مرض الكبد المرتبط بالكحول (ALD)، الذي يحل محل الاسم السابق “مرض الكبد الكحولي” لتجنب استخدام الكلمة المثيرة للوصمة “كحولي”، هو واحد من أكثر أمراض الكبد المزمنة شيوعًا في جميع أنحاء العالم، حيث يمثل حوالي تليف الكبد في الولايات المتحدة الأمريكية (1-3). تشمل أمراض الكبد الكحولية مجموعة من الاضطرابات الكبدية، تتراوح من الدهون الكبدية البسيطة إلى أشكال أكثر شدة من التغيرات المرضية في الكبد، بما في ذلك التهاب الكبد الدهني المرتبط بالكحول (ASH)، التليف، وسرطان الكبد الخلوي (HCC) (4) (الشكل 1). بالإضافة إلى ذلك، قد يعاني المرضى الذين لديهم أمراض كبدية أساسية وتناول مفرط للكحول من التهاب الكبد الحاد المرتبط بالكحول (AH)، وهو إصابة كبدية حادة على خلفية مزمنة مع ركود صفراوي بارز يسبب المتلازمة السريرية النموذجية اليرقان. .

يتم امتصاص الكحول بشكل رئيسي في الأمعاء الدقيقة ويتم استقلابه بواسطة الكبد وأعضاء أخرى (7،8)، مما يؤدي إلى تعطيل توازن الأيض الكبدي ويشكل الأساس لمرض الكبد الكحولي. يتطور الكبد الدهني المرتبط بالكحول، الذي يحل محل الاسم السابق “الكبد الدهني الكحولي”، في أكثر من من الأفراد الذين يشربون الكحول بكثرة ويتميز بتراكم الدهون في الخلايا الكبدية. تساهم آليات متعددة في حدوث الكبد الدهني، بما في ذلك تعطيل الأحماض الدهنية الميتوكوندرية. -الأكسدة، هجرة الدهون إلى الكبد من الأعضاء خارج الكبد، وتغيير عوامل النسخ المرتبطة بتمثيل الدهون (4). يعتبر التهاب الكبد الدهني الكحولي تشخيصًا نسيجيًا يتميز بتراكم دهون كبير، وت infiltrate خلايا التهابية، وتليف يشبه سلك الدجاج، وتورم خلايا الكبد، وغالبًا ما يترافق مع تكوين أجسام مالوري-دينك. يتقدم المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني الكحولي إلى تليف الكبد في من الحالات والمرضى الذين يعانون من تليف الكبد المرتبط بالكحول يتقدمون إلى سرطان الكبد. من الحالات. يعتمد تشخيص AH على العرض السريري، بما في ذلك اليرقان، وألم في الجزء العلوي الأيمن من البطن،

حمى، ارتفاع مستوى البيليروبين في المصل ( )، مستويات الأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST) المرتفعة بشكل طفيف (>50 ولكن <400 وحدة دولية/لتر)، ونسبة AST/ألانين أمينوترانسفيراز (AST/ALT) من (5). في العيادة، الشكل الشديد من ارتفاع ضغط الدم الشرياني (sAH) له معدل وفيات مرتفع على المدى القصير وعادة ما يُشار إليه بارتفاع ضغط الدم الشرياني، على الرغم من أن ارتفاع ضغط الدم الشرياني المعتدل يوجد بشكل شائع. لا توجد حتى الآن أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء لعلاج السكتة الدماغية الحادة (sAH)، ويتضمن العلاج السريري للسكتة الدماغية الحادة العلاج بالكورتيكوستيرويدات الفموية. من المهم أن المرضى الذين لا يستجيبون لعلاج الكورتيكوستيرويدات يستفيدون من زراعة الكبد المبكرة. يمكن لمعظم المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني الكحولي الخفيف إلى المعتدل التعافي بعد التوقف عن شرب الكحول. بالإضافة إلى ذلك، فإن العامل الأكثر أهمية في البقاء على قيد الحياة في مرض الكبد الدهني الكحولي المتقدم هو ما إذا كان المريض يتوقف عن استهلاك الكحول، وبالتالي، فإن العلاج الدوائي لاضطراب استخدام الكحول يوفر فوائد للبقاء في حالة تليف الكبد المرتبط بالكحول. تم تلخيص مسببات المرض والإدارة السريرية لمرض الكبد الدهني الكحولي مؤخرًا في العديد من المراجعات. في هذه المراجعة الحالية، نركز على عدة آليات تم تحديدها حديثًا (بما في ذلك التواصل بين الأعضاء) التي تلعب أدوارًا رئيسية في تقدم مرض الكبد الدهني الكحولي وقد تؤدي إلى اكتشاف أهداف علاجية للسكتة الدماغية الحادة. تم تطبيق التقدم الأخير في تقنيات متعددة الأوميات وغيرها من التقنيات المتطورة بنشاط في مجال مرض الكبد الدهني الكحولي، وخاصة السكتة الدماغية الحادة، والتي تم تلخيصها بإيجاز. كما نشير إلى المجالات التي لم يتم دراستها بشكل كافٍ في مجال مرض الكبد الدهني الكحولي، بما في ذلك سرطان الكبد المرتبط بالكحول، وتنوع مرض الكبد الدهني الكحولي، والاختلافات في استقلاب الكحول ومرض الكبد الدهني الكحولي في الأفراد في الدول الشرقية والغربية.

موت وتجديد الخلايا الكبدية. تعتبر انتفاخ الخلايا الكبدية، والتنكس، والأجسام الحمضية من الميزات النسيجية النموذجية لإصابة الخلايا الكبدية في التهاب الكبد الكحولي، بينما تظهر أمراض الكبد الكحولية الشديدة، بما في ذلك التليف الكبدي والتهاب الكبد الكحولي الشديد، فقدانًا كبيرًا للخلايا الكبدية. تم الإشارة إلى آليات وعوامل مختلفة في تحفيز موت الخلايا الكبدية في أمراض الكبد الكحولية، مثل الإجهاد الناتج عن استقلاب الكحول في الشبكة الإندوبلازمية، والإجهاد التأكسدي، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات (مثل TNF- أنماط الجزيئات المرتبطة بالخطر، وعدم تنظيم الالتهام الذاتي، إلخ. (18). عدة أنواع من موت الخلايا الكبدية

تم الإبلاغ عن وجودها ومن المحتمل أن تتعايش في مرض الكبد الدهني الكحولي (ALD)، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج، والنخر المبرمج، والموت الخلوي الالتهابي، وموت الخلايا بسبب الحديد (18). يلعب موت خلايا الكبد وضعف تجديد الكبد دورًا مهمًا في تعزيز تقدم مرض الكبد الدهني الكحولي وقد تم التحقيق فيهما كأهداف علاجية. تم اختبار سيلونسرطيب، وهو مثبط انتقائي لإنزيم تنظيم إشارة موت الخلايا المبرمج 1 (ASK1)، لعلاج المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني الكحولي، نظرًا لتثبيطه لموت خلايا الكبد، ولكن لم يتم العثور على آثار مفيدة (NCTO2854631). عامل تحفيز مستعمرات العدلات (G-CSF)، الذي يحفز نخاع العظام على إنتاج العدلات وخلايا الدم الجذعية.
كان يُعتقد أنه يعزز تجديد الكبد وتم اختباره في التجارب السريرية لالتهاب الكبد الكحولي الحاد. ومع ذلك، فإن الأدلة على تحفيز G-CSF لتجديد الكبد غير كافية، وكانت نتائج التجارب السريرية لـ G-CSF مثيرة للجدل في حالات الفشل الكبدي الحاد على المزمن بما في ذلك التهاب الكبد الكحولي، ولم يوفر G-CSF أي فائدة للبقاء على قيد الحياة بعد 90 يومًا في الأفراد الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي الحاد، مما يشير إلى أن المزيد من الأدلة مطلوبة لمزيد من التحقيقات السريرية حول G-CSF. أخيرًا، قد يكون IL-22 هدفًا استثنائيًا يحمي بشكل خاص من موت خلايا الكبد ويعزز تكاثر خلايا الكبد دون التأثير على الخلايا المناعية نظرًا للتعبير المحدود عن IL-22.

مستقبل على الخلايا الظهارية، بما في ذلك الخلايا الكبدية (22). لقد تم إثبات التأثير الحامي للكبد لـ IL-22 في مجموعة متنوعة من نماذج إصابة الكبد، بما في ذلك إصابة الكبد الناتجة عن الكحول. أظهر تجربة سريرية من المرحلة الثانية ب أن علاج المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني الساكن باستخدام بروتين IL-22 المؤتلف كان جيد التحمل وحقق تحسينات في المعايير السريرية (25). يتم إجراء تجارب متعددة المراكز للتحقيق في علاج IL-22Fc لفشل الكبد الحاد على المزمن، بما في ذلك التهاب الكبد الدهني الساكن (CTR20212657).

