DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-026-01673-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41963466
تاريخ النشر: 2026-04-10
المؤلف: Weiyun Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: تثبيط PARP في علاج السرطان
نظرة عامة
يستمر سرطان الثدي في كونه السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان بين النساء على مستوى العالم، حيث ظهرت مثبطات البوليميراز (PARP) كخيار علاجي حيوي، خاصة للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي وسرطان الثدي النقيلي HER2 السلبي مع طفرات BRCA. ومع ذلك، فإن تطوير المقاومة الأولية والمكتسبة لمثبطات PARP يمثل عقبة كبيرة أمام فعاليتها على المدى الطويل. توفر هذه القسم نظرة مفصلة على آليات عمل مثبطات PARP، وتطورها السريري، والعوامل المساهمة في المقاومة، إلى جانب استراتيجيات محتملة للتخفيف من هذه التحديات.
على الرغم من النجاح السريري الملحوظ لمثبطات PARP في علاج السرطانات المرتبطة بطفرات BRCA1/2 والسرطانات التي تعاني من نقص في إعادة التركيب المتماثل (HR)، لا تزال هناك عدة قيود. إن انخفاض انتشار طفرات الجينات المرتبطة بـ HR في سرطان الثدي يحد من التطبيق الأوسع لمثبطات PARP، بينما تعقد قضايا مثل السمية الدموية ومقاومة الأدوية استخدامها السريري. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير مثبطات PARP من الجيل التالي مع تحسين الانتقائية لتقليل الآثار الجانبية غير المستهدفة والسمية. تشمل الاستراتيجيات إنشاء مثبطات ذات خصوصية عالية لـ PARP1 لتقليل الآثار الجانبية الدموية واستكشاف مثبطات تستهدف أعضاء عائلة PARP الأخرى، مثل PARP7 وPARP14، والتي قد تحسن الاستجابات المناعية للأورام وتوفر طرقًا جديدة للعلاج المناعي للسرطان.
مقدمة
يُعتبر سرطان الثدي (BC) أحد الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان بين النساء على مستوى العالم، حيث يمثل 25% من الحالات الجديدة و15.5% من الوفيات اعتبارًا من عام 2022. تشير التوقعات إلى زيادة كبيرة في كل من الحالات والوفيات بحلول عام 2050، مما يؤثر بشكل خاص على البيئات ذات الموارد المحدودة. يتميز سرطان الثدي بتنوعه، مما يتطلب نهج علاج شخصي يعتمد على الأنماط الجزيئية، والتي تشمل سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين، وسرطان الثدي الإيجابي HER2، وسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC). أدت التقدمات في طرق العلاج، وخاصة العلاجات المستهدفة مثل مثبطات البوليميراز (PARP)، إلى تحسين نتائج المرضى. تم اعتماد مثبطات PARP من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2018 لمرضى سرطان الثدي النقيلي HER2 السلبي الذين يعانون من طفرات BRCA، مما أظهر زيادة في البقاء على قيد الحياة خالية من الأمراض الغازية (iDFS) وزيادة في البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم (PFS) في التجارب السريرية.
على الرغم من فعاليتها، غالبًا ما تتعرض الفوائد طويلة الأمد لمثبطات PARP للخطر بسبب المقاومة المكتسبة، بشكل أساسي من خلال استعادة وظيفة BRCA عبر طفرات ثانوية. وقد لوحظت هذه المقاومة في نسبة كبيرة من المرضى الذين لديهم تاريخ من العلاج الكيميائي. يعد فهم الآليات وراء مقاومة مثبطات PARP وتطوير استراتيجيات لمواجهة هذه التحديات أمرًا ضروريًا لتحسين PFS والبقاء العام (OS) لدى مرضى سرطان الثدي. تهدف هذه المراجعة إلى مناقشة التقدمات الأخيرة في الآليات المضادة للأورام لمثبطات PARP، وتطبيقاتها السريرية، وطبيعة كل من المقاومة الأولية والمكتسبة، مع اقتراح استراتيجيات محتملة للتغلب على هذه العقبات.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث الآليات المضادة للأورام لمثبطات PARP (PARPi)، مع التركيز بشكل خاص على دورها في إصلاح الحمض النووي واستقلاب السرطان. تعتبر إنزيمات PARP، وخاصة PARP1، ضرورية لإصلاح تلف الحمض النووي، ويؤدي تثبيطها إلى تراكم الكسور أحادية السلسلة غير المصلّحة (SSBs) وتكوين كسور مزدوجة السلسلة قاتلة (DSBs) في خلايا السرطان، وخاصة تلك التي تحتوي على طفرات BRCA. تعتبر هذه القاتلية الاصطناعية استراتيجية علاجية رئيسية، حيث إن الخلايا التي تعاني من نقص BRCA غير قادرة على إصلاح DSBs بشكل فعال من خلال إعادة التركيب المتماثل (HR). كما يسلط القسم الضوء على القدرات المتفاوتة لمثبطات PARPi المختلفة في احتجاز PARP1 على الحمض النووي، حيث يظهر تالازوباريب قدرة احتجاز وتسمم خلوية متفوقة مقارنة بمثبطات أخرى مثل أولاباريب.
