البالغين لفحص إدارة لقاح الإنفلونزا المعطل بواسطة اللصقات القابلة للذوبان ( ) أو صلب لصقات الإبر الدقيقة. أكدت الدراسات تحمل اللصقات وسلامتها وأبلغت عن مناعة مشابهة للقاحات التي تُعطى تحت الجلد أو في العضل، وفي بعض الحالات شملت تقليل جرعة المستضد. تم إجراء دراسة واحدة باستخدام الإبر الدقيقة القابلة للذوبان لإعطاء لقاح التهاب الدماغ الياباني. تم إثبات التحمل والسلامة وتقليل الجرعة. لا توجد بيانات منشورة عن استخدام الإبر الدقيقة لإعطاء اللقاحات للأطفال أو الرضع (المجموعة المستهدفة الرئيسية) أو عن استخدام التكنولوجيا لإعطاء لقاح الحصبة والحصبة الألمانية (MRV). دعمت البيانات ما قبل السريرية عن الإبر الدقيقة للحصبة والحصبة الألمانية بدء هذه التجربة.

تقدم هذه التجربة البيانات الأولى حول استخدام الجسيمات النانوية المغناطيسية لتوصيل اللقاحات للأطفال والرضع، والبيانات الأولى حول الذوبان.
لقاحات الحصبة والحصبة الألمانية. في البالغين، كانت لقاحات الحصبة والحصبة الألمانية التي تم إعطاؤها للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 15-18 شهرًا، والرضع الذين تتراوح أعمارهم بين 9-10 أشهر، مقبولة جيدًا وآمنة. كانت التورمات في موقع التطبيق شائعة، حيث حدثت في ما يقرب من نصف جميع الأطفال والرضع، لكنها كانت خفيفة في جميع الحالات وحلّت دون علاج. لم تكن أي من ردود الفعل المحلية مصدر قلق من الناحية الأمنية. كما كانت تغيرات اللون في موقع التطبيق، التي كانت تقريبًا حصريًا فرط تصبغ، شائعة أيضًا، حيث حدثت في ما يقرب من 50% من الأطفال. من الرضع. تم حل أكثر من نصف هذه التفاعلات خلال 42 يومًا، وتقريبًا جميعها بحلول اليوم 180. لم تكن هناك أحداث سلبية شديدة أو خطيرة تعتبر مرتبطة بـ MNP. كانت المناعية لـ MRV عند إعطائها بواسطة MNP مشابهة لمناعتها عند إعطائها تحت الجلد بواسطة الإبرة والمحاقن في جميع الفئات العمرية الثلاث. استنادًا إلى الأجسام المضادة المحايدة في المصل، وهي المعايير الذهبية للحماية من الحصبة والحصبة الألمانية، تحولت 93% من الرضع الذين كانوا سلبية الحصبة في البداية إلى إيجابية بعد MRV-MNP، مقارنةً بـ من الرضع الذين تم إعطاؤهم اللقاح تحت الجلد. جميع الرضع السلبيين للحصبة الألمانية في كلا المجموعتين تحولوا إلى إيجابيين. ظل أكثر من 90% من الرضع إيجابيين للحصبة و100% من الرضع إيجابيين للحصبة الألمانية في اليوم 180. على الرغم من ارتفاع تركيزات الأجسام المضادة في الأطفال الصغار، مما يعكس تطعيمهم السابق ضد الحصبة والحصبة الألمانية، حدثت زيادات في تركيزات الأجسام المضادة لكلا المستضدين وكانت مشابهة عبر طريقتي الإعطاء. هذه هي البيانات الأولى التي تظهر مباشرة أن MNPs قابلة للاستخدام في توصيل اللقاحات للأطفال والرضع.

إعطاء MRV بواسطة MNP يتم تحمله بشكل جيد وآمن لدى البالغين والأطفال الصغار والرضع. المناعية للقاح المقدم بواسطة MNP مشابهة لمناعية اللقاح عند إعطائه تحت الجلد بواسطة الإبرة والمحاقن. تعتبر MNPs ذات أولوية قصوى لتجاوز الحواجز أمام التطعيم في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط ولتحقيق القضاء على الحصبة والحصبة الألمانية. تدعم بيانات هذه المرحلة تطويرها المتسارع لهذا الغرض بالإضافة إلى العمل المستمر لتطبيق التكنولوجيا في توصيل لقاحات أخرى ذات أولوية.
تغطية لقاح الحصبة عبر جميع المناطق. في البلدان التي تشهد انتقال الحصبة، يُوصى بالجرعة الأولى للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 9 أشهر، والجرعة الثانية في سن 15-18 شهرًا. من خلال استخدام لقاح الحصبة والحصبة الألمانية المشترك (MRV)، تدعم هذه الأهداف أيضًا القضاء على الحصبة الألمانية، والتي تتطلب حوالي مناعة سكانية لمنع الانتقال.

على مستوى العالم، زادت تغطية لقاح الحصبة الجرعة الأولى من في عام 2000 إلى في عام 2019. زادت التغطية في منطقة أفريقيا التابعة لمنظمة الصحة العالمية من إلى خلال نفس الفترة. في عام 2021، كانت تغطية لقاح الحصبة الجرعة الثانية
كانت عالميًا، على الرغم من أنها كانت فقط في منطقة أفريقيا التابعة لمنظمة الصحة العالمية. علاوة على ذلك، هناك تباين كبير بين الدول وداخلها. في عام 2019، كان لدى أربعة من 15 دولة في غرب أفريقيا تغطية للجرعة الأولى لا تقل عن بينما كانت التغطية في دولتين أقل من . في نيجيريا، تراوحت التغطية من في بعض المناطق إلى أقل من في مناطق أخرى. لذا، على الرغم من التقدم، لا تزال التغطية المحققة من خلال التطعيمات الروتينية أقل بكثير من أهداف القضاء.

نتيجة لذلك، تظل الأنشطة الدورية للتطعيم التكميلي (SIA)، التي تستهدف سكانًا بأكملهم (عادةً
الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 9 أشهر إلى سنوات) للتطعيم خلال فترة حملة مكثفة، ضرورية لزيادة المناعة السكانية وكاستجابة لتفشي الحصبة. تلقى أكثر من 150 مليون طفل لقاحات الحصبة من خلال SIA في عام 2021. تميل هذه الأساليب العمودية إلى تحسين عدالة التغطية مقارنةً بخدمات التطعيم الروتينية، التي يواجه الأشخاص الضعفاء أكبر صعوبة في الوصول إليها. ومع ذلك، فإن SIA تتطلب عددًا كبيرًا من الأفراد، ومعقدة لوجستيًا، ومتغيرة في قدرتها على الوصول إلى ما يُعرف بالأطفال الذين لم يتلقوا أي جرعات، الذين لم يتلقوا أي لقاحات حصبة سابقة. لذا، فإن استراتيجيات بديلة لتحسين التغطية الروتينية بشكل عادل وتسهيل SIA ضرورية.
تقدم لصقات الإبر الدقيقة (MNPs) عددًا من المزايا البرمجية مقارنةً بإعطاء MRV بواسطة الإبرة والمحاقن. في الواقع، قامت استراتيجية تحديد أولويات ابتكار اللقاحات، وهي اتحاد يضم منظمة الصحة العالمية، واليونيسف، وجافي، تحالف اللقاحات، مؤخرًا بتصنيف تطوير MNP كأعلى أولوية عالمية لتحقيق عدالة تغطية اللقاحات في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط. تم نشر ملف تعريف منتج مستهدف لـ MRV-MNP، يصف الخصائص الرئيسية للمنتج.
تحتوي MRV-MNP المستخدمة في هذه التجربة على MRV حي مُضعف مدرج في مجموعة من الإبر الدقيقة. عند تطبيق MNP على الجلد، تخترق الإبر الدقيقة البشرة والطبقة العليا من الأدمة، وتذوب، وتحرر اللقاح. تم تصميم التطبيق للسماح بالإعطاء من قبل أشخاص ليسوا من المتخصصين في الرعاية الصحية، وهو غير مؤلم إلى حد كبير. من المتوقع أن تتمتع MRV-MNPs باستقرار حراري محسّن، مما يسهل إعطاء اللقاح بعد انتهاء سلسلة التبريد. إنها عرض جرعة واحدة، مما يسمح بأخذ كل فرصة لتطعيم طفل مع تقليل الفاقد من قوارير الجرعات المتعددة. إنها لا تولد نفايات حادة أو تعرض لخطر إصابة حادة.
تم إجراء هذه التجربة السريرية استنادًا إلى بيانات ما قبل السريرية الداعمة لـ MRV-MNP، وبيانات عن استخدام نفس تقنية MNP القابلة للذوبان لتوصيل لقاحات الإنفلونزا للبالغين. كان الهدف هو تقييم تحمل، وسلامة، ومناعية MRV-MNP لدى البالغين، والأطفال الصغار الذين تم تطعيمهم بـ MRV الذين تتراوح أعمارهم بين 15-18 شهرًا، والرضع الذين لم يتم تطعيمهم بـ MRV الذين تتراوح أعمارهم بين شهور. توفر هذه التجربة البيانات الأولى حول استخدام MNP لتوصيل اللقاحات للأطفال.

تم إجراء هذه التجربة ذات المركز الواحد، المرحلة ، مزدوجة التعمية، مزدوجة الدمية، تجربة عشوائية بتخفيض العمر بواسطة وحدة المجلس الطبي للبحوث في غامبيا (MRCG). تم تجنيد المشاركين في منشأة التجارب السريرية التابعة لـ MRCG داخل مجمع مستشفى بندونغ لصحة الأم والطفل، الواقع في المنطقة الغربية من غامبيا. تم تجنيد البالغين المؤهلين الذين تتراوح أعمارهم بين 18-40 عامًا، والأطفال الصغار الذين تتراوح أعمارهم بين 15-18 شهرًا، والرضع الذين تتراوح أعمارهم بين شهور بشكل متسلسل. ليكونوا مؤهلين،
كان يجب أن يكون المشاركون أصحاء وفقًا لمعايير الإدراج والاستبعاد المحددة للتجربة (الملحق الصفحات 3-5). قدم جميع المشاركين أو الآباء أو الأوصياء على المشاركين موافقة خطية مستنيرة. تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات المشتركة بين حكومة غامبيا/MRC (LEO 22420)، ولجنة الأخلاقيات البحثية بمدرسة لندن للصحة العامة والطب الاستوائي، ووكالة مراقبة الأدوية الغامبية.