الالتهاب. يعمل الالتهاب كعامل رئيسي يدفع تقدم مرض الكبد الدهني الكحولي إلى التهاب الكبد الدهني، والتليف، وسرطان الكبد (17)؛ حيث تشارك أنواع مختلفة من الخلايا والوسائط الالتهابية في الالتهاب الكامن وراء مرض الكبد الدهني الكحولي (الشكل 3). ومن المفارقات، أن الكحول هو منظم مناعي معروف بقوة يثبط الجهاز المناعي، مما يؤدي إلى زيادة قابلية المضيف للإصابة بالعدوى البكتيرية والفيروسية (26). تشمل العوامل الرئيسية التي تحفز التهاب مرض الكبد الدهني الكحولي موت خلايا الكبد، وزيادة نفاذية الأمعاء، واضطراب توازن البكتيريا المعوية (اختلال التوازن) (17). يتميز التهاب مرض الكبد الدهني الكحولي بتسلل العدلات والبلاعم، بالإضافة إلى تنشيط خلايا كوفبر وأنواع أخرى من الخلايا المناعية (17)، التي تلعب دورًا رئيسيًا في مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي. من المحتمل أن تكون الآثار الضارة للبلاعم في مرض الكبد الدهني الكحولي ناتجة عن إنتاج مجموعة متنوعة من الوسائط الالتهابية (17)، بينما تفاقم العدلات مرض الكبد الدهني الكحولي من خلال إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، والوسائط الالتهابية، والفخاخ خارج الخلوية للعدلات (27، 28). من ناحية أخرى، تلعب البلاعم والعدلات بعض الأدوار المفيدة في تحسين مرض الكبد الدهني الكحولي من خلال تعزيز تجديد الكبد، وحل التليف، والمناعة المضادة للبكتيريا.
تسلل كبير لخلايا T يُلاحظ أيضًا في مرض الكبد الدهني الكحولي، خاصة في تليف الكبد المرتبط بالكحول، لكن أدوارها الدقيقة لم تُحدد بشكل جيد في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني الكحولي. تشير الأدلة الناشئة إلى أن خلايا T لها أدوار مهمة في تعزيز التليف في مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي، لذا سيكون من المهم فحص ما إذا كانت خلايا T تساهم أيضًا في تكوين الألياف في مرض الكبد الدهني الكحولي. من المثير للاهتمام أن هناك علاقة سلبية بين العدلات داخل الكبد وداخل الكبد. تمت ملاحظة خلايا T في المرضى الذين يعانون من السAH، وتم تعريف نوعين متميزين من الأنماط النسيجية بناءً على تصنيف المناعة في الكبد، مما يشير إلى وجود آلية منفصلة تؤدي إلى إصابة الكبد و/أو فشله في هؤلاء المرضى (30). كما يُلاحظ عدد كبير من خلايا B في السAH، والتي تترافق مع ترسبات ضخمة من الأجسام المضادة وأدلة على تنشيط المكمل في الخلايا الكبدية، وكل ذلك يلعب دورًا مهمًا في تعزيز إصابة الكبد في السAH (31). بالإضافة إلى ذلك، قد تلعب أنواع أخرى من الخلايا أيضًا دورًا في تعديل تقدم مرض الكبد الدهني الكحولي في النماذج ما قبل السريرية، بما في ذلك خلايا NKT، وخلايا Th17، وخلايا T المرتبطة بالغشاء المخاطي، لكن وظائفها في مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي غير واضحة. علاوة على ذلك، يتم تنظيم العديد من الوسائط المؤيدة للالتهابات بشكل متزايد ومن المحتمل أن تعزز بشكل تآزري تقدم المرض في مرض الكبد الدهني الكحولي (17، 18).

نظرًا لدورها المهم في مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي، تم التحقيق بنشاط في الالتهاب كهدف علاجي لعلاج السُكري الكحولي. تم استخدام الستيرويدات لعلاج السُكري الكحولي منذ السبعينيات، وتظهر البيانات الناشئة أن علاج الستيرويدات يحسن البقاء على قيد الحياة على المدى القصير في بعض المرضى الذين يعانون من السُكري الكحولي دون التأثير على المدى الطويل.

البقاء على قيد الحياة (32). تثبيط أهداف التهابية محددة (مثل، TNF- تمت دراسة IL-1 لعلاج السكتة الدماغية النزفية الثانوية (sAH)، لكن هذا النهج لم يحقق فائدة سريرية جيدة (33-35)، ومن المحتمل أن يكون ذلك بسبب ارتباط السكتة الدماغية النزفية الثانوية بارتفاع العديد من الوسائط الالتهابية التي لها وظائف متداخلة (الشكل 3) (17). السؤال التالي هو ما إذا كان يمكننا استهداف الخلايا الالتهابية مباشرة لعلاج السكتة الدماغية النزفية الثانوية. تم الكشف عن أعداد كبيرة من البلعميات المتسللة في السكتة الدماغية النزفية الثانوية، ومن المحتمل أن هذه الخلايا تدفع التهاب السكتة الدماغية النزفية الثانوية وهي أهداف محتملة لعلاج السكتة الدماغية النزفية الثانوية (17). أدى تثبيط تسلل البلعميات بواسطة سينكريفيروك، وهو مضاد لمستقبلات الكيموكين المزدوجة CCR2/CCR5 عن طريق الفم، إلى تحقيق بعض الفوائد في نماذج ما قبل السريرية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي (MASLD) (36) ومرض الكبد الكحولي (ALD) (37). ومع ذلك، حددت الدراسات الحديثة العديد من مجموعات البلعميات، حيث تلعب بعضها دورًا مهمًا في تعزيز إصلاح الكبد وحل التليف (38، 39)، وبالتالي، قد يؤدي التثبيط الانتقائي لتسلل البلعميات الالتهابية إلى تحقيق نتائج سريرية أفضل لعلاج مرض الكبد الكحولي. من المثير للاهتمام أن تناول الكحول بشكل مفرط أو الشرب المفرط الأخير زاد من عدد العدلات الدائرة وزاد بعد ذلك من تسلل العدلات إلى الكبد وإصابة الكبد، والتي يمكن تثبيطها عن طريق حجب مستقبلات الكيموكين C-X-C 1 و2 (CXCR1 وCXCR2) في نماذج ما قبل السريرية (27، 28، 40-43). لم يتم استكشاف استهداف العدلات لعلاج السكتة الدماغية النزفية الثانوية سريريًا، لكن تثبيط CXCR1 وCXCR2 والعلاجات الأخرى التي تعدل العدلات تستحق مزيدًا من البحث. بالإضافة إلى ذلك، تم الإشارة إلى عدة أنواع أخرى من خلايا المناعة (مثل خلايا T، خلايا NKT، خلايا T المرتبطة بالغشاء المخاطي) في مسببات مرض الكبد الكحولي (17)؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات السريرية لتوضيح وظائفها في مرض الكبد الكحولي وتقييم إمكانياتها كأهداف علاجية لعلاج مرض الكبد الكحولي.

خلل في الأمعاء والخلل الميكروبي. يمكن أن يؤدي إساءة استخدام الكحول إلى تدهور عميق في وظائف الأمعاء، بما في ذلك مرض يسمى مرض الأمعاء المرتبط بالكحول. تشمل خلل الأمعاء الناتج عن الكحول سوء امتصاص المغذيات، وانخفاض نسبة الزغابات إلى الخبايا، وهو مقصور على الاثني عشر.
زيادة نفاذية الأمعاء، تقليل إنتاج الجزيئات المضادة للميكروبات، زيادة سمك المخاط، انخفاض ملحوظ في خلايا المناعة المخاطية، وتغيرات مرتبطة بميكروبيوم الأمعاء. بشكل عام، يعتبر تقليل خلايا المناعة في الأمعاء سمة فريدة من نوعها لمرض الأمعاء المرتبط بالكحول، والذي يختلف عن الأمراض المعوية الأخرى (مثل مرض السيلياك، مرض الأمعاء الالتهابي) التي تتميز بالالتهاب المعوي. يؤدي تقليل خلايا المناعة المعوية الناتج عن الكحول إلى خلل في المناعة المعوية ويساهم بعد ذلك في تدمير حاجز الأمعاء. ومع ذلك، لا يزال غير واضح كيف يؤثر استهلاك الكحول المزمن بالضبط على مجموعات خلايا المناعة المؤيدة والمعادية للالتهابات في أجزاء الأمعاء المختلفة. علاوة على ذلك، يرتبط إساءة استخدام الكحول ومرض الكبد الكحولي بزيادة نمو البكتيريا في الأمعاء الدقيقة، وتغيرات في ميكروبيوتا الأمعاء (“خلل الميكروبيوم”)، وانتقال البكتيريا. تم الإبلاغ عن اختلال ميكروبات الأمعاء لأول مرة في الجرذان (48) ولاحقًا في الفئران (49) بعد التعرض المزمن للإيثانول. في الفئران، زاد تغذية الإيثانول المزمنة من وفرة بكتيريا Bacteroidetes وVerrucomicrobia ولكنها قللت من وفرة Firmicutes الأقل، وكانت هذه التغيرات مرتبطة بتقليل التعبير الجيني لمضادات الميكروبات Reg3g وReg3b في الأمعاء الدقيقة القريبة (49). وجدت مجموعة شنبيل لاحقًا أن السيتوليسين الذي تفرزه Enterococcus faecalis يسبب موت خلايا الكبد وإصابة الكبد (50). وُجدت أعداد متزايدة من E. faecalis في البراز لدى المرضى الذين يعانون من sAH، وكان وجود E. faecalis الإيجابية للسيتوليسين (السيتوليتية) مرتبطًا بشدة المرض والوفيات. استعمار ميكروبيوم الأمعاء من براز المرضى الذين يعانون من إصابة الكبد الناتجة عن السمنة في الفئران، والذي يمكن تحسينه بواسطة البكتريوفاجات التي تستهدف بشكل محدد الإشريكية القولونية المدمرة (50). تشير الأدلة الناشئة إلى أن التغيرات المرتبطة بمرض الكبد الكحولي في الفطريات المعوية تساهم أيضًا في مسببات مرض الكبد الكحولي من خلال إنتاج السموم والمواد الأيضية (51) وأن الفيروسات المعوية تتغير في حالة التهاب الكبد (52)، ولكن هناك حاجة لمزيد من الدراسة في هذه المجالات.

