DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0014382
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42247469
تاريخ النشر: 2026-06-05
المؤلف: Tran Bang Huyen وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأمراض المنقولة بواسطة البعوض ومكافحتها
نظرة عامة
يوفر قسم ورقة البحث نظرة عامة على مراجعة منهجية تهدف إلى تقييم التجارب السريرية لعلاجات حمى الضنك، مع تسليط الضوء على التهديد المتزايد للصحة العامة الذي تمثله حمى الضنك وغياب العلاجات المرخصة. سعت الدراسة إلى وصف التجارب المنشورة والمسجلة، وتقييم نقاط النهاية الخاصة بها، وتقييم جودة وصلاحية التصاميم الدراسية لإبلاغ التحليلات الميتا المستقبلية واتجاهات البحث. تم إجراء بحث شامل عبر عدة قواعد بيانات، وتم استخراج البيانات وتحليلها بشكل منهجي، مع تقييم خطر التحيز باستخدام أدوات مثبتة.
تكشف النتائج عن إهمال كبير في أبحاث علاج حمى الضنك، خاصة بالنظر إلى العبء الكبير الذي تمثله على البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط. يؤكد المؤلفون على الحاجة الملحة لإجراء تجارب سريرية واسعة النطاق ومصممة بشكل جيد تستخدم نقاط نهاية متناسقة وذات صلة سريرية لتوليد أدلة قوية لخيارات العلاج. يدعون إلى تصاميم تجريبية مبتكرة، مثل التجارب المنصة التكيفية مع العشوائية العاملية، لتقييم عدة علاجات بكفاءة في وقت واحد. علاوة على ذلك، يؤكدون على أهمية المشاركة العادلة في هذه التجارب، وضمان تمثيل من مناطق حمى الضنك المتنوعة والسكان المعرضين للخطر، بما في ذلك الأطفال، لتسهيل ترجمة نتائج البحث إلى رعاية متاحة لجميع المرضى المتأثرين.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحدي الكبير للصحة العامة الذي تمثله حمى الضنك، وهي عدوى فيروسية تنقلها الحشرات مسؤولة عن حوالي 96 مليون حالة عرضية سنويًا في جميع أنحاء العالم. يُعزى الارتفاع المتزايد في الحدوث على مدى الثلاثين عامًا الماضية إلى عوامل مثل التحضر، والتنقل البشري، وتغير المناخ، التي وسعت مواسم الانتقال وزادت من نطاق ناقل البعوض. في المناطق المتوطنة، وخاصة في آسيا وأمريكا اللاتينية، تؤدي حمى الضنك إلى دخول المستشفيات بشكل كبير، حيث يحتاج 25-40% من المرضى إلى المراقبة و5-10% يعانون من مضاعفات شديدة مثل الصدمة وضعف الأعضاء. حاليًا، لا توجد علاجات مرخصة، والعلاج يقتصر على الرعاية الداعمة.
تناقش الورقة استراتيجيتين رئيسيتين للعلاج من حمى الضنك: العوامل المضادة للفيروسات والعلاجات الموجهة نحو المضيف (HDTs). قد يقلل التدخل المبكر بالعلاجات المضادة للفيروسات من التقدم إلى مرض شديد، حيث ترتبط الأحمال الفيروسية العالية بنتائج أسوأ. بالإضافة إلى ذلك، قد تقلل HDTs من تقدم المرض الشديد في المرضى ذوي المخاطر العالية وتحسن النتائج في أولئك الذين يعانون بالفعل من مظاهر شديدة. تؤكد المقدمة على دور المناعة في مرض حمى الضنك الشديد، مشيرة إلى أن ارتفاع المؤشرات الحيوية الالتهابية مرتبط بشدة المرض. تهدف مراجعة الخرائط المنهجية إلى وصف التجارب العلاجية الحالية لحمى الضنك، وتقييم جودة تصميمها، وإبلاغ التجارب السريرية المستقبلية من خلال إعطاء الأولوية للعلاجات لدراسات المنصة ذات القوة الكافية وتطوير مجموعة نتائج أساسية متفق عليها لمجتمع تجارب حمى الضنك.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون الطرق المستخدمة لتحديد الدراسات ذات الصلة في مراجعتهم. قام متخصص معلومات بإجراء بحث شامل عبر عدة قواعد بيانات، بما في ذلك Ovid MEDLINE وOvid Embase ومنصة السجل الدولي للتجارب السريرية التابعة لمنظمة الصحة العالمية (WHO ICTRP) وClinicalTrials.gov، في مناسبتين: في البداية في 8 فبراير 2023، وتم تحديثه لاحقًا في 24 أكتوبر 2024. تم تصميم استراتيجية البحث لتكون شاملة، مما يسمح بالتقاط التجارب ذات الذراع الواحد دون قيود على تواريخ النشر أو المقارنات.