تم تعيين 45 بالغًا مؤهلاً بشكل عشوائي في نسبة لتلقي إما MRV-MNP وحقنة وهمية تحت الجلد ( كلوريد الصوديوم)، أو MNP وهمية وMRV عن طريق الحقن تحت الجلد (MRV-SC). تم تعيين 120 طفلًا صغيرًا مؤهلًا و120 رضيعًا مؤهلًا بشكل عشوائي في نسبة إلى نفس تركيبات المنتجات النشطة والوهمية. تم إجراء التخصيص العشوائي باستخدام مخطط عشوائي محدد مسبقًا تم إنشاؤه بواسطة إحصائي مستقل. قام موظفو التجربة غير المعزولين بإجراء التخصيص العشوائي باستخدام تطبيق عبر الإنترنت، وأعدوا MNP والحقن تحت الجلد للإعطاء، لكن لم يكن لهم دور في جمع بيانات النقاط النهائية. كانت MRV-MNP وMNP الوهمية غير قابلة للتمييز في المظهر. تم سحب MRV وحقن الوهم تحت الجلد في محاقن متطابقة وتم إخفاؤها بشريط غير شفاف في حالة وجود اختلافات طفيفة في اللون، وبالتالي كانت أيضًا غير قابلة للتمييز في المظهر. بمجرد التحضير، تم تسليم MNP والحقن تحت الجلد إلى ممرضات الدراسة اللواتي كن معزولات عن المحتويات، واللواتي قمن بعد ذلك بتطبيق MNP وإعطاء الحقن تحت الجلد. كان المشاركون والآباء وموظفو الدراسة الذين يقيمون نقاط النهاية للتجربة أيضًا معزولين عن تخصيص العلاج.

في زيارة الفحص (الزيارة صفر)، تم فحص المشاركين لتحديد أهليتهم وجمع عينات الدم للاختبارات الأساسية للسلامة ونقاط نهاية المناعية (الملحق ص 9). في الزيارة الأولى (اليوم 0)، خلال أسبوعين من زيارة الفحص، تم تأكيد الأهلية النهائية للمشاركين، وتم تخصيصهم عشوائيًا، وتم إعطاؤهم MNP تلاه حقن تحت الجلد. كان لدى المشاركين زيارات عيادة إضافية في اليوم 7 (الزيارة الثانية) واليوم 14 (الزيارة الثالثة) بعد إعطاء MNP، حيث تم مراجعة بيانات الأحداث الضارة المطلوبة، وتسجيل أي أحداث ضارة غير مطلوبة جديدة، وجمع عينات الدم للسلامة (في اليومين 7 و14 للبالغين وفي اليوم 7 فقط للأطفال الصغار والرضع). تمت زيارات عيادة إضافية في اليوم 42 (الزيارة الرابعة) واليوم 180 (الزيارة الخامسة)، حيث تم جمع عينات الدم لنقاط نهاية المناعية. طوال الدراسة، تم تشجيع المشاركين والآباء على الاتصال بفريق الدراسة في حالة حدوث أي أمراض، مما يسمح للأطباء في الدراسة بتقييم وعلاج وتسجيل جميع الأحداث الضارة غير المطلوبة. تم إعطاء تطعيمات إضافية وفقًا للجدول الروتيني في غامبيا للمشاركين في أو بعد زيارة اليوم 42 (الملحق ص 10).

كل من MRV-MNP (مايكرون بيو ميديكال، أتلانتا، جورجيا، الولايات المتحدة الأمريكية) والجرعة الواحدة 0.5 مل من MRV للحقن تحت الجلد (معهد السيروم في الهند، بوني، الهند) تحتوي على ما لا يقل عن 1000 جرعة عدوى من زراعة الخلايا (CCID) ) من فيروس الحصبة الحي المضعف إدمونستون-زاكرب وليس أقل من من فيروس الحصبة الألمانية الحي الموهن Wistar RA 27/3. تم دمج الفيروسات اللقاحية (معهد المصل في الهند، بوني، الهند) في إبر دقيقة قابلة للذوبان مصنوعة من مواد مساعدة من الدرجة الصيدلانية الموجودة في قاعدة بيانات المكونات غير النشطة الخاصة بإدارة الغذاء والدواء الأمريكية للمنتجات الدوائية المعتمدة. تم تصميم MRV-MNPs لتوصيل جرعات مماثلة من الفيروسات اللقاحية لتلك التي يتم توصيلها عن طريق الحقن تحت الجلد. كامل
تم تأكيد انحلال الإبر الدقيقة بعد التطبيق بواسطة المجهر. كانت الإبر الدقيقة الوهمية تحتوي على نفس المواد المساعدة الموجودة في الإبر الدقيقة الخاصة باللقاح، ولكن بدون الفيروسات اللقاحية. تم استخدام ممارسات التصنيع الجيدة طوال الوقت. كانت المادة الوهمية للحقن تحت الجلد تتكون من 0.5 مل من كلوريد الصوديوم المعقم بالوزن حسب الحجم (هاميلن للأدوية، غلوستر، المملكة المتحدة).
تم تطبيق MNP على الجانب الظهري من المعصم لمدة 5 دقائق ثم تمت إزالته. تم مراقبة المشاركين عن كثب طوال هذه الفترة لمنع إزعاج MNP. تم إعطاء الحقن تحت الجلد فوق منطقة منتصف العضلة الدالية في الذراع المقابلة لدى البالغين وفي الفخذ لدى الأطفال الصغار.

والرضع. تم إعطاء جميع الحقن تحت الجلد بإبرة قياس 23. إبرة وسرنج تلقائي التعطيل.
تم جمع الأحداث السلبية النظامية والأحداث السلبية المحلية في موقع تطبيق MNP وموقع الحقن تحت الجلد وتصنيفها حسب الشدة (الملحق الصفحات 11-16) في يوم إدارة منتج الدراسة (اليوم 0) ولمدة 13 يومًا إضافيًا، من خلال زيارات منزلية قام بها عمال ميدانيون مدربون. تم جمع الأحداث السلبية غير المطلوبة من يوم الإدارة حتى اليوم 180، وتصنيفها حسب المصطلح المفضل وفقًا لقاموس المصطلحات الطبية للشؤون التنظيمية وتصنيفها حسب الشدة (الملحق الصفحة 17).
تم إجراء اختبارات السلامة في علم الدم والكيمياء الحيوية في مختبرات MRCG السريرية المعتمدة باستخدام اختبارات موثوقة. تم فصل المصل عن عينات الدم، التي تم جمعها في البداية، في اليوم 42، وفي اليوم 180، وتم تجميدها عند درجات حرارة أقل من في غضون 4 ساعات قبل الخضوع لاختبار المناعية من قبل مختبرات مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة (الملحق ص 18). تم قياس الأجسام المضادة المحايدة لفيروس الحصبة (SNA) باستخدام اختبار تقليل اللويحات المحايدة استنادًا إلى بروتوكول موصى به من قبل منظمة الصحة العالمية. تم قياس الأجسام المضادة لفيروس الحصبة الألمانية باستخدام اختبار المناعة اللونية المباشر. تم قياس الأجسام المضادة IgG لفيروس الحصبة والحصبة الألمانية باستخدام مصفوفة كريات متعددة. تم معايرة جميع نتائج الأجسام المضادة وفقًا لمعايير منظمة الصحة العالمية المناسبة (الملحق ص 19).
كان تخفيض العمر بين المجموعات قائمًا على مراجعة غير مُعَمّاة لجميع بيانات السلامة حتى اليوم الرابع عشر بعد إدارة منتج الدراسة في المجموعة السابقة من قبل لجنة مستقلة لمراقبة البيانات.

كانت نتائج السلامة هي حدوث وشدة الأحداث السلبية المحلية المطلوبة (الألم، الاحمرار، والتصلب؛ مع الحكة كحدث سلبي إضافي في مجموعة البالغين) والأحداث السلبية الجهازية (الحمى، القيء، الإسهال، الصداع، التعب، ألم العضلات، ألم المفاصل، والطفح الجلدي في البالغين؛ والحمى، القيء، الإسهال، التهيج، النعاس، فقدان الشهية، والطفح الجلدي في الأطفال الصغار والرضع) في يوم إعطاء منتج الدراسة ولمدة 13 يومًا إضافيًا؛ حدوث وشدة الأحداث السلبية غير المطلوبة (بما في ذلك الأحداث السلبية الخطيرة) من يوم إعطاء منتج الدراسة حتى 180 يومًا؛ وحدوث وشدة الشذوذات المخبرية الكيميائية والدموية في اليوم السابع، وفي البالغين فقط، اليوم الرابع عشر بعد إعطاء منتج الدراسة. تم تقييم العلاقة بين الأحداث السلبية الجهازية المطلوبة، والأحداث السلبية غير المطلوبة، والشذوذات المخبرية، وإعطاء منتج الدراسة (الملحق ص 20)
تم تقييم نتائج المناعية باستخدام كل من الأجسام المضادة SNA والأجسام المضادة IgG للحصبة والحصبة الألمانية، وكانت معدلات التحول المصلية (نسبة المشاركين الذين كانوا سلبية المصل في البداية وأصبحوا إيجابيين في اليوم 42)؛ ومعدلات الزيادة الرباعية في الأجسام المضادة (نسبة المشاركين الذين كانوا إيجابيين في المصل في…
خط الأساس ومن كان لديه زيادة أربعة أضعاف في تركيزات الأجسام المضادة بحلول اليوم 42)؛ معدلات الاستجابة المناعية (بدمج عدد المشاركين الذين خضعوا لتحول مصلّي وتجربة زيادة أربعة أضعاف في الأجسام المضادة)؛ النسبة المئوية للمشاركين الذين كانوا إيجابيين للمصل؛ متوسط تركيزات الأجسام المضادة الهندسية (GMCs) في اليوم 42 واليوم 180؛ ومتوسط الزيادة الهندسية (GMFR) في تركيزات الأجسام المضادة بين خط الأساس واليوم 42. تم تعريف الإيجابية للمصل على أنها تركيزات الأجسام المضادة بوحدات دولية (IUs) من أو أكبر للحصبة و أو أكبر للحصبة الألمانية (الملحق ص 19).