استعادة سلامة الظهارة المعوية ووظيفة مضادات الميكروبات وتصحيح اختلال التوازن الميكروبي هي استراتيجيات جذابة لمرض الكبد الدهني. الزنك ضروري للحفاظ على وظيفة حاجز الأمعاء، وارتباط نقص الزنك بمرض الكبد الدهني يؤدي إلى تفاقم الحالة في النماذج السريرية السابقة. تم تضمين مكملات الزنك في تجربة مضادة لـ IL-1 لمرض الكبد الدهني الحاد، لكن هذه التجربة لم تحسن من الحالة. بالإضافة إلى حمايته من إصابة الكبد، يحمي IL-22 أيضًا من إصابة الظهارة المعوية، ويعزز تجديد خلايا الظهارة المعوية، ويستعيد المناعة المعوية. تنشيط IL-22 في الأمعاء عبر بكتيريا مُهندسة لإنتاج IL-22 أو إنتاج ناهضات مستقبلات الهيدروكربون العطرية التي تزيد من مستوى IL-22 يحمي من مرض الكبد الدهني في الفئران. علاوة على ذلك، فإن تنشيط مستقبلات الهيدروكربون العطرية في الظهارة المعوية بواسطة مستقلبات التربتوفان الميكروبية يحسن من خلل وظيفة حاجز الأمعاء الناتج عن الكحول وله إمكانيات كهدف علاجي لمرض الكبد الدهني. تمت دراسة استهداف السموم الميكروبية والميكوبائية بنشاط لعلاج مرض الكبد الدهني (ALD) (50، 51). تم اختبار زراعة ميكروبات البراز بالإضافة إلى المضادات الحيوية، والبروبيوتيك، والبرابيتيك كعلاجات مركزة على ميكروبيوم الأمعاء لمرض الكبد الدهني، لكن النتائج كانت غير متسقة (61-64). نظرًا للاختلاف الكبير في ميكروبيوم الأمعاء لدى البشر، والطبيعة الوصفية لدراسات الميكروبيوم حتى الآن، وغياب تعريف لـ “الميكروبيوم الصحي” (65)، من الصعب الحصول على نتائج حاسمة. من غير المحتمل أن يكون استهداف ميكروبيوم الأمعاء وحده كافيًا لعلاج مرض الكبد الدهني لدى جميع المرضى.

رد فعل قنوي. يرتبط رد الفعل القنوي (DR) بتقدم مرض الكبد الدهني الكحولي (ALD) ويتميز بزيادة عدد خلايا القنوات الصفراوية مع تسلل الخلايا الالتهابية وفقدان خلايا الكبد (66). أصل خلايا القنوات الصفراوية المتوسعة مثير للجدل، وقد تم اقتراح عدة أصول، بما في ذلك تكاثر خلايا القنوات الصفراوية، تمايز خلايا السلف الكبدية إلى خلايا قنوات صفراوية، وفقدان التمايز لخلايا الكبد نحو نمط ظاهري مشابه لخلايا القنوات الصفراوية (66). وبالتالي، فإن استهداف DR لتفضيل تمايز خلايا السلف الكبدية إلى خلايا كبدية هو استراتيجية محتملة لعلاج مرض الكبد الدهني الكحولي المتقدم. تم تحديد عدة عوامل محركة لـ DR، بما في ذلك تعديل نشاط NF-кB الصفراوي، RNA غير المشفر الطويل ACTA2-AS1، تنشيط mTOR، فقدان التمايز لخلايا الكبد بوساطة CXCR4، وتسلل العدلات أو البلعميات (67-76). من بين هذه العوامل، يعتبر DR المدفوع بالالتهاب، تنشيط mTOR، وNF- الصفراوي… يبدو أن هناك تغييرات في النشاط موجودة في عينات ALD البشرية، مما يشير إلى أهميتها الانتقالية. ومع ذلك، فإن استهداف mTOR وNF- تحديد المسارات بشكل خاص في خلايا القناة الصفراوية أمر صعب، وبالتالي قد يحمل تثبيط تفاقم الالتهاب في مرض الكبد الدهني غير الكحولي (DR) أكبر إمكانيات كنهج علاجي. بغض النظر، يرتبط مرض الكبد الدهني غير الكحولي (DR) بتوقعات أسوأ في مرض الكبد الدهني الكحولي (ALD)، وتعتبر العلاجات التي تعكس DR، وتفكك الخلايا الكبدية، والنمط الظاهري الصفراوي المحتقن ذات إمكانيات لعلاج مرض الكبد الدهني الكحولي (ALD).

خلل في الميتوكوندريا الكبدية. خلايا الكبد غنية بالميتوكوندريا، التي تلعب أدوارًا مهمة في استقلاب الجلوكوز والدهون والبروتينات بالإضافة إلى توازن ROS. وقد وجدت مجموعة واسعة من الدراسات أن استهلاك الكحول بكميات كبيرة يسبب ضعف في تكوين الميتوكوندريا، وتلف الحمض النووي الميتوكوندري، وما يترتب على ذلك من إجهاد أكسدي وموت الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، فإن تكوين الميتوكوندريا الضخمة في خلايا الكبد كان تأثيرًا معروفًا لاستخدام الكحول بكميات كبيرة منذ السبعينيات، لكن كيفية ارتباط هذه التغيرات بتقدم مرض الكبد الكحولي كانت غير معروفة.
حتى وقت قريب. أظهر مختبر دينغ أن استهلاك الكحول يقلل من بروتين دينامين المرتبط بالكبد 1 (DRP1)، وهو بروتين يشارك في انقسام الميتوكوندريا، ويؤدي إلى تكوين ميتوكوندريا ضخمة في الخلايا ونموذج الفأر لمرض الكبد الكحولي (ALD) (80). المرضى الذين يعانون من السمنة الكبدية الحادة (sAH) لديهم انخفاض في DRP1 الكبدي مرتبط بزيادة تراكم الميتوكوندريا الضخمة في الكبد، والحذف الجيني لـ الجين يزيد بشكل ملحوظ من تفاقم مرض الكبد الدهني الكحولي في الفئران، مما يدعم دور خلل الميتوكوندريا في تقدم المرض (80). بالإضافة إلى ذلك، تشير دراسة أخرى إلى أن تنشيط عامل النسخ 4 النشط في الكبد يعمل كعامل محفز لتدهور تكوين الميتوكوندريا ووظيفة التنفس المتأثرة بالكحول (81). يمكن أن يؤدي خلل وظيفة التنفس الميتوكوندري إلى زيادة إنتاج الجذور الحرة للأكسجين، وبالتالي يجعل الخلايا الكبدية أكثر حساسية للموت، وهو حدث رئيسي في تقدم مرض الكبد الدهني الكحولي (79). بشكل جماعي، تشير هذه الدراسات الحديثة إلى أن تعديل توازن الميتوكوندريا في مرض الكبد الدهني الكحولي هو استراتيجية علاجية محتملة ويتطلب مزيدًا من التوصيف.

آليات محتملة أخرى وأهداف علاجية. على مدى العشرين عامًا الماضية، تم تحديد العديد من الآليات الجزيئية التي قد تساهم في مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي (ALD)، ولكن ترجمة هذه الآليات إلى أهداف علاجية تحتاج إلى مزيد من الاهتمام. على سبيل المثال، يسبب استهلاك الكحول التهاب الأنسجة الدهنية، وتحلل الدهون، والأضرار، التي من المحتمل أن تساهم في مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي. علاوة على ذلك، يساهم عدم تنظيم استقلاب الدهون في تقدم مرض الكبد الدهني غير الكحولي عن طريق تحفيز موت خلايا الكبد وقد تم التحقيق فيه بنشاط كهدف علاجي لمرض الكبد الدهني غير الكحولي، لكن دوره في السمنة الكبدية غير الكحولية وما إذا كان يمكن استخدامه كهدف علاجي لمرض الكبد الدهني الكحولي غير واضح. تم العثور على مشتق كوليسترول داخلي، 25-هيدروكسي كوليسترول 3-سلفات (لارسوكوستيرول)، الذي وجد أنه يثبط تراكم الدهون في الكبد ويحسن بقاء الخلايا عن طريق تثبيط ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، مما أظهر وعدًا في دراسة سريرية من المرحلة الثانية لعلاج السمنة الكبدية غير الكحولية المتوسطة والسمنة الكبدية غير الكحولية. أظهرت عدة علاجات تستهدف أنواع الأكسجين التفاعلية تأثيرات مختلطة لعلاج السمنة الكبدية غير الكحولية، حيث لم تقدم N-أسيتيل سيستين (NAC) أي فائدة. وقد أظهرت الدراسات أن الميتادوكسيين يوفر فوائد بقاء متواضعة (88). لقد ثبت أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا مهمًا ولكنه معقد في مسببات أمراض الكبد، بما في ذلك مرض الكبد الكحولي (89، 90)، لكنه لم يتم اختباره سريريًا كهدف علاجي لمرض الكبد الكحولي بسبب أدواره المعقدة للغاية والمحددة للخلايا (91). تم العثور على العديد من miRNAs لتعديل تقدم مرض الكبد الكحولي، لكن تطبيق هذه miRNAs كأهداف علاجية في علاج مرض الكبد الكحولي لا يزال في مرحلة مبكرة من التحقيق (92). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الانتقالية لاختبار الإمكانات العلاجية لمعدلات الالتهام الذاتي وmiRNAs لعلاج مرض الكبد الكحولي.

تحليل متعدد الأوميات لمرض الكبد الدهني. لقد وفرت ظهور وتطبيق تقنيات الأوميات (الجينوميات، النسخ الجينومية، البروتينات، الأيضيات) على مرض الكبد الدهني في النماذج السريرية وما قبل السريرية على مدى العشرين عامًا الماضية ثروة من البيانات حول تعدد الأشكال الجينية ومسارات الإشارة التي تدفع تقدم مرض الكبد الدهني (الجدول 2 والجدول 3). حددت دراسات الارتباط الجينومي البشرية عوامل الخطر لمرض الكبد الدهني، بما في ذلك تعدد الأشكال في PNPLA3، MBOAT7، TM6SF2، MARC1، HNRNPUL1، HSD17B13، وجينات أخرى (الجدول 4)، العديد منها أيضًا عوامل خطر لأنواع أخرى من أمراض الكبد (مزيد من التفاصيل في تباين مرض الكبد الدهني أدناه) (93-99).

