DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14261-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40355814
تاريخ النشر: 2025-05-12
المؤلف: Simin Zhao وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تستقصي هذه الدراسة البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة للأورام (TISME) في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC) المستمد من تليف تحت المخاطية الفموية (OSF) باستخدام تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) والترنسكريبتوميات المكانية (ST). تكشف النتائج أن ODSCC يظهر زيادة ملحوظة في خلايا CD8+ T المنهكة وخلايا T التنظيمية (Tregs)، إلى جانب انخفاض في الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs)، مقارنةً بـ OSCC بدون OSF (NODSCC). ومن الجدير بالذكر أن ODSCC يتميز بزيادة في ماكروفاجات إيجابية تحت وحدة إنهيبين بيتا A (INHBA+ Mac) والألياف المرتبطة بالسرطان المسببة للالتهابات (iCAF)، وكلاهما يظهر وظائف مثبطة للمناعة مرتفعة.
تسلط الدراسة الضوء على أن INHBA+ Mac في ODSCC تمتلك أقوى قدرات مثبطة للمناعة، كما يتضح من ارتفاع درجات نقاط التفتيش المناعية وانخفاض درجات MHC، بالإضافة إلى زيادة التعبير عن SPP1. بالإضافة إلى ذلك، تظهر iCAF في ODSCC تعبيرًا مختلفًا عن INHBA وتكون غنية في المسارات المتعلقة بالمناعة والكولاجين/ECM، مع زيادة التعبير عن TDO2 وIDO1 وDUSP4. وُجد أن الجزيء الكلاسيكي المسبب لتليف OSF، الأريكلين، يعزز بشكل كبير تعبير INHBA في المختبر. تكشف التحليلات المكانية أيضًا عن التواجد المشترك لـ INHBA+ Mac وiCAF وTregs، مما يشير إلى شبكة تنظيمية بين الخلايا معقدة تساهم في الخصائص المثبطة للمناعة لبيئة الورم الدقيقة في ODSCC.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC)، وهو الورم الخبيث الأكثر انتشارًا في منطقة الفم والوجه والفكين، مع معدل مثير للقلق يبلغ 389,458 حالة جديدة و188,230 وفاة تم الإبلاغ عنها عالميًا في عام 2022. يتأثر تطور OSCC بعوامل متعددة، بما في ذلك استخدام التبغ، ومضغ الجوزة، واستهلاك الكحول، والالتهاب المزمن. تُعتبر بعض الآفات المخاطية الفموية، مثل اللويحات البيضاء وتليف تحت المخاطية الفموية (OSF)، اضطرابات محتملة خبيثة فموية (OPMD). ومن الجدير بالذكر أن هناك انتشارًا عاليًا لـ OSCC المرتبط بـ OSF في جنوب شرق آسيا وجنوب الصين، مع دراسات تشير إلى وجود ملفات سريرية مرضية متميزة بين OSCC المستمد من OSF (ODSCC) وOSCC غير المرتبط بـ OSF (NODSCC). ومع ذلك، فإن التحليلات التنبؤية تعطي نتائج متضاربة بشأن نتائج البقاء، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في مسببات ODSCC.