تم تصميم التجربة لتوفير بيانات وصفية حول سلامة ومناعة MRV-MNP وبيانات مقارنة حول MRV-SC لتوجيه قرارات تطوير المنتج، بدلاً من حساب القوة لاختبار فرضية إحصائية رسمية. اخترنا 60 كحجم عينة لمجموعة الرضع والأطفال الصغار، حيث يوفر 60 مشاركًا احتمالًا لـ أن يحدث على الأقل حلقة واحدة من حدث سلامة معين، واحتمالية أنه من المتوقع حدوث حلقتين على الأقل من حدث ما في كل من المجموعات المعطاة بناءً على معدل حدث حقيقي من في مجموعة الملقحين (الملحق الصفحات 21-27). تتكون مجموعة السلامة من جميع المشاركين الملقحين، وتم إجراء التحليل.

وفقًا لمسار إدارة MRV، بغض النظر عن الانحرافات اللاحقة عن البروتوكول. كانت مجموعة المناعة الأولية تتكون من جميع المشاركين الملقحين الذين كانت لديهم نتائج زيارة في الأساس وفي اليوم 42 متاحة والذين لم يكن لديهم انحرافات عن البروتوكول تعتبر ذات تأثير كبير على نقاط نهاية المناعة. وصفي تم تقديم فترات الثقة (CIs) دون تعديل للتعددية في جميع الأنحاء. تم حساب فترات الثقة حول النسب باستخدام طريقة ويلسون للتقدير دون تصحيح الاستمرارية. وتم حساب فترات الثقة حول الفرق في النسب باستخدام طريقة نيوكومب دون تصحيح الاستمرارية. بعد التأكد من أن فرضية التوزيع اللوغاريتمي الطبيعي كانت مناسبة، تم حساب فترات الثقة 95% حول متوسطات الأجسام المضادة للحصبة والحصبة الألمانية ونسب متوسطات الأجسام المضادة باستخدام اختبار t لستودنت.

البيانات هي ، حيث عدد المشاركين الذين يعانون من الحدث حسب تصنيف الحد الأقصى للخطورة. MRV=لقاح الحصبة والحصبة الألمانية. MNP=لصقة الإبر الدقيقة. SC=تحت الجلد. *حساسية، احمرار، وتصلب. †قيء، إسهال، تهيج، نعاس، تقليل في التغذية، وطفح جلدي.

الجدول 2: الأحداث السلبية المطلوبة من اليوم 0 إلى 13 – مجموعات الأطفال الصغار والرضع
تم تحويل تركيزات الأجسام المضادة. تم إجراء التحليل باستخدام النسخة 4.2.2 من R. تم تسجيل التجربة في سجل التجارب السريرية الأفريقية، PACTR202008836432905.

لم يكن لممول الدراسة أي دور في جمع البيانات أو تحليلها أو تفسيرها، أو في كتابة التقرير أو اتخاذ قرار النشر.

بين 18 مايو 2021 و27 مايو 2022، تم فحص مجموعات من 89 بالغًا و196 طفلًا صغيرًا و161 رضيعًا بشكل متسلسل للتسجيل في التجربة. تم تخصيص البالغين عشوائيًا وتطعيمهم، وكان جميعهم مشمولين في مجموعة المناعة الأولية (الملحق ص 30). 120 ( تم تخصيص الأطفال الصغار عشوائيًا وتطعيمهم (الشكل 1A). 59 ( الأطفال الصغار الذين تلقوا حقنة تحت الجلد من MRV-MNP والدواء الوهمي، و تم تضمين الأطفال الصغار الذين تلقوا العلاج الوهمي-MNP وMRV-SC في مجموعة المناعة الأولية. من بين الرضع، كان هناك 120 ( تم تخصيصهم عشوائيًا وتطعيمهم (الشكل 1B). من بين 60 رضيعًا في كل من مجموعتي MRV-MNP و placebo-MNP تم تضمينهم في مجموعة المناعة الأولية. تم تضمين جميع المشاركين الملقحين في مجموعة السلامة. تظهر بيانات الأساس لمجموعات البالغين في الملحق (الصفحات 31-35). لم تكن هناك اختلافات ذات دلالة إحصائية بين المجموعات. 25 ( ) من 30 مشاركًا في مجموعة MRV-MNP و من بين 15 مشاركًا في مجموعة الدواء الوهمي-MNP كانوا ذكورًا؛ من 30 و من بين 15 مشاركًا كانت الإناث، على التوالي. جميع المشاركين من أصل أفريقي. لم تكن هناك ردود فعل تحسسية حادة لدى البالغين. عانى ثمانية بالغين (27%) من حدث ضار محلي مطلوب في موقع تطبيق MRV-MNP، وكان الأكثر شيوعًا هو الحكة (5 [17%] من 30)، مقارنةً بثلاثة بالغين (20%) في موقع placebo-MNP (الملحق ص 49). كانت جميع التفاعلات المحلية خفيفة وحُلت دون تدخل. 15 بالغًا ( كان هناك حدث نظامي معتدل أو خفيف في مجموعة MRV-MNP، مقارنةً مع سبعة بالغين ) في مجموعة MRV-SC. لم تكن هناك أحداث سلبية شديدة محلية أو جهازية مطلوبة في البالغين. 25 بالغًا ( ) في مجموعة MRV-MNP وجميع البالغين في مجموعة MRV-SC كان لديهم على الأقل حدث ضار غير مطلوب واحد (الملحق ص 50). كان هناك بالغ واحد ( ) في مجموعة MRV-MNP كان لديهم حدث سلبي خطير غير مرتبط شديد، مقارنةً ببالغين اثنين ( ) في مجموعة MRV-SC (الملحق ص 53). 16 بالغًا (53%) عانوا من أحداث سلبية خفيفة مرتبطة بموقع تطبيق MRV-MNP، وكان أكثرها شيوعًا تغير اللون في شكل فرط التصبغ ( )، مقارنةً مع اثنين ( ) في موقع تطبيق العلاج الوهمي-MNP (الملحق الصفحات 50-51). جميع الأحداث ذات الصلة لدى البالغين تم حلها بشكل عفوي قبل اليوم 180 (الملحق الصفحة 52). لم تكن هناك أي أحداث سلبية خطيرة أو شديدة ذات صلة.

في مجموعة البالغين، ولم تكن هناك تغييرات ذات دلالة سريرية مرتبطة في المعايير المخبرية في اليوم السابع أو اليوم الرابع عشر لدى البالغين (الملحق الصفحات 32-36).
استنادًا إلى SNA، انخفضت GMC الحصبة في مجموعة MRV-MNP من ( CI 143.4-410.7) في البداية إلى (839•3-1461 • 3) في اليوم 42 (GMFR [95% CI 3.0-6.8])، وفي مجموعة MRV-SC ارتفع GMC من سي آي في الأساس إلى في اليوم 42 (GMFR [95% CI 1.9-4.7]; الملحق الصفحات 55، 58). 15 (50% [95% CI 33.2-66.9]) من 30 بالغًا كان لديهم استجابة مناعية للحصبة بعد MRV-MNP، مقارنةً بستة ( ) من 15 بالغًا بعد MRV-SC.
في البالغين، انتقل متوسط تركيز الأجسام المضادة ضد الحصبة الألمانية في مجموعة MRV-MNP من ( سي آي ) عند الخط الأساسي إلى في اليوم 42 (GMFR [95% CI 1.6-2.7])، ومن 194.4-400.3) في البداية إلى في اليوم 42 (GMFR 1.2 [95% CI 0.8-1.8]) في مجموعة MRV-SC. في المجموع، أربعة ( [ CI 5-3-29.7]) من 30 بالغًا كان لديهم استجابة مناعية للحصبة الألمانية بعد MRV-MNP مقارنةً بواحد ( ) من 15 بالغًا بعد اتباع MRV-SC.
كان متوسط عمر الأطفال الصغار 15 شهرًا، وكان هناك توزيع متساوٍ بين الذكور والإناث في
كل من مجموعة MRV-MNP ومجموعة الدواء الوهمي-MNP (الجدول 1). كان جميع الأطفال من أصول أفريقية.
لم تكن هناك ردود فعل تحسسية حادة لدى الأطفال الصغار (الجدول 2). 50 طفلاً صغيراً ( ) كان هناك رد فعل محلي خفيف في موقع تطبيق MRV-MNP، مقارنةً بـ 18 طفلًا صغيرًا ( ) في موقع تطبيق الـ MNP الوهمي. كانت التصلب الخفيف هو رد الفعل المحلي الأكثر شيوعًا، وحدث في 46 ( الأطفال الصغار الذين تلقوا الـ MRV-MNP مقارنةً بـ 9 ( ) من الذين تلقوا العلاج الوهمي-MNP. بلغت نسبة حدوث التصلب الخفيف لدى الأطفال الصغار ذروتها عند (27 من 60) في اليوم الخامس بعد تطبيق MRV-MNP (الشكل 2A). كان لدى خمسة أطفال (8%) حمى بعد MRV-MNP، مقارنةً بـ في مجموعة MRV-SC. كان هناك حمى شديدة واحدة ( ) في طفل صغير في مجموعة MRV-SC. 27 طفل صغير ( ) في مجموعة MRV-MNP كان لديهم حدث جانبي نظامي مطلوب خفيف أو معتدل مقارنة بـ في مجموعة MRV-SC. 59 طفلًا صغيرًا ( ) كان لدى ما لا يقل عن واحد من 203 حدثًا سلبيًا غير مرغوب فيه تم الإبلاغ عنه بعد MRV-MNP، مقارنة بـ 56 طفلًا صغيرًا ( ) الذين كان لديهم على الأقل واحد من 187 حدثًا سلبيًا غير مرغوب فيه تم الإبلاغ عنه في مجموعة MRV-SC (الجدول 3). على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن المزيد من حالات الإسهال في مجموعة MRV-MNP، إلا أن هذا من غير المحتمل أن يكون له دلالة سريرية كاكتشاف معزول (الشكل 3A). كان هناك