أحد أولى دراسات الميكروأري على الفئران التي تغذت على الإيثانول حددت العديد من المسارات التي تأثرت بالإيثانول، بما في ذلك استقلاب الأحماض الدهنية، واستقلاب الجلوتاثيون، وإشارات السيتوكين، مما وفر العديد من الجينات المنظمة بالإيثانول والتي كانت غير معروفة سابقًا للدراسة الإضافية (100). بالإضافة إلى ذلك، فإن تطبيق علم التعبير الجيني على عينات مرض الكبد الدهني الكحولي البشري قد وفر معلومات أكثر بكثير حول مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي، ويرجع ذلك أساسًا إلى عدم قدرة نماذج التغذية بالإيثانول الحالية على إعادة تجسيد جميع سمات مرض الكبد الدهني الكحولي البشري. حددت الدراسات المبكرة لعلم التعبير الجيني لمرض الكبد الكحولي البشري عدم تنظيم

عضو عائلة مستقبلات TNF 12 A (TNRSF12A)، ودمج مجموعة البيانات هذه مع تحليل المصفوفات الدقيقة لنموذج الفأر المزمن مع النوبات حدد البروتين الدهني المحدد 27/عامل الموت الخلوي المماثل DFFA (FSP27/CIDEC) كجين محرك لمرض الكبد الدهني الكحولي في الفئران والبشر (101، 102). وقد عززت العديد من الدراسات الأخرى على النسخ الجيني للفئران فهمنا لمرض الكبد الدهني، بما في ذلك دور البيروبتوز الناتج عن الغازدرمين D والإجهاد التأكسدي الناتج عن عامل السيتوسول المحايد 1، من بين أمور أخرى (30، 103-107). أدى توسيع الوصول إلى تقنيات RNA-Seq إلى المزيد من الدراسات النسخية-

في مرض ALD لدى الفئران والبشر، خاصة خلال السنوات الخمس الماضية. واحدة من الدراسات الرئيسية التي أجراها أرجيمي وآخرون دمجت بيانات GWAS وبيانات الميثيلوم مع بيانات RNA-Seq لتحديد عامل نواة الكبد. (HNF4 اضطراب التنظيم والتمايز اللاحق للخلايا الكبدية كعامل رئيسي في تقدم مرض الكبد الدهني الكحولي.

إن دمج علم النسخ الجيني مع تقنيات -أوميكس الأخرى، بما في ذلك علم البروتينات وعلم الأيض، قد أدى إلى قفزات كبيرة في فهمنا لمرض الكبد الدهني الكحولي (ALD) وتحديد العلامات البيولوجية المحتملة. من خلال تطبيق مصفوفات البروتينات، وجدت دراسة حديثة أن كبد المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني الكحولي الحاد (sAH) يحتوي على عدد كبير من الأجسام المضادة الذاتية التي لا توجد في الدورة الدموية، ومن المحتمل أن تساهم ترسبات هذه الأجسام المضادة في التهاب sAH. وقد حددت الدراسات التي تجمع بين علم النسخ الجيني وعلم البروتينات وصادقت على علامات بيولوجية محتملة في البلازما لمرض الكبد الدهني الكحولي. وقد حددت العديد من الدراسات الأخرى التي تبحث في العلامات البيولوجية الدائرة لمرض الكبد الدهني الكحولي lncRNAs، والـ RNAs الصغيرة، والمواد الأيضية، والبروتينات، وعلم النسخ الجيني الدائر كمعرفات محتملة لمرض الكبد الدهني الكحولي. سيكون من الضروري إجراء مزيد من التحقق من هذه العلامات البيولوجية المحتملة ودمجها مع تقييم شدة مرض الكبد الدهني الكحولي من أجل التشخيص الصحيح، وقد يمكن توسيع ذلك لتحديد ما إذا كان المرضى سيستجيبون لعلاج معين بمجرد توفر المزيد من العلاجات لمرض الكبد الدهني الكحولي. استخدمت إحدى الدراسات نسخ كبد الخزعة لتحديد ما إذا كان المرضى سيستجيبون لعلاج الكورتيكوستيرويد، وستبدأ تطبيق العلامات البيولوجية الدائرة على إمكانية الاستجابة للعلاج في توجيه الطب الشخصي في المستقبل.

من المحتمل أن تدفع التقدمات من تسلسل RNA البسيط نحو تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة وعلم النسخ الجغرافي الموجة التالية من الاكتشافات المتعلقة بمرض الكبد الدهني الكحولي. في الواقع، من خلال استخدام تحليل تسلسل RNA على مستوى الخلية الواحدة، حددت دراستان مجموعات فرعية جديدة من الخلايا التي تحفز التليف والالتهاب في نموذج الكبد الدهني الكحولي لدى الفئران والتليف الكبدي المرتبط بالكحول لدى البشر. . بالإضافة إلى ذلك، وجدت دراسة سابقة استخدمت الميكروتشريح لتحديد تعبير الجينات في مناطق مكانية مختلفة أن زيادة إشارة بروتين YAP المرتبط بـ yes في الخلايا الكبدية تؤدي إلى التحول الصفراوي كآلية للالتهاب الكبدي الكحولي (AH) (122). كما حظيت علم الوراثة اللاجينية في مرض الكبد الكحولي (ALD) باهتمام كبير في الماضي بينما يعتبر دمج الجينات مجالًا آخر تم التحقيق فيه مؤخرًا. على سبيل المثال، قام هيون وآخرون مؤخرًا
وجد أن بروتين تنظيم التقطيع الظهاري 2 يلعب دورًا مهمًا في التحكم في إعادة برمجة الخلايا الكبدية في التهاب الكبد الكحولي (125). وأفادت دراسة أخرى أن بروتين كيناز الغني بالسيرين والأرجينين 2، وهو كيناز رئيسي يتحكم في التقطيع البديل، يتم تنشيطه في الخلايا الكبدية استجابةً للكحول ويعزز مرض الكبد الكحولي في الفئران (126).

تحليل صبغ المناعية المتعددة باستخدام الفلورسنت لمرض الكبد الدهني. لقد مكنت التقدمات في البروتوكولات الخاصة بصبغ وتصور الأنسجة المثبتة بالفورمالين والمحفوظة في البارافين (FPPE) المختبرات التي تفتقر إلى المعدات المتخصصة من إجراء صبغ المناعية المتعددة باستخدام الفلورسنت. وهذا يسمح للمستخدمين بالتحقيق في التوزيع المكاني لأنواع الخلايا والبروتينات ذات الاهتمام من خلال صبغ وتصوير أكثر من 12 بروتينًا مختلفًا (127). لقد تم تطبيق هذه التقنية على نطاق واسع للتحقيق في الميكروبيئة الورمية وأنواع أخرى من أمراض الكبد، لكنها استخدمت مؤخرًا فقط لاستجواب علم الأمراض لمرض الكبد الدهني (30، 31، 71). من خلال استخدام صبغ المناعية المتعددة باستخدام الفلورسنت، اكتشفنا أعدادًا كبيرة من البلعميات بالقرب من DR في السمنة الكبدية (sAH)، مما يشير إلى أن البلعميات تلعب دورًا في تعزيز DR (127). في الواقع، كشفت دراسة من نموذج تجريبي أن البلعميات تعزز إصلاح وتكاثر خلايا القنوات بعد إصابة حادة في القناة الصفراوية (128).

تم استخدام التغذية المزمنة بالكحول، سواء من خلال تناول طوعي أو عبر أنبوب داخل المعدة، لتحفيز مرض الكبد الكحولي في الحيوانات على مدى العقود الأربعة الماضية (129-132) (الجدول 5). تؤدي هذه التغذية المزمنة إلى حدوث دهون الكبد وإصابة الكبد مع تنشيط البلعميات، لكنها تفتقر إلى تسرب الكريات البيضاء (علامة مميزة لالتهاب الكبد الكحولي). في عام 2010، قدمنا تناول الإيثانول بشكل مفرط إلى الفئران التي تتغذى على الإيثانول بشكل مزمن، مما يسبب تسربًا كبيرًا للكريات البيضاء وإصابة الكبد (23، 133). بعد ذلك، تم استخدام هذا النموذج المزمن مع تناول الإيثانول بشكل مفرط على نطاق واسع في هذا المجال ويعتبر نموذجًا لالتهاب الكبد الكحولي الخفيف على مدى العقد الماضي. . بالإضافة إلى ذلك، تم تطوير العديد من نماذج “الضربة الثانية” لإصابة الكبد بالاشتراك مع الإيثانول مع اعتداءات أخرى (136). من خلال استخدام هذه النماذج مع تحليل عينات مرض الكبد الكحولي البشرية، تم تحديد العديد من المسارات الجزيئية والآليات الجديدة المعنية في مسببات مرض الكبد الكحولي (134، 135). مؤخرًا، تم دمج الكحول والأنظمة الغذائية الغربية

تم اختبارها بنشاط في نماذج الفئران. تؤدي نوبات واحدة أو متعددة من الإيثانول إلى تفاقم إصابة الكبد في الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عالي الدهون. أو النظام الغذائي الغربي (139). تم تطبيق التغذية المزمنة بالكحول عبر أنبوب داخل المعدة أيضًا على الفئران التي تتغذى على نظام غذائي غربي (140)، لكن التغذية الطوعية بالإيثانول بالاشتراك مع النظام الغذائي عالي الدهون تمثل تحديًا بسبب انخفاض تناول الطعام في مجموعات الإيثانول مقارنة بمجموعات التحكم التي تتغذى بشكل متساوٍ (بياناتنا غير المنشورة). ومن المثير للاهتمام أن الدراسات الحديثة أفادت بأن الإيثانول في مياه الشرب و/أو تناول الإيثانول بشكل مفرط زاد من إصابة الكبد في الفئران التي تتغذى على النظام الغذائي الغربي. والذي يتطلب مزيدًا من التوصيف.