تم تنظيم الدراسات المسترجعة في جداول Excel لتلك المستمدة من WHO ICTRP وتم استيرادها إلى Covidence لبقية قواعد البيانات لتسهيل الفحص. راجع زوج من المقيمين بشكل مستقل العناوين والملخصات للدراسات، واسترجعوا النصوص الكاملة لتلك التي اعتبرت ذات صلة محتملة. تمت مراجعة كل نص كامل بشكل مزدوج من قبل نفس المقيمين، وتم توثيق أسباب الاستبعاد للدراسات التي لم تُدرج في التحليل النهائي. كما قام المؤلفون بإدراج أي منشورات جديدة تتعلق بتسجيلات التجارب المدرجة عند توفرها وتواصلوا مع مؤلفي التجارب للحصول على توضيحات عند الضرورة، وحلوا التباينات من خلال المناقشات بين مجموعة فرعية من فريق البحث.
نتائج
أسفر البحث المنهجي عن إجمالي 7982 دراسة، تم اعتبار 121 منها ذات صلة للإدراج في هذه المراجعة. من بين هذه الدراسات، كانت 72 منشورات نص كامل، بينما كانت 49 تتكون من تسجيلات دراسات لا تزال تنتظر النتائج. تسلط عملية الاختيار هذه الضوء على المعايير الصارمة المطبقة لضمان صلة وجودة الدراسات التي تم النظر فيها للتحليل.
مناقشة
في هذا القسم، يوضح المؤلفون معايير الإدراج والاستبعاد للتجارب السريرية المستقبلية التي تقيم علاجات حمى الضنك، مع الالتزام بإطار عمل PICO. شملوا أنواعًا مختلفة من الدراسات، مثل التجارب العشوائية المحكمة والتجارب غير العشوائية، بينما استبعدوا الدراسات الحيوانية، والتدخلات غير العلاجية، والبحوث غير الأولية. تم إجراء استخراج البيانات باستخدام قاعدة بيانات REDCap منظمة من قبل ثلاثة مراجعين مستقلين، محققين أكثر من 80% من الاتفاق على البيانات المستخرجة، والتي شملت التدخلات العلاجية، وخصائص المشاركين، ونتائج الدراسة. اختار المؤلفون عدم إجراء تحليل ميتا بسبب العدد المحدود من التجارب عالية الجودة وتنوع نقاط النهاية للدراسات.
تم تقييم خطر التحيز باستخدام أدوات Cochrane المعدلة، وتصنيف الدراسات بناءً على صرامتها المنهجية. كشفت التحليلات أن الكورتيكوستيرويدات ومستخلص أوراق الكاريكا (CPLE) كانت أكثر التدخلات التي تم دراستها بشكل متكرر، مع عدد كبير من التجارب التي أجريت بشكل أساسي في جنوب وجنوب شرق آسيا. ومع ذلك، تظل الأدلة المتعلقة بفعالية هذه العلاجات غير حاسمة، حيث أظهرت العديد من التجارب خطرًا عاليًا أو حرجًا من التحيز. ومن الجدير بالذكر أن التجارب التي تقيم العوامل المضادة للفيروسات لم تظهر اختلافات كبيرة في النتائج السريرية مقارنةً بالعلاج الوهمي، وتسلط النتائج العامة الضوء على الحاجة إلى مزيد من الدراسات القوية لتوضيح الفعالية العلاجية لمختلف التدخلات لعلاج حمى الضنك.