البيانات هي ، حيث عدد المشاركين الذين تعرضوا للحدث حسب تصنيف الحد الأقصى للخطورة، ما لم يُذكر خلاف ذلك. MRV=لقاح الحصبة والحصبة الألمانية. لصقة الإبر الدقيقة. تحت الجلد. عدد الأحداث حسب درجة الشدة القصوى. *اثنان من حطاطات موقع MNP، واحد حكة في موقع MNP، اثنان من تصلب موقع الحقن تحت الجلد. †واحد من حطاطات موقع MNP، اثنان من الطفح الجلدي maculopapular المعمم. ‡واحد من بقعة موقع MNP، واحد من الطفح الجلدي المعمم، واحد من الطفح الجلدي الحطاطي المعمم؛ واحد من سوء تغذية الرضع. §واحد من حطاطات موقع MNP، واحد من الإسهال. © واحد من الطفح الجلدي الحطاطي المعمم.

الجدول 3: الأحداث السلبية غير المرغوب فيها – مجموعات الأطفال الصغار والرضع
حدث سلبي خطير غير مرتبط واحد (2%) في الأطفال الصغار الذين تلقوا لقاح MRV-MNP مقارنةً بثمانية أحداث غير مرتبطة في سبعة أطفال صغار. ) في مجموعة MRV-SC (الملحق الصفحات 53-54). 35 طفلًا (58%) تعرضوا على الأقل لحدث سلبي غير مرغوب فيه مرتبط بعد إعطاء MRV-MNP، مقارنة بـ 16 طفلًا ( ) بعد تطبيق العلاج الوهمي-MNP (الجدول 3، الشكل 3A). كانت تغير اللون في موقع تطبيق اللصقة هي أكثر الأحداث السلبية غير المرغوب فيها المرتبطة شيوعًا، وقد تم الإبلاغ عنها في 29 طفلًا صغيرًا ( ) في مجموعة MRV-MNP و 12 طفلًا صغيرًا ( ) في مجموعة العلاج الوهمي-MNP (الشكل 3A؛ الجدول 3). كانت جميع الأحداث المحلية ذات الصلة خفيفة في الشدة. كان هناك حدث سلبي معتدل واحد ذو صلة، وهو طفح جلدي حبيبي عام، في مجموعة MRV-MNP. تم حل جميع الأحداث المتعلقة بموقع التطبيق في الأطفال قبل اليوم 180 (الملحق ص 50). لم تكن هناك أحداث سلبية خطيرة أو شديدة ذات صلة في مجموعة الأطفال. لم تكن هناك تغييرات ذات دلالة سريرية ذات صلة في المعايير المخبرية في أي من المجموعتين (الملحق ص 37-42).
لم تكن هناك اختلافات ملحوظة في حالة الأجسام المضادة للحصبة بين الأطفال الصغار في مجموعة MRV-MNP والأطفال الصغار في مجموعة MRV-SC في البداية بناءً على SNA (الجدول 4؛ الشكل 4A). على مدار من الأطفال الصغار في كلا المجموعتين كانوا محميين من خلال الأجسام المضادة. متوسط تركيز الأجسام المضادة للحصبة انتقل من سي آي في الأساس إلى في اليوم 42 (GMFR 3.8 [95% CI 3.0-4.9]) في مجموعة MRV-MNP؛ ومن سي آي في الأساس إلى في اليوم 42
(GMFR [95% CI 2.5-4.1]) في مجموعة MRV-SC. في المجموع، من الأطفال الصغار (28 من 59؛ 95% CI 35.3-60.0) كان لديهم استجابة مناعية للحصبة في مجموعة MRV-MNP مقارنةً بـ من الأطفال الصغار (25 من 60؛ سي آي ) في مجموعة MRV-SC. ظل متوسط الأجسام المضادة للحصبة مرتفعًا بشكل ملحوظ فوق المستوى الأساسي في اليوم 180.
كان جميع الأطفال الصغار محميين من الحصبة الألمانية في البداية بناءً على تركيزات SNA (الجدول 4؛ الشكل 4A). انخفض متوسط تركيز الأجسام المضادة للحصبة الألمانية من سي آي في الأساس إلى في اليوم 42 (GMFR 1.8 [95% CI 1.4-2.2]) في مجموعة MRV-MNP ومن سي آي في الأساس إلى سي آي في اليوم 42 (GMFR سي آي ) في مجموعة MRV-SC. تعكس مستويات الأجسام المضادة العالية في البداية، تحت كان لدى الأطفال الصغار استجابة مناعية للحصبة الألمانية إما في مجموعة MRV-MNP أو مجموعة MRV-SC. وعادت مستويات GMC للحصبة الألمانية نحو مستوياتها الأساسية في كلا المجموعتين بحلول اليوم 180.
كان متوسط عمر الرضع 9 أشهر، وكانت نسبة الجنس أنثوية و ذكر في مجموعة MRV-MNP، و35 (58%) أنثى و25 (42%) ذكر في مجموعات الدواء الوهمي-MNP (الجدول 1).
لم تكن هناك ردود فعل تحسسية حادة لدى الرضع (الجدول 2). 46 رضيعاً ( كان هناك رد فعل محلي خفيف في موقع تطبيق MRV-MNP مقارنة بـ 18 ) في موقع تطبيق MNP الوهمي. كانت التصلب الخفيف في موقع تطبيق MNP هو رد الفعل المحلي الأكثر شيوعًا، وقد لوحظ في

39 رضيعًا (65%) تلقوا الـ MRV-MNP مقارنة بـ من بين الذين تلقوا العلاج الوهمي-MNP. بلغت نسبة حدوث التصلب الخفيف في الرضع ذروتها عند (28 من 60) في اليوم التاسع بعد تطبيق MRV-MNP (الشكل 2B). لم تكن هناك ردود فعل متوسطة أو شديدة في موقع تطبيق MRV-MNP أو موقع تطبيق الدواء الوهمي. ثمانية رضع (13%) في الـ

مجموعة MRV-MNP كانت تعاني من حمى مقارنة بأربعة رضع ( ) في مجموعة MRV-SC. لم تكن هناك حمى شديدة في مجموعة الرضع. 31 رضيعاً ( ) في مجموعة MRV-MNP كان لديهم حدث جانبي نظامي مطلوب خفيف أو معتدل مقارنة بـ في مجموعة MRV-SC. كان لدى جميع الرضع في مجموعة MRV-MNP على الأقل واحد من 347 حدثًا ضارًا غير مطلوب.

تم الإبلاغ عنه مقارنة بـ 59 رضيعًا ( ) الذين كان لديهم على الأقل واحد من 285 حدثًا سلبيًا غير مرغوب فيه في مجموعة MRV-SC (الجدول 3). لم تكن هناك اتجاهات ملحوظة في حدوث أحداث سلبية محددة، والتي تم الحكم عليها بأنها غير مرتبطة بالتطعيم، عند مقارنة مجموعتي MRV-MNP و placebo-MNP (الشكل 3B). كان هناك حدث سلبي خطير غير مرتبط واحد (2%) في رضيع في كل مجموعة (الملحق ص 54). 57 رضيعًا ( ) كان لدى ما لا يقل عن حدث سلبي غير مرغوب فيه واحد مرتبط في مجموعة MRV-MNP مقارنة بـ 38 رضيعًا ( ) بعد تطبيق MNP الوهمي (الجدول 3؛ الشكل 3B). كانت تغيرات اللون في موقع تطبيق MNP (جميعها فرط تصبغ) هي أكثر الأحداث السلبية المرتبطة شيوعًا وتم الإبلاغ عنها في 50 رضيعًا ( ) في مجموعة MRV-MNP و32 رضيعًا (53%) في مجموعة الدواء الوهمي-MNP في اليوم الرابع عشر. خمسة رضع ( ) في مجموعة MRV-MNP كان هناك تغير مستمر في لون موقع التطبيق في اليوم 180؛ جميع الأحداث ذات الصلة في مجموعة الدواء الوهمي-MNP قد تم حلها في نفس النقطة الزمنية (الملحق ص 52). لم تكن هناك أحداث سلبية خطيرة أو شديدة ذات صلة في مجموعة الرضع. لم تكن هناك تغييرات ذات دلالة سريرية وذات صلة في المعايير المخبرية في أي من المجموعتين (الملحق ص 43-48).