لقد حدثت تغييرات حديثة في التسمية المتعلقة بأمراض الكبد، حيث تم تغيير اسم مرض الكبد الدهني، الذي يشمل جميع أنواع أمراض الكبد الدهني، إلى MASLD، ليحل محل المصطلح الموصوم “مرض الكبد الدهني غير الكحولي” (NAFLD)، بالإضافة إلى فئة جديدة تُسمى MetALD، والتي تشمل المرضى الذين يعانون من MASLD والذين لديهم أيضًا استهلاك كبير للكحول. يجمع هذا المزيج من خلل التمثيل الغذائي واستهلاك الكحول بكميات كبيرة في هذه الفئة الفريدة من المرضى آليات متداخلة ومتميزة لتقدم مرض الكبد، والتي تم مراجعتها مؤخرًا. مع زيادة معدلات خلل التمثيل الغذائي في السكان حول العالم، يجب أن تكون متلازمة الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MetALD) أولوية للدراسة في المستقبل.

تسبب تليف الكبد المرتبط بالكحول تقديرًا من الوفيات العالمية بسبب تليف الكبد وحتى في بعض المناطق من أوروبا (146). بالإضافة إلى ذلك، ارتفعت الوفيات بسبب تليف الكبد المرتبط بالكحول في الولايات المتحدة بين الأفراد الأصغر سناً ومن المتوقع أن ترتفع بشكل حاد حتى بينما تمثل تليف الكبد المرتبط بالكحول سببًا مميزًا لتليف الكبد، فإن تشخيصه وعلاجه مشابهان نسبيًا لتليف الكبد الناتج عن MASLD والفيروسات، والتي تم مراجعتها مؤخرًا. من الضروري علاج اضطراب استخدام الكحول الأساسي لدى المرضى الذين يعانون من تليف الكبد المرتبط بالكحول لتحسين النتائج.

أظهرت البيانات الوبائية الحديثة أن الكحول يساهم في حوالي 19% من وفيات سرطان الكبد على مستوى العالم، وأن معدل الوفيات المعدل حسب العمر بسبب سرطان الكبد المرتبط بالكحول قد زاد بـ سنويًا في السنوات القليلة الماضية على الرغم من أن شرب الكحول هو عامل خطر معروف لسرطان الكبد، وخاصة سرطان الكبد الخلوي (HCC)، إلا أن سرطان الكبد المرتبط بالكحول (A-HCC) غير موصوف بشكل جيد مقارنةً بـ HCC الناتج عن أسباب أخرى (151). من بين المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الكحولي (ALD)، فإن معدل حدوث A-HCC السنوي هو 5.6 حالة لكل 1,000 سنة شخص (152). علاوة على ذلك، يميل المرضى الذين يعانون من A-HCC إلى أن يتم تشخيصهم بمرض في مرحلة متقدمة مقارنةً بالمرضى الذين يعانون من أسباب أخرى لـ HCC. ، وهو ما يرجع جزئيًا إلى نقص الوصول إلى الفحص المبكر-
في السكان الذين يعانون من مرض الكبد الكحولي (ALD) (155). من الجدير بالذكر أنه مقارنة بالسكان العامين، كان الخطر النسبي (RR) لسرطان الكبد (HCC) 2.4 لمرضى اضطراب استخدام الكحول (AUD) فقط، وزادت وجود التليف الكبدي من الخطر النسبي لتطور سرطان الكبد بين الأشخاص الذين يعانون من AUD إلى 22.4 (156). التليف الكبدي هو خطوة وسيطة ضرورية لتطور سرطان الكبد المرتبط بالكحول (A-HCC) ويعزز الخطر العام للتسرطن لدى المرضى الذين يعانون من ALD (157، 158). أظهرت تحليل أسباب الوفاة للمرضى الدنماركيين الذين يعانون من ALD أن الغالبية العظمى من الوفيات ناتجة عن مرض الكبد نفسه في السنوات الخمس التي تلي التشخيص، وبعد ذلك تصبح الوفيات الناتجة عن أمراض القلب والأوعية الدموية خارج الكبد، والسرطان، والوفيات المرتبطة بـ AUD أكثر شيوعًا، بينما تعتبر السرطانات الفردية، بما في ذلك A-HCC، مساهمات صغيرة في الوفيات المرتبطة بـ ALD (159). ومع ذلك، من المحتمل أن تؤدي تحسينات العلاجات لـ ALD في المستقبل إلى زيادة طول عمر المرضى الذين يعانون من ALD، مما قد يؤدي إلى زيادة عدد المرضى الذين يعانون من A-HCC.

حالياً، لا توجد نماذج حيوانية مثالية لدراسة A-HCC. على الرغم من أن معظم نماذج الفئران المتاحة لـ A-HCC تجمع بين العامل المسرطن N -nitrosodiethylamine مع التغذية طويلة الأمد بالإيثانول، إلا أن صلتها السريرية بـ A-HCC البشري لا تزال موضع تساؤل. قد يؤدي تطوير نماذج قبل السريرية المناسبة لـ A-HCC إلى تحسين نقل العلوم الأساسية إلى الممارسة السريرية، مما قد يوفر فهماً أفضل لسرطان الكبد في المرضى الذين يعانون من ALD.

ALD هو مرض وراثي متماثل يتميز بطيف من الاضطرابات، ومن المحتمل أن تسهم هذه التباينات في فشل التجارب السريرية المختلفة لعلاج ALD (4). من الضروري فهم أفضل لكيفية تأثير عوامل مثل الوراثة، نمط الشرب، التأثيرات الغذائية، العدوى البكتيرية، والأمراض المصاحبة على الآليات وراء تطور ومرض ALD، وقد يؤدي ذلك إلى علاجات مخصصة لـ ALD (4).

التنوع الجيني في ALD. كما هو موضح أعلاه، تم استخدام دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لربط الارتباطات الجينية بمخاطر تطوير ALD والنتائج اللاحقة (الجدولان 3 و 4) (أسماء الجينات الكاملة مدرجة في الجدول 4). تعتبر تعديلات النيوكليوتيدات المفردة الأكثر تكرارًا، rs738409(C>G) في PNPLA3 و rs58542926(C>T) في TM6SF2، مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بزيادة خطر تطوير الطيف الكامل لـ ALD (161). كجينات مرتبطة بتجديد الدهون، فإن متغير rs738409 في PNPLA3 ومتغير rs58542926 في TM6SF2 متورطان في التحلل غير الطبيعي للدهون الثلاثية وإفراز البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (162)، والتي ترتبط بشكل كبير بزيادة خطر الإصابة بتشمع الكبد المرتبط بالكحول وقد تميل المرضى الذين يعانون من تشمع الكبد إلى A-HCC (93، 163). MBOAT7 rs641738 و NCAN rs2228603، هما متغيران شائعان مرتبطان بتطوير وشدة MASLD بالإضافة إلى محتوى الدهون في الكبد. تُظهر أنها تزيد من خطر الإصابة بتشمع الكبد وتطور سرطان الكبد في مرض الكبد الكحولي العديد من الجينات المرتبطة بزيادة مخاطر تقدم مرض الكبد الدهني (الجدول 4) مرتبطة بزيادة محتوى الدهون في الكبد، ولكن كيفية تأثير هذه التغيرات على التسرطن في سياق التليف الكبدي تتطلب مزيدًا من الدراسة. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد rs708113 من جينات WNT3A-WNT9A مؤخرًا كموقع عرضة لسرطان الكبد المرتبط بالكحول؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الأدلة لتوضيح تفاعلات الجين مع الكحول (161). علاوة على ذلك، تعدد أشكال جينات الأيض الإيثانول (مثل، و قد تؤثر أيضًا على قابلية الفرد للإصابة بـ A-HCC (167169). وعلى العكس، قد تلعب بعض تعدد الأشكال الجينية التي تم تحديدها حديثًا أدوارًا وقائية في تقدم ALD. تعدد الأشكال الجينية rs2242652-
متغيرات خطية في TERT ومتغيرات لعدة جينات مرتبطة بتمثيل الدهون، بما في ذلك MARC1 rs2642438، APOE rs429358، HSD17B13 rs72613567، و rs13702، مرتبطة بانخفاض خطر الإصابة بتشمع الكبد أو تطور سرطان الكبد في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الكحولي (94، 170-172). هناك بعض الأمور التي يجب أخذها في الاعتبار مع هذه الدراسات. أولاً، تم إجراء بعض من هذه الدراسات المرتبطة بالجينات في مجموعات سكانية صغيرة نسبيًا، وسيكون من المهم تكرار هذه النتائج في مجموعات أكبر. بالإضافة إلى ذلك، تختلف مستويات الأدلة على ارتباط كل من هذه المتغيرات الجينية بمرض الكبد الكحولي عبر مراحل المرض المختلفة. أخيرًا، العديد من عوامل الخطر الجينية لمرض الكبد الكحولي تختلف عن تلك الخاصة باضطراب استخدام الكحول، مع الاكتشاف أن مجموعة فرعية فقط من المرضى الذين يعانون من اضطراب استخدام الكحول يتقدمون أبدًا من حالة الكبد الدهني إلى مراحل أكثر شدة من مرض الكبد الكحولي (173).

