DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40108452
تاريخ النشر: 2025-03-19
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: المنتجات الطبيعية الميكروبية والتخليق الحيوي
نظرة عامة
تسلط الدراسة الضوء على الحاجة الملحة لعلاجات مضادة للفطريات جديدة لمكافحة العدوى الفطرية المقاومة للأدوية المتعددة (MDR)، والتي تشكل مخاطر صحية كبيرة. لقد أثبتت طرق اكتشاف الأدوية التقليدية عدم كفاءتها، مما أدى إلى ندرة العوامل المضادة للفطريات الفعالة سريرياً. كشفت التقدمات في تكنولوجيا التسلسل أن آليات المقاومة غالباً ما تنشأ من الكائنات الدقيقة ذات المقاومة الذاتية أو المكتسبة. تركز الأبحاث على نمط الميكوسامين المحفوظ الموجود في مضادات الفطريات ماكروليد البوليني، باستخدام استراتيجيات موجهة بواسطة النشوء لاكتشاف المانديميسين، وهو مضاد حيوي ماكروليد بوليني جديد.
يظهر المانديميسين نشاطاً مضاداً للفطريات واسع الطيف وقوة آلية عمل فريدة، مما يميزه عن ماكروليدات البوليني الموجودة. على عكس مضادات الفطريات التقليدية التي تستهدف الإرجوستيرول، يرتبط المانديميسين بمختلف الفوسفوليبيدات في أغشية خلايا الفطريات، وخاصة الفوسفatidylinositol، مما يعزز فعاليته الفطرية ويقلل من احتمال تطور المقاومة. تشير الدراسات الحية إلى أن المانديميسين لديه ملف حركي دوائي ملائم وسمية كلوية أقل مقارنة بالأمفوتيريسين ب، بينما يكافح بفعالية مختلف مسببات الأمراض الفطرية المقاومة للأدوية المتعددة في نماذج عدوى الفئران. تؤكد هذه الاكتشافات على إمكانيات المانديميسين كمرشح واعد للعلاج المضاد للفطريات، مما يستدعي مزيداً من التحقيق في فعاليته السريرية وقابلية الفوسفوليبيدات كأهداف مضادة للفطريات في تطوير الأدوية.
نقاش
في هذه الدراسة، حدد الباحثون مركباً مضاداً للفطريات جديداً، المانديميسين، المستخرج من الأنواع البكتيرية *Streptomyces netropsis*. من خلال تحليل جينومي شامل لأكثر من 316,000 جينوم بكتيري، اكتشفوا 280 مجموعة جينية حيوية فريدة (BGCs) من المحتمل أن تشفر مضادات حيوية ماكروليد بوليني. من الجدير بالذكر أن المانديميسين تم تصنيفه كمركب ماكروليد بنتايني بنمط جليكوزيل فريد، مما يعزز بشكل كبير ذوبانه في الماء مقارنة بمضادات الفطريات البولينية الموجودة. أظهر المركب نشاطاً مضاداً للفطريات قوياً ضد مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة (MDR)، بما في ذلك أنواع مختلفة من *Candida* و*Aspergillus fumigatus*، مع تركيزات مثبطة دنيا (MICs) تتراوح من 0.125 إلى 2 ميكروغرام/مل.
من الناحية الآلية، أظهر المانديميسين أنه ي disrupt أغشية خلايا الفطريات من خلال الارتباط بالفوسفوليبيدات، مما يؤدي إلى تسرب الأيونات وانهيار الخلايا، وهو نمط عمل يختلف عن ماكروليدات البوليني التقليدية التي تستهدف الإرجوستيرول. من المهم أن المانديميسين لم يحفز طفرات المقاومة في سلالات الفطريات المختبرة، مما يشير إلى احتمال منخفض لتطور المقاومة. أشارت الدراسات الحية إلى أن المانديميسين أظهر سمية كلوية أقل بكثير مقارنة بالأمفوتيريسين ب، مع نتائج علاجية فعالة في نماذج الفئران للعدوى الفطرية الجهازية. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانيات المانديميسين كمرشح واعد لعلاج العدوى الفطرية الغازية، وخاصة تلك التي تسببها مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40108452
Publication Date: 2025-03-19
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Microbial Natural Products and Biosynthesis
Overview
The study highlights the urgent need for new antifungal treatments to combat multidrug-resistant (MDR) fungal infections, which pose significant health risks. Traditional drug discovery methods have proven inadequate, leading to a scarcity of effective clinical antifungal agents. Advances in sequencing technology have revealed that resistance mechanisms often originate from microorganisms with intrinsic or acquired resistance. The research focuses on the conserved mycosamine motif found in polyene macrolide antifungals, utilizing phylogeny-guided strategies to discover mandimycin, a novel polyene macrolide antibiotic.
Mandimycin demonstrates potent broad-spectrum antifungal activity and a unique mechanism of action, distinguishing it from existing polyene macrolides. Unlike conventional antifungals that target ergosterol, mandimycin binds to various phospholipids in fungal cell membranes, particularly phosphatidylinositol, which enhances its fungicidal efficacy and reduces the likelihood of resistance development. In vivo studies indicate that mandimycin has a favorable pharmacokinetic profile and lower nephrotoxicity compared to amphotericin B, while effectively combating various MDR fungal pathogens in mouse infection models. This discovery underscores the potential of mandimycin as a promising candidate for antifungal therapy, warranting further investigation into its clinical efficacy and the viability of phospholipids as antifungal targets in drug development.
Discussion
In this study, the researchers identified a novel antifungal compound, mandimycin, derived from the bacterial species *Streptomyces netropsis*. Through extensive genomic analysis of over 316,000 bacterial genomes, they discovered 280 unique biosynthetic gene clusters (BGCs) likely encoding polyene macrolide antibiotics. Notably, mandimycin was characterized as a pentaene macrolide with a unique glycosylation pattern, which significantly enhances its aqueous solubility compared to existing polyene antifungals. The compound demonstrated potent antifungal activity against multidrug-resistant (MDR) pathogens, including various *Candida* species and *Aspergillus fumigatus*, with minimum inhibitory concentrations (MICs) ranging from 0.125 to 2 µg/ml.
Mechanistically, mandimycin was shown to disrupt fungal cell membranes by binding to phospholipids, leading to ion leakage and cell collapse, a mode of action distinct from traditional polyene macrolides that target ergosterol. Importantly, mandimycin did not induce resistance mutations in tested fungal strains, suggesting a low likelihood of resistance development. In vivo studies indicated that mandimycin exhibited significantly lower nephrotoxicity compared to amphotericin B, with effective therapeutic outcomes in mouse models of systemic fungal infections. These findings highlight mandimycin’s potential as a promising candidate for treating invasive fungal infections, particularly those caused by MDR pathogens.