القيود
تعد مراجعة الخرائط المنهجية المقدمة هي الأولى من نوعها التي تستكشف بدقة مشهد تجارب علاج حمى الضنك، بما في ذلك كل من التجارب العشوائية المحكمة والدراسات غير العشوائية. شمل هذا النهج الشامل بحثًا واسعًا في قواعد البيانات الإلكترونية وسجلات التجارب السريرية، بالإضافة إلى تحديد الدراسات الجارية لتوقع التطورات العلاجية المستقبلية. ومع ذلك، فإن المراجعة محدودة بتركيزها على المقالات باللغة الإنجليزية، مما قد يحرم من بيانات قيمة من المنشورات غير الإنجليزية، خاصة من البلدان الأمريكية اللاتينية.
بالإضافة إلى ذلك، بينما شمل عملية المراجعة فحصًا مستقلًا من قبل مراجعَين لتقليل تحيز الاختيار، تم إجراء استخراج البيانات بشكل أساسي من قبل مراجع واحد بسبب قيود الموارد. لمعالجة الأخطاء المحتملة، خضعت عينة عشوائية من الدراسات لإدخال بيانات مزدوج، وقام مراجع ثانٍ بالتحقق من نقاط النهاية الأساسية وأجرى عملية تنظيف بيانات شاملة. على الرغم من هذه القيود، يؤكد المؤلفون أن الاستنتاجات العامة للدراسة تظل غير متأثرة، خاصةً حيث لم يكن إجراء تحليل ميتا ممكنًا بسبب تباين الدراسات المدرجة. علاوة على ذلك، استخدمت تقييم الجودة أداة ROBINS-I النسخة المتاحة قبل تحديث أكتوبر 2025، مما قد يؤثر على تقييم جودة الدراسة.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0014382
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42247469
Publication Date: 2026-06-05
Author(s): Tran Bang Huyen et al.
Primary Topic: Mosquito-borne diseases and control
Overview
The research paper section provides an overview of a systematic mapping review aimed at evaluating clinical trials for dengue therapeutics, highlighting the increasing public health threat posed by dengue and the absence of licensed treatments. The study sought to characterize published and registered trials, assess their endpoints, and evaluate the quality and internal validity of study designs to inform future meta-analyses and research directions. A comprehensive search was conducted across multiple databases, and data were systematically extracted and analyzed, with risk of bias assessed using established tools.
The findings reveal a significant neglect in dengue therapeutic research, particularly given its substantial burden on low- and middle-income countries. The authors emphasize the urgent need for large-scale, well-designed clinical trials that utilize harmonized and clinically relevant endpoints to generate robust evidence for treatment options. They advocate for innovative trial designs, such as adaptive platform trials with factorial randomization, to efficiently evaluate multiple therapies simultaneously. Furthermore, they stress the importance of equitable participation in these trials, ensuring representation from diverse dengue-endemic regions and vulnerable populations, including children, to facilitate the translation of research findings into accessible care for all affected patients.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant public health challenge posed by dengue, an arboviral infection responsible for approximately 96 million symptomatic cases annually worldwide. The increasing incidence over the past thirty years is attributed to factors such as urbanization, human mobility, and climate change, which have extended transmission seasons and expanded the mosquito vector’s range. In endemic regions, particularly in Asia and Latin America, dengue leads to substantial hospital admissions, with 25-40% of patients requiring monitoring and 5-10% developing severe complications like shock and organ impairment. Currently, there are no licensed therapies, and treatment is limited to supportive care.