ثلاثة من 59 رضيعاً ( [95% CI 1.7-13.9]) في مجموعة MRV-MNP وواحد من في مجموعة MRV-SC كانت الحماية المناعية ضد الحصبة موجودة عند نقطة البداية (الشكل 4B، الجدول 4). حدثت التحول المناعي في الرضع ( [ CI 83.0-97.2]) في مجموعة MRV-MNP مقارنة بـ ( [ CI 79•2-95•2]) في مجموعة MRV-SC. كانت GMCs الحصبة في اليوم 42 هي سي آي في مجموعة MRV-MNP و في مجموعة MRV-SC. في الرضع، استمرت GMCs SNA في الزيادة حتى اليوم 180 في كلا المجموعتين. كانت معدلات الحماية المناعية في اليوم 180 هي سي آي في مجموعة MRV-MNP و في مجموعة MRV-SC.
واحد من 59 رضيعاً ( [ سي آي ]) في مجموعة MRV-MNP كانت محمية من الحصبة الألمانية عند البداية (الشكل 4B، الجدول 4B). جميع الرضع في مجموعة MRV-SC كانوا سالبين للأجسام المضادة. جميع الرضع في كلا المجموعتين تحولوا إلى إيجابيين للأجسام المضادة للحصبة الألمانية بحلول اليوم 42 (مجموعة MRV-MNP 100% [95% CI 93.8-100] ومجموعة MRV-SC 100% [93.9-100]) وظلوا إيجابيين للأجسام المضادة في اليوم 180. كانت GMCs للحصبة الألمانية في اليوم 42 ( CI 99.9-144.9) في مجموعة MRV-MNP و

تحليل خط الأساس والزيارة 4 (اليوم 42) هو في مجموعة المناعة الأولية؛ تحليل الزيارة 5 (اليوم 180) هو في مجموعة المناعة الثانوية في اليوم 180؛ يتم تعريف التحول المناعي على أنه تغيير من سلبية الأجسام المضادة في خط الأساس إلى إيجابية الأجسام المضادة في اليوم 42؛ يتم تعريف الزيادة الرباعية على أنها زيادة بمقدار أربعة أضعاف في تركيزات الأجسام المضادة بين خط الأساس واليوم 42 بين الأفراد الذين كانوا إيجابيين للأجسام المضادة في خط الأساس؛ تشمل الاستجابة المناعية جميع الذين كانوا سلبيين للأجسام المضادة في خط الأساس وتحولوا إلى إيجابيين في اليوم 42 أو الذين كانوا إيجابيين للأجسام المضادة في خط الأساس وكان لديهم زيادة بمقدار أربعة أضعاف في تركيزات الأجسام المضادة؛ بالنسبة للحصبة، يتم تعريف السلبي للأجسام المضادة على أنه تركيز للأجسام المضادة من يتم تعريف الحالة الإيجابية للأجسام المضادة أو الحماية المناعية على أنها تركيز للأجسام المضادة من ; بالنسبة للحصبة الألمانية، يتم تعريف الحالة السلبية للأجسام المضادة على أنها تركيز للأجسام المضادة ويتم تعريف الحالة الإيجابية للفيروس أو الحماية المناعية على أنها تركيز الأجسام المضادة لـ MRV لقاح الحصبة والحصبة الألمانية. MNP لصقة الإبر الدقيقة. SC=تحت الجلد. NA=غير قابل للتطبيق. IU=وحدة دولية. GMC=تركيزات الأجسام المضادة المتوسطة الهندسية المبلغ عنها في للحصبة و IU/mL للحصبة الألمانية. GMFR = متوسط الزيادة الهندسية. *النسبة [MNP]/[حقن SC]. †الفرق [MNP]-[حقن SC]. يتم تقديم التقديرات مع فترات الثقة 95%. فترات الثقة للوغ تحول يعني افتراض طالب تم حساب اختبار. تم حساب قيم الحماية المناعية والتحول المناعي باستخدام طريقة ويلسون بدون تصحيح الاستمرارية. تم حساب فترات الثقة للاختلافات بين النسب باستخدام طريقة نيوكومب بدون تصحيح الاستمرارية.

الجدول 4: الأجسام المضادة المحايدة للحصبة والحصبة الألمانية في مصل الدم – مجموعات المناعة الأولية للأطفال الصغار والرضع
(120.9-162.7) في مجموعة MRV-SC، وكانت مشابهة في اليوم 180.
توضح منحنيات التوزيع التراكمي العكسي محاذاة توزيع الأجسام المضادة بين مجموعتي MRV-MNP و MRV-SC قبل وبعد إعطاء اللقاح (الشكل 4C، D؛ الملحق ص 58). تتوفر بيانات عن استجابات الأجسام المضادة IgG للحصبة والحصبة الألمانية (الملحق ص 58-63) وتقدم صورة مشابهة لاستجابات SNA.

هذه المرحلة تقدم التجربة البيانات الأولى حول استخدام MNP لإعطاء اللقاحات للأطفال. في البالغين والأطفال الصغار والرضع، تم تحمل MRV-MNP بشكل جيد.
وكانت المناعية المناعية للقاح MRV عند إعطائه بواسطة MNP مشابهة للمناعة المناعية للقاح عند إعطائه تحت الجلد بواسطة الإبرة والمحاقن. تتماشى النتائج مع الدراسات ما قبل السريرية التي أظهرت أن MRV-MNP يولد استجابات SNA وقائية في الرئيسيات غير البشرية.
نظرًا لتوصيل فيروسات اللقاح مباشرة إلى الجلد، كانت ردود الفعل المحلية الخفيفة في موقع تطبيق MRV-MNP أكثر شيوعًا من موقع الحقن تحت الجلد. كانت التصلب هو الحدث المحلي الأكثر شيوعًا المطلوب في الأطفال الصغار والرضع. تشير الذروة المبكرة في الحدوث في الأطفال الصغار (اليوم 5) مقارنة بالرضع (اليوم 9) إلى استجابة مناعية.

تسلل الخلايا التي تم تحفيزها بواسطة التطعيم السابق ضد الحصبة والحصبة الألمانية في الأطفال الصغار، بينما توقيت الاستجابة في الرضع يتماشى مع استجابة غير مهيأة مدفوعة بتكاثر الفيروس. على الرغم من ذلك، فإنه من المطمئن أن جميع التفاعلات كانت خفيفة ولم تشكل أي قلق على السلامة في أي من المجموعتين.
حدثت فرط تصبغ موقع التطبيق بشكل متكرر بعد MRV-MNP، على الرغم من أنها حدثت أيضًا بعد placebo-MNP، لذا لم تكن مدفوعة فقط بالاستجابة لفيروسات اللقاح. لقد أظهرت وسائط التهابية متنوعة وأخرى قابلة للذوبان أنها تزيد من إنتاج الميلانين، بينما
فرط التصبغ ما بعد الالتهاب يحدث بشكل أكثر تكرارًا في البشرة الداكنة. هذه هي التجربة الأولى لـ MNP في مجموعة سكانية أفريقية، وتsuggest أن فرط التصبغ المؤقت يجب أن يُتوقع وأي تأثير على قبول MNP يجب أن يستمر في الاستكشاف بعد هذه التجربة.
كانت جرعات الفيروسات المخففة التي تم توصيلها بواسطة MNP والحقن تحت الجلد متشابهة، على الرغم من أن الإمكانية لتوفير جرعة من المستضد، من خلال توصيل اللقاح عن طريق الطريق الجلدي، مباشرة إلى شبكة من خلايا تقديم المستضد بدلاً من الطريق تحت الجلد، تستدعي النظر في المستقبل. الحصبة
معدل التحول المناعي لـ في الرضع الذين تلقوا اللقاح عن طريق MNP، فإن المعدلات مشابهة لتلك المبلغ عنها في الأدبيات المنشورة بعد إعطاء اللقاح تحت الجلد. بين و من المتوقع أن يتحول عدد من الرضع إلى إيجابية الأجسام المضادة بعد التطعيم في عمر 9 أشهر، مع ارتفاع الرقم إلى إلى في الأطفال الذين تم تطعيمهم في سن 12 شهرًا. وبالمثل، أفاد تحليل تلوي في عام 2021 بمعدل تحول مصلّي لـ ( CI 98 – 99) في الأطفال بعد جرعة واحدة من لقاح الحصبة الألمانية الذي يحتوي على RA الضغط ويتماشى مع نتائجنا. تعتبر الأجسام المضادة المحايدة في المصل المعيار الذهبي للارتباط بالحماية لكل من اللقاحين، على الرغم من أن البيانات التي تربط المناعية والفعالية نادرة. ومع ذلك، فإن الاستجابات المناعية القوية والقابلة للمقارنة لإدارة اللقاح عن طريق MNP والحقن تحت الجلد تعتبر مطمئنة وتدعم أيضًا المزيد من تطوير هذه التقنية.
يتماشى وقت ارتداء اللصقة لمدة 5 دقائق مع الحد الأدنى من المتطلبات المحددة في ملف المنتج المستهدف لـ MRV-MNP. كما يؤكد الوثيقة أن تقليل وقت الاستخدام سيكون مفضلًا لتقليل خطر الإزالة المبكرة من قبل الرضع والأطفال الصغار. من المحتمل أيضًا أن تتأثر الإزالة المبكرة بموقع التطبيق التشريحي. من الضروري توليد بيانات تجريبية لفهم هذه المخاطر بشكل أفضل وللفهم الكامل للأثر البرنامجي لكل من وقت الاستخدام والموقع للتطعيمات الروتينية والحملات التكميلية، إذا كان من المقرر تحقيق القيمة المحتملة لـ MRV-MNP. ستقوم الدراسات السريرية المستقبلية بتقييم وقت استخدام أقصر (على سبيل المثال، ).
كان للدراسة عدة نقاط قوة. استخدام تصميم الدوبل دمي (الذي سمح للموظفين الذين يطبقون MNP ويعطون الحقن تحت الجلد، والمشاركين والآباء، وجميع الموظفين الذين يجمعون نقاط نهاية الدراسة أن يكونوا غير مدركين لمجموعة التخصيص) يقلل من مخاطر التحيز في الأداء أثناء تطبيق MNP ومن التحيز الملاحظ المتعلق بجمع نقاط نهاية السلامة. كما يقلل التصميم من خطر التحيز الناتج عن الجدة، حيث توجد ميول للإبلاغ عن العلاجات على أنها أفضل بناءً على كونها جديدة، وهو ما كان يمكن أن يؤثر في هذه الحالة على بيانات نقاط نهاية السلامة. إجراء الدراسة في غامبيا يعظم أيضًا أهمية النتائج بالنسبة لفئة مستهدفة رئيسية في غرب إفريقيا. تم إعطاء MRV المستخدم في الدراسة لعدة ملايين من الأطفال على مستوى العالم ويعرف بأنه يوفر حماية موثوقة لأولئك الذين يحدث لديهم تحول مناعي. وبالتالي، من المتوقع أن تترجم قراءات المناعية المستخدمة في التجربة إلى تأثيرات مستقبلية على نقاط نهاية المرض.
كان للتجربة عدة قيود تعكس بشكل أساسي تصميمها في المرحلة المبكرة. على الرغم من أنها أكبر تجربة لمادة MNP أجريت حتى الآن والوحيدة في الأطفال، إلا أن حجم العينة كان صغيرًا نسبيًا. التحليل وصفي ولا يستبعد الفروق ذات الدلالة الإحصائية أو السريرية في نقاط نهاية السلامة والمناعة التي قد تظهر في تجارب أكبر. كانت معايير الأهلية مقيدة عمدًا في جميع الفئات العمرية. تم تجنيد الأصحاء
كان المشاركون يهدفون إلى تقليل حدوث الأحداث غير المتعلقة بالسلامة، مما يزيد من فرص اكتشاف إشارات السلامة منخفضة المستوى. ومع ذلك، يجب أن تكون التجارب المستقبلية ممثلة قدر الإمكان، وخاصةً من خلال تضمين الأطفال الذين يعانون من سوء التغذية ومجموعات أخرى ضعيفة. سيكون من المهم أيضًا جمع البيانات عن الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر في الوقت المناسب، نظرًا للاستخدام الموصى به للقاح MRV من هذا العمر في حالات التفشي.
باختصار، يقدم هذا التجربة البيانات الأولى حول استخدام MNP لتوصيل اللقاحات للأطفال والرضع. تم تصنيف تقنية MNP مؤخرًا كأعلى أولوية ابتكار عالمية لتحقيق العدالة في تغطية التطعيم في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط، بينما يُعتبر MRV-MNPs على نطاق واسع أنها قد تكون أداة حيوية للقضاء على الحصبة والحصبة الألمانية. تدعم بيانات التحمل والسلامة والاستجابة المناعية المتولدة تسريع تطوير هذه التقنية الأساسية.