مقارنة استقلاب الكحول ومرض الكبد الدهني الكحولي في السكان الشرقيين والغربيين. أكثر من الكحول المستهلك يتم استقلابه إلى الأسيتالديهيد بواسطة إنزيمات الأكسدة مثل الكحول ديهيدروجيناز (ADH) وإلى حد أقل بكثير بواسطة السيتوكروم P450 2E1 والكاتالاز. يتم تحويل الأسيتالديهيد إلى الأسيتات بواسطة إنزيم الألدهايد ديهيدروجيناز 2 (ALDH2) في الميتوكوندريا. المفهوم التقليدي للكبد كموقع رئيسي لاستقلاب الإيثانول يتحدى من خلال دراستنا الأخيرة التي أظهرت أن حذف جين Aldh2 في الكبد قلل من إزالة الأسيتالديهيد من الدم فقط بحوالي مقارنةً بتلك في الفئران العالمية التي تم حذف جين Aldh2 (7)، مما يشير إلى أن العديد من الأعضاء الأخرى التي تعبر عن ALDH2 تساهم أيضًا في استقلاب الأسيتالديهيد. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا استقلاب الكحول عبر مسار غير أكسيدي لتوليد استرات الإيثيل الدهنية المحبة للدهون (FAEEs)، والتي تعزز أيضًا من إصابة الكبد (174)؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح دور FAEEs في مسببات مرض الكبد الكحولي.

يتمتع الناس من آسيا والدول الغربية باختلافات كبيرة في استقلاب الإيثانول بسبب تعدد الأشكال في و . على سبيل المثال، من الأفراد من شرق آسيا لديهم نشاط منخفض تعدد الأشكال الجينية ، ALDH2*2/2) (175)، وحوالي 70% من هؤلاء الأفراد لديهم تعدد الأشكال الجينية مع نشاط أعلى لإنزيم الكحول ديهيدروجيناز (176). وبالتالي، يشرب العديد من الآسيويين كميات أقل من الكحول ولكنهم ينتجون مستويات أعلى بكثير من الأسيتالديهيد، ويظهرون احمراراً، وينتجون مستويات أقل من الأسيتات المشتقة من الإيثانول مقارنةً بالأشخاص من الدول الغربية، مما قد يؤثر بشكل مختلف على تطور وتقدم مرض الكبد الكحولي (177). تشير الأدلة المتزايدة إلى أن استهلاك الإيثانول بين أولئك الذين يحملون تزداد ظاهرة تعدد الأشكال، وسيصبح تحديد أي اختلافات في مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي في هذه الفئة السكانية أكثر أهمية (178، 179). أظهرت النماذج السريرية السابقة أن الفئران التي تعاني من نقص ALDH2 لديها التهاب أكبر وتليف أكبر وقمع مناعي أكبر ولكن مستويات أقل من الدهون الكبدية وALT في المصل مقارنة بالفئران الضابطة بعد تناول الإيثانول (174، 180، 181). لذلك، قد تظهر مسببات مرض الكبد الدهني الكحولي بين الشرق والغرب بعض الاختلافات، وقد نحتاج إلى إرشادات تشخيصية وعلاجية مختلفة لأولئك الذين لديهم ALDH2 غير نشط و/أو نشاط ADH أكبر في آسيا.

الفروق الجنسية في مرض الكبد الكحولي. هناك فرق واضح بين الجنسين فيما يتعلق وبائيات مرض الكبد الكحولي. النساء أكثر عرضة للإصابة بمرض الكبد الكحولي مقارنة بالرجال الذين يتناولون نفس كمية الكحول، على الرغم من أن الآليات الدقيقة لا تزال غير واضحة. معدل الخطر لتطوير مرض الكبد الكحولي هو 3.7 لدى الرجال و7.3 لدى النساء. خطر الإصابة بتشمع الكبد المرتبط بالكحول لدى الرجال والنساء الذين يشربون الكحول بكثرة (في سن 40 عامًا، مع 10 مشروبات يوميًا لأكثر من 15 عامًا) هو و على التوالي (183، 184). بالإضافة إلى ذلك، مقارنة بالرجال، فإن النساء المصابات بارتفاع ضغط الدم

بشكل عام، يكونون أصغر سناً ولكن لديهم معدلات أعلى من المضاعفات المرتبطة بمرض الكبد الدهني الكحولي، والأمراض المصاحبة، والوفيات. علاوة على ذلك، على الرغم من أن عدد الرجال الذين يعانون من مرض الكبد الدهني الكحولي أكبر بشكل عام، إلا أن زيادة وفيات مرض الكبد الدهني الكحولي أسرع بين النساء مقارنة بالرجال. لذلك، يجب أن تكون تحديد الآليات المرتبطة بالجنس التي تكمن وراء المخاطر الأعلى لمرض الكبد الدهني الكحولي لدى النساء أولوية للدراسة المستقبلية.

على الرغم من الأبحاث المكثفة حول مرض الكبد الدهني الكحولي (ALD) على مدى العقود الأربعة الماضية، لا تزال هناك أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج ALD. لقد قمنا بتفصيل بعض آفاق البحث الانتقالي المحتملة لـ ALD في الجدول 6، لكننا نعتقد أن التقنيات الحديثة المبتكرة المطبقة على عينات من مرضى ALD والنماذج التجريبية في العديد من المجالات الأخرى ستوفر أيضًا معلومات قيمة حول مسببات وعلاج ALD. تلعب وفاة خلايا الكبد، وضعف تجديد الكبد، الالتهاب، مقاومة الأنسولين، والتواصل بين الأعضاء والكبد أدوارًا رئيسية في تعزيز ALD وتمثل مجالات للتطوير العلاجي. هناك حاجة لفهم أفضل لمحور الأمعاء-الكبد خلال تقدم ALD، وينبغي أن تحقق الدراسات المستقبلية بدقة في تفاعلات المناعة المعوية-الميكروبيوم في سياق استخدام الكحول. بالإضافة إلى ذلك، فإن جميع نماذج الفئران الحالية لـ ALD تولد إصابة كبدية خفيفة إلى متوسطة، والتهاب، وتليف أو استجابات تليفية. حتى العلاج المركب للكحول مع اعتداءات أخرى لم يعكس الطيف الكامل لـ ALD البشري في الفئران. قد تساهم العديد من العوامل في مقاومة ALD الشديدة في الفئران، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، سرعة استقلاب الإيثانول، انخفاض عدد العدلات، وغياب الكيمياء الحيوية الرئيسية للعدلات CXCL8 (IL-8) وCXCL6 في الفئران. يجب أن تكون الفئران التي تم تعديلها وراثيًا لهذه العوامل…
تم اختبارها لمرض الكبد الدهني الكحولي. بالإضافة إلى ذلك، يجب اختبار الجمع بين الكحول وأنظمة غذائية مختلفة في النماذج ما قبل السريرية، مما قد يساعد في تحديد العوامل الغذائية التي تلعب دورًا مهمًا في مرض الكبد الدهني الكحولي. بالإضافة إلى ذلك، من المحتمل أن تساعد التقدمات الأخيرة في التحرير المتعدد السريع في الجسم للكبد البالغ للفأر باستخدام تقنية كريسبر/كاسبي 9 في تحديد كيفية تفاعل الأنظمة المختلفة في مرض الكبد الدهني الكحولي في النماذج ما قبل السريرية. أخيرًا، فإن تطوير مؤشرات حيوية لمرض الكبد الدهني الكحولي أمر ضروري أيضًا للتشخيص المبكر لمرض الكبد الدهني الكحولي “الصامت” سريريًا، مما يسمح بالتدخل المبكر مع علاج اضطراب استخدام الكحول لتقليل استهلاك الكحول وإمكانية عكس مرض الكبد الدهني الكحولي في بعض المرضى.

كتب BM و YF المخطوطة وساهما بالتساوي. كتب LM أجزاء خلل الأمعاء والاختلال الميكروبي في المخطوطة وقام بتحريرها. كتب BG المخطوطة وحررها وأشرف على المشروع بأكمله.

يشكر المؤلفون أعضاء مختبر أمراض الكبد على تفانيهم في الاكتشافات والأفكار الجديدة في مجال مرض الكبد الدهني الكحولي. كما يعتذر المؤلفون عن العديد من الأوراق المتعلقة بمرض الكبد الدهني الكحولي التي لم يكن بالإمكان الاستشهاد بها ومناقشتها بسبب قيود المساحة والنطاق. العمل من مختبر بين غاو الموصوف في هذه المراجعة تم دعمه من قبل البرنامج الداخلي للمعهد الوطني لإساءة استخدام الكحول وإدمانه، NIH (إلى BG).

يرجى توجيه المراسلات إلى: بين جاو، مختبر أمراض الكبد، NIAAA/NIH، بيثيسدا، ماريلاند، 20892، الولايات المتحدة الأمريكية. البريد الإلكتروني: bgao@mail.nih.gov.