تُبرز البيئة الدقيقة للورم (TME) كعامل حاسم يؤثر على خبيثة الورم وهروب المناعة، حيث تظهر خلايا T المتسللة إلى الورم غالبًا علامات الإرهاق بسبب البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة (TISME). تؤكد الدراسة على تباين خلايا المناعة داخل TME وأهمية استخدام تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) والترنسكريبتوميات المكانية (ST) لاستكشاف هذه التفاعلات. لقد حددت الأبحاث السابقة أدوار أنواع الخلايا المختلفة في تشكيل المشهد المناعي وتعزيز تقدم الورم. تركز الورقة بشكل خاص على INHBA، وهو وحدة فرعية من الأكتيفين A المرتبطة بتنبؤ سيء في عدة سرطانات، ودورها المحتمل المثبط للمناعة في ODSCC. يهدف المؤلفون إلى الكشف عن المشهد الفريد لـ TME في ODSCC من خلال بيانات scRNA-seq وST، مع تحديد ارتباط كبير بين الماكروفاجات التي تعبر عن INHBA والألياف المرتبطة بالسرطان المسببة للالتهابات مع تشكيل بيئة دقيقة مثبطة للمناعة قوية، مما يضع INHBA كهدف علاجي واعد لـ OSCC.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. تتفصل المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية بشكل منهجي، تغطي إعداد العينات، الظروف التي أجريت فيها التجارب، والتقنيات التحليلية المطبقة لجمع البيانات وتحليلها.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم الأساليب الإحصائية المستخدمة لتفسير النتائج، مع تحديد أي برامج أو خوارزميات تم استخدامها. يضمن هذا النهج الدقيق أن تكون النتائج قوية ويمكن التحقق منها من قبل باحثين آخرين في هذا المجال. بشكل عام، تعتبر وضوح ودقة الطرق أمرًا حاسمًا لسلامة نتائج البحث.
مناقشة
في هذه الدراسة، أجرى المؤلفون تحليلًا شاملًا لتسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) والترنسكريبتوميات المكانية لاستقصاء البيئة الدقيقة للورم (TME) في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (ODSCC) مقارنةً بسرطان الخلايا الحرشفية الفموية غير (NODSCC). استخدموا مجموعات بيانات من قاعدة بيانات GEO، مدمجين بيانات scRNA-seq من 12 عينة والترنسكريبتوميات المكانية من 8 عينات. كشفت التحليلات عن تباين كبير في الأورام، مع نسب متميزة من أنواع الخلايا ومسارات إشارات مفعلة فريدة في ODSCC، مثل مسارات TWEA وBMP2، المرتبطة بتقدم الورم وانتشاره. ومن الجدير بالذكر أن خلايا T في ODSCC أظهرت مشهدًا أكثر مثبطة للمناعة، يتميز بزيادة خلايا T التنظيمية (Tregs) وخلايا CD8+ T المنهكة، مما يشير إلى استجابة أسوأ للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1.
كما حددت الدراسة مجموعة الماكروفاجات INHBA+ كعنصر رئيسي في البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة لـ ODSCC، حيث أظهرت انتشارًا أعلى وتعبيرًا عن علامات مثبطة للمناعة مقارنةً بـ NODSCC. بالإضافة إلى ذلك، أشار المؤلفون إلى دور الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs)، وخاصةً نوع iCAF، الذي أظهر وظائف معززة مضادة للسرطان ومثبطة للمناعة في ODSCC. تشير النتائج إلى أن INHBA، المعبر عنه في كل من الماكروفاجات وiCAFs، قد يعدل نشاط Treg من خلال مسار إشارات SMAD، مما يساهم في تشكيل بيئة دقيقة أكثر مثبطة للمناعة في ODSCC. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على الاتصالات المعقدة بين الخلايا والديناميات الخلوية المتميزة داخل TME لـ ODSCC، مما يوفر رؤى حول أهداف علاجية محتملة لتحسين نتائج العلاج.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-025-14261-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40355814
Publication Date: 2025-05-12
Author(s): Simin Zhao et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
This study investigates the tumor immunosuppressive microenvironment (TISME) in oral squamous cell carcinoma (OSCC) derived from oral submucosal fibrosis (OSF) using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics (ST). The findings reveal that ODSCC exhibits a significant increase in exhausted CD8+ T cells and regulatory T cells (Tregs), alongside a decrease in cytotoxic T lymphocytes (CTLs), compared to OSCC without OSF (NODSCC). Notably, ODSCC is characterized by an enrichment of Inhibin subunit beta A positive macrophages (INHBA+ Mac) and pro-inflammatory cancer-associated fibroblasts (iCAF), both of which demonstrate heightened immune-suppressive functions.