ساهم كل من EC وSH وMR وPAR وMRP وJLG وDVM وIA في تصميم التجربة. أشرف IA وSD وMR وSH وDVM وHJ وEC على تخطيط التجربة وتنفيذها. نفذ IA وMY وEA وAB وSD وLBJ وBD وAM وEC التجربة. قام PAR وSC وEE-B وAN بإجراء التحليل المختبري. أجرى MO وDJ وAS-P تحليل البيانات. قام EC وSH وJLG وPAR وHJ وIA وMR وMRP بتفسير البيانات. حصل EC وSH على جميع البيانات في الدراسة وتحققوا منها. كتب EC المسودة الأولى للنشر. وافق جميع المؤلفين على المخطوطة النهائية، وكان لديهم وصول كامل إلى بيانات الدراسة، ويقبلون المسؤولية عن تقديم المخطوطة للنشر.

SH و DVM و MRP و MR هم موظفون في أو مرتبطون بـ Micron Biomedical. جميع المؤلفين الآخرين يعلنون عدم وجود مصالح متنافسة. النتائج والاستنتاجات في هذا التقرير هي آراء المؤلفين ولا تمثل بالضرورة الموقف الرسمي لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها.

ستتم مشاركة بيانات المشاركين الفرديين بعد إزالة الهوية وستكون متاحة من 3 أشهر بعد النشر حتى 3 سنوات بعد النشر. ستتوفر الوثائق السريرية، بما في ذلك بروتوكول الدراسة، وخطة التحليل الإحصائي، ونموذج الموافقة المستنيرة، فور النشر. سيحصل الباحثون الذين يقدمون اقتراحًا علميًا سليمًا إلى المؤلف المقابل ويوقعون على اتفاقية الوصول إلى البيانات على إمكانية الوصول إلى بيانات المشاركين الفرديين. سيتم مراجعة الاقتراحات والموافقة عليها من قبل الباحث، والراعي (Micron Biomedical)، والمتعاونين بناءً على الجدارة العلمية.

مولت مؤسسة بيل وميليندا غيتس شركة ميكرون بيو ميديكال لإجراء هذه الدراسة. نشكر البالغين والأطفال الصغار والرضع والآباء الذين شاركوا في هذه التجربة ومجتمعاتهم على الدعم المستمر. نعترف بالتزام وعزيمة ومهارة جميع أعضاء الفرق العلمية والميدانية والمخبرية وإدارة البيانات والفرق الداعمة في غامبيا، وفي ميكرون بيو ميديكال، وفي مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. نشكر معهد المصل الهندي على توفير لقاحات الحصبة والحصبة الألمانية المستخدمة في التجربة. كما نشكر فريق البرنامج الموسع للتطعيم، وضباط الصحة العامة، وغيرهم من الموظفين من وزارة الصحة في غامبيا. نشكر مجلس مراقبة البيانات والسلامة (كورنيليا ل. ديكر [رئيسة]، نادين روفائيل، وماينغا هاملوبا) على إشرافهم طوال فترة التجربة.

1 Minta AA, Ferrari M, Antoni S, et al. Progress toward regional measles elimination – worldwide, 2000-2021.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71: 1489-95.

2 Zimmerman LA, Knapp JK, Antoni S, Grant GB, Reef SE. Progress toward rubella and congenital rubella syndrome control and elimination – worldwide, 2012-2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71: 196-201.
3 WHO. Measles and rubella strategic framework: 2021-2030. Feb 23, 2021. https://measlesrubellainitiative.org/measles-rubella-strategic-framework-2021-2030/ (accessed March 13, 2022).
4 WHO. Measles vaccines: WHO position paper – April 2017. Wkly Epidemiol Rec 2017; 17: 205-28.
5 Winter AK, Moss WJ. Rubella. Lancet 2022; 399: 1336-46.
6 Wariri O, Nkereuwem E, Erondu NA, et al. A scorecard of progress towards measles elimination in 15 west African countries, 2001-19: a retrospective, multicountry analysis of national immunisation coverage and surveillance data. Lancet Glob Health 2021; 9: e280-90.
7 Utazi CE, Wagai J, Pannell O, et al. Geospatial variation in measles vaccine coverage through routine and campaign strategies in Nigeria: analysis of recent household surveys. Vaccine 2020; 38: 3062-71.
8 Orenstein WA, Hinman A, Nkowane B, Olive JM, Reingold A. Measles and rubella global strategic plan 2012-2020 midterm review. Vaccine 2018; 36 (suppl 1): A1-34.
9 Verguet S, Johri M, Morris SK, Gauvreau CL, Jha P, Jit M. Controlling measles using supplemental immunization activities: a mathematical model to inform optimal policy. Vaccine 2015; 33: 1291-96.
10 Chopra M, Bhutta Z, Chang Blanc D, et al. Addressing the persistent inequities in immunization coverage. Bull World Health Organ 2020; 98: 146-48.
11 Portnoy A, Jit M, Helleringer S, Verguet S. Comparative distributional impact of routine immunization and supplementary immunization activities in delivery of measles vaccine in low- and middle-income countries. Value Health 2020; 23: 891-97.
12 Postolovska I, Helleringer S, Kruk ME, Verguet S. Impact of measles supplementary immunisation activities on utilisation of maternal and child health services in low-income and middleincome countries. BMJ Glob Health 2018; 3: e000466.
13 Hasso-Agopsowicz M, Crowcroft N, Biellik R, et al. Accelerating the development of measles and rubella microarray patches to eliminate measles and rubella: recent progress, remaining challenges. Front Public Health 2022; 10: 809675.
14 Gavi, the Vaccine Alliance. Vaccine Innovation Prioritisation Strategy (VIPS). Feb 9, 2024. https://www.gavi.org/our-alliance/ market-shaping/vaccine-innovation-prioritisation-strategy (accessed March 1, 2024).
15 UNICEF. Measles-rubella microarray patch (MR-MAP) target product profile. June, 2019. https://www.unicef.org/supply/target-product-profile-measles-rubella-microarray-patch (accessed May 27, 2023).
16 Arya J, Henry S, Kalluri H, McAllister DV, Pewin WP, Prausnitz MR. Tolerability, usability and acceptability of dissolving microneedle patch administration in human subjects. Biomaterials 2017; 128: 1-7.