5. كرايب DW، وآخرون. التعريفات القياسية والعناصر البيانية الشائعة للتجارب السريرية في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي: توصية من تجمع التهاب الكبد الكحولي التابع للمعهد الوطني لتعاطي الكحول. أمراض الجهاز الهضمي. 2016؛150(4):785-790.
6. باتالر آر، وآخرون. التهاب الكبد المرتبط بالكحول. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين. 2022؛ 387(26): 2436-2448.
7. غيّو A، وآخرون. استهداف إنزيم الألدهايد ديهيدروجيناز-2 في الكبد يمنع شرب الكحول بكميات كبيرة ولكن ليس المعتدلة. إجراءات الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية. 2019؛ 116(51): 25974-25981.
8. رامشان داني VA، وآخرون. التقدم في أبحاث استقلاب الإيثانول. علم الأمراض البيولوجي (باريس). 2001؛49(9):676-682.
9. كليمنتي-سانشيز أ، وآخرون. التهاب الكبد الكحولي المعتدل. أمراض الكبد السريرية. 2021؛ 25(3): 537-555.
10. فاتساليا V، وآخرون. التأثيرات المفيدة لعلاج لاكتوباسيلس GG على الكبد وتقييمات الشرب لدى المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المرتبط بالكحول المعتدل. مجلة أمريكان جاستروإنترولوجي. 2023؛118(8):1457-1460.
11. لوفيه أ، وآخرون. زراعة الكبد المبكرة لالتهاب الكبد الشديد المرتبط بالكحول الذي لا يستجيب للعلاج الطبي: دراسة مستقبلية محكومة. لانسيت لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2022؛7(5):416-425.
12. كرايب DW، وآخرون. تشخيص وعلاج أمراض الكبد المرتبطة بالكحول: إرشادات الممارسة لعام 2019 من الجمعية الأمريكية لدراسة أمراض الكبد. علم الكبد. 2020؛ 71(1): 306-333.
13. روجال س، وآخرون. تأثير علاج اضطراب استخدام الكحول على النتائج السريرية بين المرضى الذين يعانون من تليف الكبد. علم الكبد. 2020;71(6):2080-2092.
14. فانييه AGL، وآخرون. حدوث وتقدم مرض الكبد المرتبط بالكحول بعد العلاج الطبي لاضطراب استخدام الكحول. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2213014.
15. سيتز إتش كيه، وآخرون. مرض الكبد الكحولي. مراجعات الطبيعة لمبادئ الأمراض. 2018؛4(1):16.
16. أفيلّا م. أ، وآخرون. التقدمات الحديثة في مرض الكبد المرتبط بالكحول (ALD): ملخص لاجتماع طاولة مستديرة في مجلة غوت. غوت. 2020؛69(4):764-780.
17. قاو ب، وآخرون. مسارات الالتهاب في التهاب الكبد الدهني الكحولي. مجلة الكبد. 2019;70(2):249-259.
18. وو إكس، وآخرون. التقدمات الحديثة في فهم آلية حدوث مرض الكبد المرتبط بالكحول. مراجعة سنوية لعلم الأمراض. 2023؛ 18: 411-438.
19. سبahr ل، وآخرون. عامل تحفيز مستعمرات العدلات يحفز تكاثر الخلايا الجذعية الكبدية في التهاب الكبد الدهني الكحولي: تجربة عشوائية. علم الكبد. 2008؛ 48(1): 221-229.
20. إنجلمان سي، وآخرون. عامل تحفيز مستعمرات العدلات (G-CSF) لعلاج الفشل الكبدي الحاد على المزمن: تجربة عشوائية متعددة المراكز (دراسة GRAFT). مجلة الكبد. 2021؛75(6):1346-1354.
21. تايك JA، وآخرون. تجربة عشوائية مفتوحة متعددة المراكز من المرحلة الثانية للبيغ فيلجرستيم للمرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المرتبط بالكحول. EClinicalMedicine. 2022;54:101689.
22. راداييفا س، وآخرون. يلعب الإنترلوكين 22 (IL-22) دورًا وقائيًا في التهاب الكبد الفيروسي المعتمد على الخلايا التائية: IL-22 هو عامل بقاء للخلايا الكبدية عبر تنشيط STAT3. علم الكبد. 2004؛39(5):1332-1342.
23. كي ش، وآخرون. علاج الإنترلوكين-22 يحسن من إصابة الكبد الكحولية في نموذج فئري لتغذية الإيثانول المزمنة المتقطعة: دور ناقل الإشارة ومفعل النسخ 3. علم الكبد.