The paper discusses two primary therapeutic strategies for dengue: antiviral agents and host-directed therapeutics (HDTs). Early intervention with antiviral treatments may mitigate the progression to severe disease, as higher viral loads correlate with worse outcomes. Additionally, HDTs could potentially reduce severe disease progression in high-risk patients and improve outcomes in those already experiencing severe manifestations. The introduction emphasizes the role of immunopathogenesis in severe dengue, noting that elevated inflammatory biomarkers are linked to disease severity. The systematic mapping review aims to characterize existing dengue therapeutic trials, evaluate their design quality, and inform future clinical trials by prioritizing therapeutics for adequately powered platform studies and developing a consensus core outcome set for the dengue trials community.
Methods
In this section, the authors outline the methods employed for identifying relevant studies in their review. An information specialist conducted a comprehensive search across multiple databases, including Ovid MEDLINE, Ovid Embase, the World Health Organisation International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP), and ClinicalTrials.gov, on two occasions: initially on February 8, 2023, and subsequently updated on October 24, 2024. The search strategy was designed to be inclusive, allowing for the capture of single-arm trials without restrictions on publication dates or comparators.
The retrieved studies were organized into Excel sheets for those from WHO ICTRP and imported into Covidence for other databases to facilitate screening. Pairs of assessors independently reviewed the titles and abstracts of the studies, subsequently retrieving full texts for those deemed potentially relevant. Each full text was reviewed in duplicate by the same assessors, and reasons for exclusion were documented for studies not included in the final analysis. The authors also incorporated any new publications related to included trial registrations as they became available and engaged with trial authors for clarification when necessary, resolving discrepancies through discussions among a subset of the research team.
Results
The systematic search yielded a total of 7982 studies, from which 121 were deemed relevant for inclusion in this review. Among these, 72 were full-text publications, while 49 consisted of study registrations that were still awaiting results. This selection process highlights the rigorous criteria applied to ensure the relevance and quality of the studies considered for analysis.
Discussion
In this section, the authors detail the inclusion and exclusion criteria for prospective clinical trials assessing dengue treatments, adhering to the PICO framework. They included various types of studies, such as randomized controlled trials and non-randomized trials, while excluding animal studies, non-therapeutic interventions, and non-primary research. Data extraction was performed using a structured REDCap database by three independent reviewers, achieving over 80% agreement on extracted data, which included therapeutic interventions, participant characteristics, and study outcomes. The authors opted against conducting a meta-analysis due to the limited number of high-quality trials and the variability in study endpoints.
The risk of bias was assessed using the revised Cochrane tools, categorizing studies based on their methodological rigor. The analysis revealed that corticosteroids and Carica papaya leaf extract (CPLE) were the most frequently studied interventions, with a significant number of trials conducted primarily in South and Southeast Asia. However, the evidence regarding the efficacy of these treatments remains inconclusive, as many trials exhibited high or critical risk of bias. Notably, trials evaluating antiviral agents did not demonstrate significant differences in clinical outcomes compared to placebo, and the overall findings highlight the need for more robust studies to clarify the therapeutic efficacy of various interventions for dengue.
Limitations
The systematic mapping review presented is the first of its kind to thoroughly explore the landscape of dengue treatment trials, incorporating both randomized controlled trials and nonrandomized studies. This comprehensive approach included an extensive search of electronic databases and clinical trial registries, as well as the identification of ongoing studies to anticipate future therapeutic developments. However, the review is limited by its focus on English-language articles, potentially omitting valuable data from non-English publications, particularly from Latin American countries.
Additionally, while the review process involved independent screening by two reviewers to reduce selection bias, data extraction was primarily conducted by a single reviewer due to resource limitations. To address potential inaccuracies, a random sample of studies underwent double data entry, and a second reviewer verified the primary endpoints and conducted a thorough data cleaning process. Despite these limitations, the authors assert that the overall conclusions of the study remain unaffected, particularly as a meta-analysis was not feasible due to the heterogeneity of the included studies. Furthermore, the quality assessment utilized the ROBINS-I tool version available before the October 2025 update, which may impact the evaluation of study quality.