17 Kagucia EW, Ochieng B, Were J, et al. Impact of mobile phone delivered reminders and unconditional incentives on measlescontaining vaccine timeliness and coverage: a randomised controlled trial in western Kenya. BMJ Glob Health 2021; 6: e003357.
18 Joyce JC, Carroll TD, Collins ML, et al. A microneedle patch for measles and rubella vaccination is immunogenic and protective in infant rhesus macaques. J Infect Dis 2018; 218: 124-32.
19 Rouphael NG, Paine M, Mosley R, et al. The safety, immunogenicity, and acceptability of inactivated influenza vaccine delivered by microneedle patch (TIV-MNP 2015): a randomised, partly blinded, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet 2017; 390: 649-58.
20 Cohen BJ, Audet S, Andrews N, Beeler J. Plaque reduction neutralization test for measles antibodies: description of a standardised laboratory method for use in immunogenicity studies of aerosol vaccination. Vaccine 2007; 26: 59-66.
21 Lambert ND, Haralambieva IH, Kennedy RB, Ovsyannikova IG, Pankratz VS, Poland GA. Polymorphisms in HLA-DPB1 are associated with differences in rubella virus-specific humoral immunity after vaccination. J Infect Dis 2015; 211: 898-905.
22 Coughlin MM, Matson Z, Sowers SB, et al. Development of a measles and rubella multiplex bead serological assay for assessing population immunity. J Clin Microbiol 2021; 59: e02716-20.
23 Newcombe RG. Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Stat Med 1998; 17: 857-72.
24 Newcombe RG. Interval estimation for the difference between independent proportions: comparison of eleven methods. Stat Med 1998; 17: 873-90.
25 WHO. The immunological basis for immunization series: module 7: measles: update 2020. https://apps.who.int/iris/ handle/10665/331533 (accessed Dec 3, 2023).
26 WHO. The immunological basis for immunization series: module 11: rubella: update 2008. https://apps.who.int/iris/handle/ 10665/43922 (accessed Dec 3, 2023).
27 Fu C, Chen J, Lu J, et al. Roles of inflammation factors in melanogenesis. Mol Med Rep 2020; 21: 1421-30.
28 Beals CR, Railkar RA, Schaeffer AK, et al. Immune response and reactogenicity of intradermal administration versus subcutaneous administration of varicella-zoster virus vaccine: an exploratory, randomised, partly blinded trial. Lancet Infect Dis 2016; 16: 915-22.
29 Teunissen MB, Haniffa M, Collin MP. Insight into the immunobiology of human skin and functional specialization of skin dendritic cell subsets to innovate intradermal vaccination design. Curr Top Microbiol Immunol 2012; 351: 25-76.
30 van den Boogaard J, de Gier B, de Oliveira Bressane Lima P, et al. Immunogenicity, duration of protection, effectiveness and safety of rubella containing vaccines: a systematic literature review and metaanalysis. Vaccine 2021; 39: 889-900.
31 Persaud N, Heneghan C. Novelty bias. Catalogue Of Bias. https:// catalogofbias.org/biases/novelty-bias/ (accessed May 27, 2023).

Findings Recruitment took place between May 18, 2021, and May 27, 2022.45 adults, 120 toddlers, and 120 infants were randomly allocated and vaccinated. There were no safety concerns in the first 14 days following vaccination in either adults or toddlers, and age de-escalation proceeded accordingly. In infants, ; 95% CI 83.0-97.2) seroconverted to measles and seroconverted to rubella following MRV-MNP administration, while and seroconverted to measles and rubella respectively, following MRV-SC. Induration at the MRV-MNP application site was the most frequent local reaction occurring in of 60 toddlers and of 60 infants. Related unsolicited adverse events, most commonly discolouration at the application site, were reported in of 60 toddlers and of 60 infants that had received the MRV-MNP. All local reactions were mild. There were no related severe or serious adverse events.

Interpretation The safety and immunogenicity data support the accelerated development of the MRV-MNP.
Funding Bill & Melinda Gates Foundation.
Copyright © 2024 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an Open Access article under the CC BY 4.0 license.

Substantial progress in reducing the global burden of measles and rubella infections has been made through vaccination. Between 2000 and 2021 the annual number of measles deaths has fallen by around , from 761000 to and an estimated 56 million measles
deaths have been averted in this period. Similarly, in 2020, the annual number of rubella cases fell by , from 670894 to
All six WHO regions have committed to measles elimination. To achieve this, WHO recommends that countries consistently achieve at least two-dose

We searched PubMed to identify articles published from database inception to July 1, 2023, using the following search terms with appropriate Boolean operators: “microneedle patch”, “microarray patch”, “measles”, “rubella”, “vaccin*”, “immun*”, “safety”, “clinical trial”, and “systematic review”. We additionally identified relevant publications in the grey literature through search engines and links with key organisations working in the field. The Vaccine Innovation Prioritization Strategy, developed through a partnership between WHO, UNICEF, Gavi, the Vaccine Alliance, PATH, and the Bill & Melinda Gates Foundation, has recently defined microneedle patch (MNP) development as the number one global priority for overcoming barriers to vaccination in lowincome and middle-income countries (LMICs) and for attaining coverage targets and vaccine equity. The technology is considered to be key to achieving measles and rubella elimination, for which all WHO regions now have goals that have been consistently missed due to the exceptionally high coverage required to interrupt transmission. To this end, a Target Product Profile has been published by WHO and UNICEF that defines what are seen as the key attributes for measles and rubella MNPs if elimination goals are to be met. Five studies have been conducted in adults examining the administration of the inactivated influenza vaccine by dissolvable ( ) or solid microneedle patches. The studies confirmed the tolerability and safety of the patches and reported similar immunogenicity to vaccines delivered subcutaneously or intramuscularly, and in some cases included antigen dose sparing. One study has been conducted using dissolvable MNPs to administer a Japanese encephalitis vaccine. Tolerability, safety, and dose sparing was demonstrated. There are no published data on the use of MNPs to deliver vaccines to children or infants (the key target group) or on the use of the technology to administer the measles and rubella vaccine (MRV). Preclinical data on the measles and rubella MNP supported the initiation of this trial.

This trial provides the first data on the use of MNPs to deliver vaccines to children and infants, and the first data on dissolving
measles and rubella MNPs. In adults, MRV-primed toddlers aged 15-18 months, and MRV-naive infants aged 9-10 months, the MRV-MNPs were well tolerated and safe. Induration at the application site was common, occurring in nearly half of all toddlers and infants but was mild in all cases and resolved without treatment. None of the local reactions were of any safety concern. Discolouration at the application site, almost exclusively hyperpigmentation, was also common, occurring in nearly 50% of toddlers and over of infants. Over half of these reactions resolved within 42 days, and almost all by day 180 . There were no severe or serious adverse events considered to be related to the MNP. The immunogenicity of the MRV when administered by MNP was similar to its immunogenicity when administered subcutaneously by needle and syringe in all three age groups. Based on serum neutralising antibodies, the gold-standard correlates of protection for measles and rubella, 93% of infants who were measles seronegative at baseline seroconverted following the MRV-MNP, compared with of infants who had the vaccine administered subcutaneously. All rubella seronegative infants in both groups seroconverted. Over 90% of infants remained seropositive for measles and 100% of infants remained seropositive for rubella at day 180 . Despite high baseline antibody concentrations in the toddlers, reflecting their previous measles and rubella vaccination, increases in the antibody concentrations to both antigens occurred and were similar across the two methods of administration. These are the first data demonstrating directly that MNPs are viable for the delivery of vaccines to children and infants.

MRV administration by MNP is well tolerated and safe in adults, toddlers, and infants. The immunogenicity of the vaccine delivered by MNP is similar to the immunogenicity of the vaccine when administered subcutaneously by needle and syringe. MNPs are considered to be of highest priority for overcoming barriers to immunisation in LMICs and to achieving measles and rubella elimination. This phase trial data supports their accelerated development for this purpose as well as ongoing work to apply the technology for the delivery of other priority vaccines.
measles vaccine coverage across all districts. In countries with ongoing measles transmission, the first dose is recommended in children aged 9 months, and the second dose at age 15-18 months. Through the use of the combined measles and rubella vaccine (MRV), these targets also support rubella elimination, for which around population immunity is required to prevent transmission.

Globally, first dose measles vaccine coverage increased from in 2000 to in 2019. Coverage in the WHO African region increased from to over the same period. In 2021, second dose measles vaccine coverage
was globally, although it was only in the WHO African region. Furthermore, there is significant heterogeneity both between and within countries. In 2019, four of the 15 countries in west Africa had a first dose coverage of at least , while the coverage in two countries was below . In Nigeria, coverage ranged from in some regions to less than in others. Thus, despite progress, the coverage achieved through routine immunisations remains considerably below the elimination targets.

Consequently, periodic supplementary immunisation activities (SIA), which target an entire population (typically
children aged 9 months to years) for vaccination during an intensive campaign period, continue to be necessary to increase population immunity and as a response to measles outbreaks. Over 150 million children received measles vaccines through SIA in 2021. Such vertical approaches tend to improve coverage equity compared with routine immunisation services, which vulnerable people have the most difficulty in accessing. However, SIA are personnel intensive, logistically complex, and variable in their capacity to reach those known as zero-dose children, who have received no previous measles vaccines. Thus, alternative strategies to equitably improve routine coverage and to facilitate SIA are essential.
Microneedle patches (MNPs) offer a number of programmatic advantages over needle and syringe-based MRV administration. Indeed, the Vaccine Innovation Prioritization Strategy, a consortium including WHO, UNICEF, and Gavi, the Vaccine Alliance, recently ranked the development of MNP as the highest global priority for achieving equity of vaccine coverage in low-income and middle-income countries. A target product profile for MRV-MNP, describing the key product attributes, has also been published.
The MRV-MNP used in this trial contains liveattenuated MRV embedded in an array of microneedles. On application of the MNP to the skin, the microneedles penetrate the epidermis and upper dermis, dissolve, and release the vaccine. Application is designed to allow for administration by people who are not health-care professionals, and is largely painless. The MRV-MNPs are expected to have improved thermostability, facilitating vaccine administration beyond the end of the cold chain. They are a single-dose presentation, allowing every opportunity to vaccinate a child to be taken while minimising wastage from multi-dose vials. They do not generate sharps waste or risk sharps injury.
This clinical trial was undertaken based on supportive preclinical data for MRV-MNP, and data on the use of the same dissolving MNP technology to deliver influenza vaccines to adults. It aimed to assess the tolerability, safety, and immunogenicity of an MRV-MNP in adults, MRV-vaccinated toddlers aged 15-18 months, and MRVnaive infants aged months. This trial provides the first data on the use of MNP to deliver vaccines to children.

This single-centre, phase , double-blind, doubledummy, randomised, age de-escalation trial was conducted by the Medical Research Council Unit in The Gambia (MRCG). Participants were recruited at an MRCG clinical trial facility within the compound of Bundung Maternal and Child Health Hospital, located in the western region of The Gambia. Eligible adults aged 18-40 years, toddlers aged 15-18 months, and infants aged months were recruited in series. To be eligible,
participants had to be healthy according to the inclusion and exclusion criteria defined for the trial (appendix pp 3-5). All participants or parents or guardians of participants provided written informed consent. The study was approved by The Gambia Government/MRC Joint Ethics Committee (LEO 22420), the London School of Hygiene & Tropical Medicine Research Ethics Committee, and the Gambian Medicines Control Agency.