علاوة على ذلك، تتناول المناقشة التأثيرات المناعية لمثبطات PARPi، مشيرة إلى أنها يمكن أن تعزز المناعة المضادة للأورام من خلال تنشيط مسار cGAS-STING، مما يؤدي إلى تجنيد خلايا المناعة مثل خلايا CD8+ T. تكون هذه الاستجابة المناعية بارزة بشكل خاص في الأورام التي تعاني من نقص HR. تؤكد الورقة على تعقيد آليات PARPi، مشيرة إلى أن كل من احتجاز PARP والتثبيط التحفيزي يساهمان في فعاليتها، مع الحاجة إلى أبحاث مستمرة لتوضيح أهميتها النسبية في سياقات خلوية مختلفة. بالإضافة إلى ذلك، يحدد القسم التطور السريري لمختلف مثبطات PARPi، بما في ذلك أولاباريب، روقاباريب، نيراباريب، وتالازوباريب، موضحًا حالة اعتمادها وفعاليتها في علاج سرطان الثدي المتحور BRCA، مع الاعتراف بالتحديات التي تطرحها آليات المقاومة التي يمكن أن تنشأ أثناء العلاج.
DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-026-01673-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41963466
Publication Date: 2026-04-10
Author(s): Weiyun Wang et al.
Primary Topic: PARP inhibition in cancer therapy
Overview
Breast cancer continues to be the leading cause of cancer-related deaths among women globally, with poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors emerging as a vital treatment option, particularly for patients with triple-negative breast cancer and HER2-negative metastatic breast cancer with BRCA mutations. However, the development of both primary and acquired resistance to PARP inhibitors presents a significant barrier to their long-term efficacy. This section provides a detailed overview of the mechanisms of action of PARP inhibitors, their clinical development, and the factors contributing to resistance, alongside potential strategies to mitigate these challenges.
Despite the notable clinical success of PARP inhibitors in treating BRCA1/2 mutation-associated and homologous recombination (HR)-deficient cancers, several limitations persist. The low prevalence of HR-related gene mutations in breast cancer restricts the broader application of PARP inhibitors, while issues such as hematologic toxicity and drug resistance complicate their clinical use. Future research should focus on developing next-generation PARP inhibitors with enhanced selectivity to minimize off-target effects and toxicity. Strategies include creating inhibitors with high specificity for PARP1 to reduce hematologic side effects and exploring inhibitors targeting other PARP family members, such as PARP7 and PARP14, which may improve tumor immune responses and offer new avenues for cancer immunotherapy.
Introduction
Breast cancer (BC) is a leading cause of cancer-related mortality among women globally, accounting for 25% of new cases and 15.5% of deaths as of 2022. Projections indicate a significant increase in both cases and deaths by 2050, particularly affecting low-resource settings. BC is characterized by its heterogeneity, necessitating personalized treatment approaches based on molecular subtypes, which include estrogen receptor-positive, HER2-positive, and triple-negative BC (TNBC). Advances in treatment modalities, particularly targeted therapies like poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, have improved patient outcomes. PARP inhibitors were FDA-approved in 2018 for HER2-negative metastatic BC patients with BRCA mutations, demonstrating enhanced invasive disease-free survival (iDFS) and prolonged progression-free survival (PFS) in clinical trials.
Despite their efficacy, the long-term benefits of PARP inhibitors are often compromised by acquired resistance, primarily through the restoration of BRCA function via secondary mutations. This resistance has been observed in a significant proportion of patients with a history of chemotherapy. Understanding the mechanisms behind PARP inhibitor resistance and developing strategies to counteract these challenges are essential for improving PFS and overall survival (OS) in BC patients. This review aims to discuss recent advancements in the antitumor mechanisms of PARP inhibitors, their clinical applications, and the nature of both primary and acquired resistance, while also proposing potential strategies to overcome these hurdles.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the antitumor mechanisms of PARP inhibitors (PARPi), particularly focusing on their role in DNA repair and cancer metabolism. PARP enzymes, especially PARP1, are crucial for repairing DNA damage, and their inhibition leads to the accumulation of unrepaired single-strand breaks (SSBs) and the formation of lethal double-strand breaks (DSBs) in cancer cells, particularly those with BRCA mutations. This synthetic lethality is a key therapeutic strategy, as BRCA-deficient cells are unable to effectively repair DSBs through homologous recombination (HR). The section also highlights the varying capacities of different PARPi to trap PARP1 on DNA, with talazoparib demonstrating superior trapping ability and cytotoxicity compared to other inhibitors like olaparib.
Furthermore, the discussion addresses the immunomodulatory effects of PARPi, noting that they can enhance antitumor immunity by activating the cGAS-STING pathway, which leads to the recruitment of immune cells such as CD8+ T cells. This immune response is particularly pronounced in HR-deficient tumors. The paper emphasizes the complexity of PARPi mechanisms, suggesting that both PARP trapping and catalytic inhibition contribute to their efficacy, with ongoing research needed to clarify their relative importance in different cellular contexts. Additionally, the section outlines the clinical development of various PARPi, including olaparib, rucaparib, niraparib, and talazoparib, detailing their approval status and efficacy in treating BRCA-mutated breast cancer, while also acknowledging the challenges posed by resistance mechanisms that can arise during treatment.