The study highlights that INHBA+ Mac in ODSCC possess the strongest immune-suppressive capabilities, indicated by elevated immune checkpoint scores and reduced MHC scores, as well as increased expression of SPP1. Additionally, iCAF in ODSCC show differential expression of INHBA and are enriched in immune-related and collagen/ECM pathways, with upregulated expression of TDO2, IDO1, and DUSP4. The classic OSF-inducing molecule arecoline was found to significantly enhance INHBA expression in vitro. Spatial analysis further reveals the co-localization of INHBA+ Mac, iCAF, and Tregs, suggesting a complex intercellular regulatory network that contributes to the immunosuppressive characteristics of the tumor microenvironment in ODSCC.
Introduction
The introduction of the research paper discusses oral squamous cell carcinoma (OSCC), the most prevalent malignant tumor in the oral and maxillofacial region, with an alarming incidence of 389,458 new cases and 188,230 deaths reported globally in 2022. The development of OSCC is influenced by various factors, including tobacco use, betel quid chewing, alcohol consumption, and chronic inflammation. Specific oral mucosal lesions, such as leukoplakia and oral submucosal fibrosis (OSF), are recognized as oral potential malignant disorders (OPMD). Notably, there is a high prevalence of OSCC associated with OSF in Southeast Asia and Southern China, with studies indicating distinct clinicopathological profiles between OSF-derived OSCC (ODSCC) and non-OSF-associated OSCC (NODSCC). However, prognostic analyses yield conflicting results regarding survival outcomes, necessitating further investigation into the pathogenesis of ODSCC.
The tumor microenvironment (TME) is highlighted as a critical factor influencing tumor malignancy and immune evasion, with tumor-infiltrating T cells often exhibiting exhaustion due to a tumor immunosuppressive microenvironment (TISME). The study emphasizes the heterogeneity of immune cells within the TME and the importance of utilizing single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics (ST) to explore these interactions. Previous research has identified the roles of various cell types in shaping the immune landscape and promoting tumor progression. The paper specifically focuses on INHBA, a subunit of activin A linked to poor prognosis in several cancers, and its potential immunosuppressive role in ODSCC. The authors aim to reveal the unique TME landscape of ODSCC through scRNA-seq and ST data, identifying a significant association between INHBA-expressing macrophages and proinflammatory cancer-associated fibroblasts with the formation of a potent immunosuppressive microenvironment, thereby positioning INHBA as a promising therapeutic target for OSCC.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described systematically, covering the preparation of samples, the conditions under which experiments were conducted, and the analytical techniques applied for data collection and analysis.
Additionally, the section may include statistical methods used to interpret the results, specifying any software or algorithms employed. This rigorous approach ensures that the findings are robust and can be validated by other researchers in the field. Overall, the clarity and precision of the methods are crucial for the integrity of the research outcomes.
Discussion
In this study, the authors conducted a comprehensive analysis of single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics to investigate the tumor microenvironment (TME) in oral squamous cell carcinoma (ODSCC) compared to non-oral squamous cell carcinoma (NODSCC). They utilized datasets from the GEO database, integrating scRNA-seq data from 12 samples and spatial transcriptomics from 8 samples. The analysis revealed significant tumor heterogeneity, with distinct cell type proportions and unique activated signaling pathways in ODSCC, such as the TWEA and BMP2 pathways, which are associated with tumor progression and metastasis. Notably, T cells in ODSCC exhibited a more immunosuppressive landscape, characterized by increased regulatory T cells (Tregs) and exhausted CD8+ T cells, suggesting a poorer response to anti-PD-1 immunotherapy.
The study also identified the INHBA+ macrophage subcluster as a key player in the immunosuppressive TME of ODSCC, showing higher prevalence and expression of immunosuppressive markers compared to NODSCC. Additionally, the authors highlighted the role of cancer-associated fibroblasts (CAFs), particularly the iCAF subtype, which demonstrated enhanced pro-cancer and immune-suppressive functions in ODSCC. The findings suggest that INHBA, expressed in both macrophages and iCAFs, may modulate Treg activity through the SMAD signaling pathway, contributing to the formation of a more immunosuppressive TME in ODSCC. Overall, this research underscores the complex intercellular communications and distinct cellular dynamics within the TME of ODSCC, providing insights into potential therapeutic targets for improving treatment outcomes.