45 eligible adults were randomly assigned in a ratio to receive either an MRV-MNP and a subcutaneous placebo injection ( sodium chloride), or a placeboMNP and an MRV by subcutaneous injection (MRV-SC). 120 eligible toddlers and 120 eligible infants were randomly assigned in a ratio to the same combinations of active and placebo products. Random allocation was done using a predefined randomisation scheme generated by an independent statistician. Unmasked trial staff undertook random allocation using an online application, prepared the MNP and subcutaneous injection for administration, but had no role in endpoint data collection. The MRV-MNP and placebo-MNP were indistinguishable in appearance. The MRV and placebo subcutaneous injections were drawn into identical syringes and masked with opaque tape in case of minor colour differences, and thus were also indistinguishable in apprearance. Once prepared, the MNP and subcutaneous injection were handed to study nurses who were masked to the contents, who thenappliedtheMNPandadministered the subcutaneous injection. Participants, parents, and study staff assessing trial endpoints were also masked to treatment allocation.

At the screening visit (visit zero) participants were screened for eligibility and blood samples were collected for baseline safety bloods and immunogenicity endpoints (appendix p 9 ). At visit one (day 0 ), within 2 weeks of the screening visit, participants had final eligibility confirmed, were randomly allocated, and had the MNP administered followed by the subcutaneous injection. Participants had additional clinic visits on day 7 (visit two) and day 14 (visit three) after MNP administration, during which solicited adverse event data were reviewed, any new unsolicited adverse events were recorded, and safety bloods were collected (on days 7 and 14 for adults and on day 7 only for toddlers and infants). Additional clinic visits took place on day 42 (visit four) and day 180 (visit five), during which blood samples were collected for immunogenicity endpoints. Throughout the study, participants and parents were encouraged to contact the study team in the event of any illnesses, allowing study clinicians to assess, treat, and record all unsolicited adverse events. Additional immunisations according to the routine schedule in The Gambia were given to participants on or after the day 42 visit (appendix p 10 ).

Both the MRV-MNP (Micron Biomedical, Atlanta, GA, USA) and the single 0.5 mL dose of the MRV for subcutaneous injection (Serum Institute of India, Pune, India) contained not less than 1000 cell culture infectious dose ( CCID ) of the live-attenuated Edmonston-Zagreb measles virus and not less than of the liveattenuated Wistar RA 27/3 rubella virus. The bulk vaccine viruses (Serum Institute of India, Pune, India) were incorporated into dissolvable microneedles made up of pharmaceutical-grade excipients found in the US Food and Drug Administration’s Inactive Ingredient Database for Approved Drug Products. The MRV-MNPs were designed to deliver similar doses of the vaccine viruses to those delivered by the subcutaneous injection. Full
dissolution of the microneedles following application was confirmed by microscopy. The placebo-MNPs contained the same excipients as those contained in the MRV-MNP, but without the vaccine viruses. Good manufacturing practice was used throughout. The placebo for subcutaneous injection consisted of 0.5 mL of weight by volume sterile sodium chloride (Hameln Pharmaceuticals, Gloucester, UK).
The MNP was applied to the dorsal aspect of the wrist for 5 min then removed. Participants were observed closely throughout this time to prevent the MNP from being disturbed. The subcutaneous injection was administered over the mid-deltoid region of the contralateral arm in adults and into the thigh in toddlers

and infants. All subcutaneous injections were given with a 23 gauge, auto-disable needle and syringe.
Solicited systemic adverse events and local adverse events at the MNP application site and subcutaneous injection site were collected and graded for severity (appendix pp 11-16) on the day of study product administration (day 0 ) and for a further 13 days, through home visits conducted by trained field workers. Unsolicited adverse events were collected from the day of administration until day 180, categorised by preferred term according to the Medical Dictionary for Regulatory Affairs and graded for severity (appendix p 17 ).
Safety haematology and biochemistry testing was done in the accredited MRCG clinical laboratories using validated assays. Serum was separated from blood samples, collected at baseline, day 42 , and day 180 , and frozen at below within 4 h before undergoing immunogenicity testing by the US Centers for Disease Control and Prevention laboratories (appendix p 18). Measles virus serum neutralising antibodies (SNA) were measured using a plaque reduction neutralisation test based on a WHO-recommended protocol. Rubella virus SNA were measured using a direct immunocolourimetric assay. Measles and rubella virus IgG was measured using a multiplex bead array. All antibody results were calibrated to appropriate WHO standards (appendix p 19 ).
Age de-escalation between cohorts was based on an unmasked review of all safety data to day 14 following study product administration in the preceding cohort by an independent data monitoring committee.

The safety outcomes were the incidence and severity of solicited local adverse events (pain, erythema, and induration; with pruritus as an additional adverse event in the adult cohort) and systemic adverse events (fever, vomiting, diarrhoea, headache, fatigue, myalgia, arthralgia, and rash in adults; and fever, vomiting, diarrhoea, irritability, drowsiness, reduced appetite, and rash in toddlers and infants) on the day of study product administration and for a further 13 days; the incidence and severity of unsolicited adverse events (including serious adverse events) from the day of study product administration until 180 days; and the incidence and severity of biochemical and haematological laboratory abnormalities on day 7 and, in adults only, day 14 after study product administration. The relatedness of solicited systemic adverse events, unsolicited adverse events, and laboratory abnormalities, to study product administration was assessed (appendix p 20)
The immunogenicity outcomes were assessed using both SNA and IgG binding antibodies to measles and rubella, and were seroconversion rates (the percentage of participants who were seronegative at baseline and seropositive at day 42); rates of four-fold antibody rise (the percentage of participants who were seropositive at
baseline and who had a four-fold increase in antibody concentrations by day 42); immune response rates (combining the number of participants undergoing seroconversion and experiencing a four-fold rise in antibodies); the percentage of participants who were seropositive; the geometric mean antibody concentrations (GMCs) at day 42 and day 180; and the geometric mean fold rise (GMFR) in antibody concentrations between baseline and day 42. Seropositivity was defined as antibody concentrations in international units (IUs) of or greater for measles and or greater for rubella (appendix p 19).

The trial was designed to provide descriptive data on the safety and immunogenicity of the MRV-MNP and comparator data on MRV-SC to guide product development decisions, rather than by a power calculation to test a formal statistical hypothesis. We chose 60 as our cohort size for infants and toddlers, as 60 participants provides a probability of that at least one episode of a given safety event would occur, and a probability of that at least two episodes of an event would occur in each of the given cohorts based on a true event rate of in the vaccinated cohort (appendix pp 21-27). The safety population consists of all vaccinated participants, and analysis was conducted

according to route of MRV administration, irrespective of subsequent protocol deviations. The primary immunogenicity population consisted of all vaccinated participants who had a baseline and day 42 visit result available and who had no protocol deviations considered to substantially impact on the immunogenicity endpoints. Descriptive CIs without adjustment for multiplicity are provided throughout. CIs around proportions were calculated using the Wilson’s score method without continuity correction, and CIs around difference in proportions were calculated using the Newcombe method without continuity correction. Having confirmed the log-normality assumption was appropriate, 95% CIs around measles and rubella GMCs and GMC ratios were calculatedusing the Student’s ttest for

Data are , where number of participants experiencing event by maximum severity grading. MRV=measles and rubella vaccine. MNP=microneedle patch. SC=subcutaneous. *Tenderness, erythema, and induration. †Vomiting, diarrhoea, irritability, drowsiness, reduced feeding, and rash.

Table 2: Solicited safety events from days 0 to 13-toddler and infant cohorts
transformed antibody concentrations. Analysis was conducted in R version 4.2.2. The trial was registered with the Pan African Clinical Trials Registry, PACTR202008836432905.

The funder of the study had no role in data collection, analysis, interpretation, or in either writing of the report or the decision to submit for publication.

Between May 18, 2021, and May 27, 2022, cohorts of 89 adults, 196 toddlers, and 161 infants were screened in series for enrolment into the trial. adults were randomly allocated and vaccinated, all of whom were included in the primary immunogenicity population (appendix p 30). 120 ( ) toddlers were randomly allocated and vaccinated (figure 1A). 59 ( ) toddlers who received the MRV-MNP and placebo subcutaneous injection, and toddlers who received the placebo-MNP and MRV-SC were included in the primary immunogenicity population. Of the infants, 120 ( ) were randomly allocated and vaccinated (figure 1B). of the 60 infants in each of the MRV-MNP and placebo-MNP groups were included in the primary immunogenicity population. All vaccinated participants were included in the safety population. Baseline data for the adult cohorts are shown in the appendix (pp 31-35). There were no significant differences between the groups. 25 ( ) of 30 participants in the MRV-MNP group and of 15 participants in the placebo-MNP group were male; of 30 and of 15 participants were female, respectively. All participants were of African origin. There were no acute allergic reactions in adults. Eight adults (27%) had a local solicited adverse event at the MRV-MNP application site, most commonly pruritus (5 [17%] of 30), compared with three adults (20%) at the placebo-MNP site (appendix p 49). All local reactions were mild and resolved without intervention. 15 adults ( ) had a mild or moderate systemic solicited event in the MRV-MNP group, compared with seven adults ( ) in the MRV-SC group. There were no severe local or systemic solicited adverse events in adults. 25 adults ( ) in the MRV-MNP group and all adults in the MRV-SC group had at least one unsolicited adverse event (appendix p 50). One adult ( ) in the MRV-MNP group had a severe unrelated serious adverse event, compared with two adults ( ) in the MRV-SC group (appendix p53). 16 adults (53%) had mild related adverse events at the MRV-MNP application site, most commonly discolouration in the form of hyperpigmentation ( ), compared with two ( ) at the placebo-MNP application site (appendix pp 50-51). All related events in adults resolved spontaneously before day 180 (appendix p 52). There were no related serious or severe adverse events