2010;52(4):1291-1300.
24. شيانغ إنترلوكين-22 يحسن الفشل الكبدي الحاد على المزمن من خلال إعادة برمجة مسارات التجديد المتضررة في الفئران. مجلة هيراتول. 2020؛72(4):736-745.
25. عرب جي بي، وآخرون. دراسة مفتوحة، تصعيد الجرعة لتقييم سلامة وفعالية المحفز IL-22 F-652 في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المرتبط بالكحول. علم الكبد. 2020؛72(2):441-453.
26. سابو جي، ماندريكار بي. منظور حديث حول الكحول، المناعة، والدفاع المضيف. ألكحول كلين إكسب ريس. 2009؛33(2):220-232.
27. خان آر إس، وآخرون. دور العدلات في التهاب الكبد المرتبط بالكحول. مجلة الكبد. 2023;79(4):1037-1048.
28. تشو ي، وآخرون. تساهم الفخاخ خارج الخلوية للعدلات في تلف الكبد وتزيد من العدلات منخفضة الكثافة المعيبة في التهاب الكبد المرتبط بالكحول. مجلة الكبد. 2023؛78(1):28-44.
29. ميهال و. آليات تليف الكبد في متلازمة الأيض. إي غاستروإنتيرولوجي. 2023;1(1):e100015.
30. ما ج، وآخرون. أنماط هيستوباثولوجية مميزة لالتهاب الكبد الكحولي الشديد تشير إلى آليات مختلفة تؤدي إلى إصابة الكبد والفشل. ج Clin Invest. 2022;132(14):e157780.
31. أحمدي AR، وآخرون. اكتشاف وتوصيف الأجسام المضادة داخل الكبد المتفاعلة بشكل متقاطع في التهاب الكبد الكحولي الشديد. Elife. 2023;12:RP86678.
32. لوفيه أ، وآخرون. الكورتيكوستيرويدات تقلل من خطر الوفاة خلال 28 يومًا للمرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي الشديد، مقارنةً بالبينتوكسيفيلين أو الدواء الوهمي – تحليل تلوي للبيانات الفردية من التجارب المضبوطة. أمراض الجهاز الهضمي. 2018؛155(2):458-468.
33. بوتيشر NC، وآخرون. تجربة عشوائية مزدوجة التعمية، خاضعة للرقابة الوهمية متعددة المراكز لاستخدام الإيتانرسبت في علاج التهاب الكبد الكحولي. أمراض الجهاز الهضمي. 2008؛ 135(6): 1953-1960.
34. سابو جي، وآخرون. مضاد مستقبلات IL-1 بالإضافة إلى البنتوكسيفيلين والزنك لعلاج التهاب الكبد الشديد المرتبط بالكحول. علم الكبد. 2022;76(4):1058-1068.
35. أكرِيفياديس إ، وآخرون. البنتوكسيفيلين يحسن البقاء على قيد الحياة على المدى القصير في التهاب الكبد الكحولي الحاد الشديد: تجربة مزدوجة التعمية، خاضعة للرقابة مع دواء وهمي. أمراض الجهاز الهضمي. 2000؛119(6):1637-1648.
36. كرينكل O، وآخرون. التثبيط العلاجي لتجنيد وحيدات النوى الالتهابية يقلل من التهاب الكبد الدهني وتليف الكبد. علم الكبد. 2018؛67(4):1270-1283.
37. أمباد أ، وآخرون. التثبيط الدوائي لإشارات CCR2/5 يمنع ويعكس تلف الكبد الناتج عن الكحول، وتراكم الدهون، والالتهاب في الفئران. علم الكبد. 2019؛69(3):1105-1121.
38. فنغ دي، وآخرون. تساهم البلعميات المشتقة من وحيدات النوى في تنسيق تفاعلات متعددة بين أنواع الخلايا لإصلاح آفات الكبد النخرية في نماذج الأمراض. ج Clin Invest. 2023;133(15):e166954.
39. غيّو A، وتاكي F. الأبعاد المكانية لتنوع البلعميات في أمراض الكبد. eGastroenterology. 2023;1(1):e000003.
40. لي م، وآخرون. الميكرو RNA-223 يحسن إصابة الكبد الناتجة عن الكحول من خلال تثبيط IL-6-p47 -مسار الإجهاد التأكسدي في العدلات. الأمعاء. 2017;66(4):705-715.
41. بيرتولا أ، وآخرون. التغذية المزمنة مع تناول الإيثانول بشكل مفرط تحفز بشكل متزامن تسلل العدلات وإصابة الكبد في الفئران: دور حاسم لـ E-selectin. علم الكبد. 2013؛58(5):1814-1823.
42. ويسر V، وآخرون. عكس التهاب الكبد الدهني الكحولي في الفئران بواسطة حجب وظيفي قائم على البيبدوسين لمستقبلات الإنترلوكين-8. غوت. 2017؛ 66(5): 930-938.
43. فرنسي SW، وآخرون. دور مسار إشارات IL-8 في تسلل الكريات البيضاء إلى كبد المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي. Exp Mol Pathol. 2017;103(2):137-140.
44. ماسيوني ل، وآخرون. مرض الأمعاء المرتبط بالكحول: رؤى جديدة في الآلية المرضية. الإغاثة الهضمية. 2023؛ 1(1): e100013.
45. تشانغ جي تي. الفيزيولوجيا المرضية لأمراض الأمعاء الالتهابية. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين. 2020;383(27):2652-2664.
46. تريباتي أ، وآخرون. محور الأمعاء والكبد والتقاطع مع الميكروبيوم. مراجعة الطبيعة لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2018؛15(7):397-411.
47. كاسارد إيه إم، سيكان د. الميكروبيوتا، لاعب رئيسي في مرض الكبد الكحولي. كلين مول هيباتول. 2018؛ 24(2): 100-107.
48. موتلو إي، وآخرون. اختلال ميكروبات الأمعاء: آلية محتملة للإندوتوكسيميا الناتجة عن الكحول والتهاب الكبد الدهني الكحولي في الجرذان. أبحاث الكحول السريرية والتجريبية. 2009؛ 33(10): 1836-1846.
49. يان AW، وآخرون. اختلال ميكروبات الأمعاء المرتبط بنموذج الفأر لمرض الكبد الكحولي. علم الكبد. 2011؛ 53(1): 96-105.
50. دوان ي، وآخرون. استهداف الفيروسات البكتيرية للبكتيريا المعوية يخفف من مرض الكبد الكحولي. الطبيعة. 2019؛ 575(7783): 505-511.
51. هارتمن ب، شنابل ب. العدوى الفطرية والميكروبيوم الفطري في الاضطرابات الكبدية الصفراوية. مجلة الكبد. 2023;78(4):836-851.
52. جيانغ ل، وآخرون. الفيروسات المعوية في مرضى التهاب الكبد الكحولي. علم الكبد. 2020;72(6):2182-2196.
53. أوهاشي و، وآخرون. الحفاظ على توازن الظهارة المعوية بواسطة ناقلات الزنك. علوم الهضم والمرض. 2019؛64(9):2404-2415.
54. إيريتاني س، وآخرون. المؤشرات المفيدة لنقص الزنك لإدارة مرض الكبد المزمن. مجلة أمراض الجهاز الهضمي. 2022؛57(4):322-332.
55. تشونغ و، وآخرون. خلل وظيفة خلايا بانث يؤدي إلى التهاب الكبد الدهني المرتبط بالكحول من خلال تعزيز انتقال البكتيريا في الفئران: دور نقص الزنك. علم الكبد. 2020؛ 71(5): 1575-1591.
56. باركس أو بي، وآخرون. إشارات الإنترلوكين-22 في تنظيم صحة الأمعاء والمرض. فرونت سيل ديف بيول. 2016؛3:85.
57. هندريكس تي، وآخرون. بكتيريا مُهندسة لإنتاج IL-22 في الأمعاء تحفز تعبير REG3G لتقليل مرض الكبد الناتج عن الإيثانول في الفئران. غوت. 2019؛68(8):1504-1515.
58. كونو تي، وآخرون. البكتيريا المهندسة التي تنتج محفزات مستقبلات الهيدروكربون العطرية تحمي من مرض الكبد الناتج عن الإيثانول في الفئران. ألكحول كلين إكسب ريس (هوبوكين). 2023؛ 47(5): 856-867.
59. تشيان م، وآخرون. نقص مستقبلات الهيدروكربون العطرية في خلايا الظهارة المعوية يزيد من حدة مرض الكبد المرتبط بالكحول. خلية مول جستروإنتيرول هيباتول. 2022؛ 13(1): 233-256.
60. ورزوسك ل، وآخرون. استقلاب التربتوفان بواسطة الميكروبيوتا يحفز تنشيط مستقبلات الهيدروكربونات العطرية ويحسن إصابة الكبد الناتجة عن الكحول. غوت. 2021؛70(7):1299-1308.
61. رنجبرين T، شنابل B. العلاجات المتمحورة حول ميكروبيوم الأمعاء لمرض الكبد المرتبط بالكحول. سيمين ليفر ديس. 2023;43(3):311-322.
62. باندي أ، وآخرون. زراعة ميكروبات البراز
مقارنة مع البريدنيزولون في مرضى التهاب الكبد الكحولي الشديد: تجربة عشوائية. هباتول إنترناشيونال. 2023;17(1):249-261.
63. باجاج جي إس، وآخرون. زراعة ميكروبات البراز من متبرع براز عقلاني تحسن من اعتلال الدماغ الكبدي: تجربة سريرية عشوائية. أمراض الكبد. 2017;66(6):1727-1738.
64. بلوم بي بي، وآخرون. زراعة ميكروبات البراز تحسن الإدراك في الاعتلال الدماغي الكبدي وتأثيرها يختلف حسب المتبرع والمستقبل. نيراطول كوميونيكشن. 2022؛6(8):2079-2089.
65. شاناهان ف، وآخرون. الميكروبيوم الصحي – ما هو تعريف الميكروبيوم المعوي الصحي؟ أمراض الجهاز الهضمي. 2021؛ 160(2): 483-494.
66. ساتو ك، وآخرون. رد فعل القنوات في أمراض الكبد: الآليات المرضية والأهمية الانتقالية. علم الكبد. 2019;69(1):420-430.
67. تشاو إكس، وآخرون. تنشيط مستمر لـ mTORC1 بسبب فقدان معقد التصلب الحدبي الكبدي 1 يعزز إصابة الكبد في التهاب الكبد الكحولي. علم الكبد. 2023;78(2):503-517.
68. Elßner C، وآخرون. الانتقال النووي لـ RELB يزداد في الكبد البشري المريض ويعزز رد الفعل القنوي والتليف الصفراوي في الفئران. علم الجهاز الهضمي. 2019؛ 156(4): 1190-1205.
69. أغيلار-برابو ب، وآخرون. خلايا التفاعل القنوي تظهر ملفًا التهابيًا وتستقطب العدلات في التهاب الكبد الكحولي. علم الكبد. 2019؛69(5):2180-2195.
70. أغيلار-برابو ب، وآخرون. تحديد ملف تعريف تمايز الخلايا الكبدية في مرض الكبد المرتبط بالكحول يحدد CXCR4 كمحرك لإعادة برمجة الخلايا. مجلة الكبد. 2023؛79(3):728-740.
71. جيلوت أ، وآخرون. رسم خريطة المشهد المناعي الكبدي يحدد البلعميات الوحيدة كعوامل رئيسية في تقدم التهاب الكبد الدهني ومرض القنوات الصفراوية. علم الكبد. 2023؛78(1):150-166.
72. أرينو س، وآخرون. الخلايا المتعادلة المرتبطة بتفاعل القنوات تعزز تكاثر الظهارة الصفراوية في أمراض الكبد المزمنة. مجلة الكبد. 2023؛79(4):1025-1036.
73. تشاو إكس، وآخرون. بروتين p62 في الكبد يثبط التفاعل القنوي وتكون الأورام في كبد الفئران مع تنشيط mTORC1 وخلل في البلعمة الذاتية. مجلة الكبد. 2022؛76(3):639-651.
74. نافارو-كوركويرا أ، وآخرون. RNA غير المشفر الطويل ACTA2-AS1 يعزز التفاعل القنوي من خلال التفاعل مع مركب p300/ELK1. مجلة الكبد. 2022؛76(4):921-933.
75. زانغ ز، وآخرون. نيك الصفراوي يعزز رد الفعل القنوي وإصابة الكبد والتليف في الفئران. نات كوميونيك. 2022;13(1):5111.
76. ماكويك ب، قاو ب. تنشيط mTORC1 في خلايا القنوات الصفراوية يحفز رد الفعل القنوي الناتج عن الكحول. علم الكبد. 2023;78(2):378-381.
77. نصير ف، إبداح JA. دور الميتوكوندريا في مرض الكبد الكحولي. مجلة العالم لأمراض الجهاز الهضمي. 2014;20(9):2136-2142.
78. ما إكس، وآخرون. دور وآليات الميتوفاجي في أمراض الكبد. خلايا. 2020؛ 9(4): 837.
79. برغويرا م، وآخرون. الميتوكوندريا العملاقة في الخلايا الكبدية: تلميح تشخيصي لمرض الكبد الكحولي. أمراض الجهاز الهضمي. 1977؛73(6):1383-1387.
80. ما إكس، وآخرون. فقدان DRP1 الكبدي يزيد من حدة التهاب الكبد الكحولي من خلال تحفيز الميتوكوندريا الضخمة وسوء التكيف الميتوكوندري. علم الكبد. 2023;77(1):159-175.
81. هاو ل، وآخرون. تنشيط ATF4 يعزز الكبد
خلل الميتوكوندريا عن طريق كبت إشارة NRF1TFAM في التهاب الكبد الدهني الكحولي. غوت. 2021;70(10):1933-1945.
82. باركر ر، وآخرون. الكحول، الأنسجة الدهنية وأمراض الكبد: الروابط الميكانيكية والاعتبارات السريرية. مراجعة الطبيعة لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2018؛15(1):50-59.
83. ماثور م، وآخرون. تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية مهم لتمكين الإيثانول من التسبب في الكبد الدهني في نموذج الفئران لمعهد الوطني لإساءة استخدام الكحول وإدمان الكحول للتغذية المزمنة والمفرطة بالإيثانول. علم الكبد. 2023؛77(5):1688-1701.
84. سينغال AK، وآخرون. الأهداف الناشئة للعلاج في ALD: دروس من NASH [نُشر على الإنترنت في 21 مارس 2023]. أمراض الكبد.https://doi. org/10.1097/hep.0000000000000381.
85. حسنين ت، وآخرون. السلامة، الديناميكا الدوائية، وإشارات الفعالية للارسوكوستيرول (DUR-928) في التهاب الكبد المرتبط بالكحول [نُشر على الإنترنت في 8 مايو 2023]. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي.https://doi. org/10.14309/ajg.0000000000002275.
86. نغوين-خاك إي، وآخرون. الجلوكوكورتيكويدات بالإضافة إلى N-أسيتيل سيستين في التهاب الكبد الكحولي الشديد. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين. 2011؛ 365(19): 1781-1789.
87. ستيوارت س، وآخرون. تجربة عشوائية للعلاج بمضادات الأكسدة بمفردها أو مع الكورتيكوستيرويدات في التهاب الكبد الكحولي الحاد. مجلة الكبد. 2007؛47(2):277-283.
88. هيغيرا-دي لا تيخيرا ف، وآخرون. العلاج بالميتادوكسيين وتأثيره على الوفيات المبكرة لدى المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي الشديد. آن هباتول. 2014؛ 13(3): 343-352.
89. ويليامز JA، دينغ WX. دور الالتهام الذاتي في إصابة الكبد الناتجة عن الكحول والمخدرات. كيمياء الغذاء والسموم. 2020؛136:111075.
90. تشاو إكس، دينغ WX. دور وآليات البلعمة الذاتية في إصابة الكبد الناتجة عن الكحول. فارماكول. 2019;85:109-131.
91. تشيان إتش، وآخرون. البلعمة الذاتية في أمراض الكبد: مراجعة. الجوانب الجزيئية للطب. 2021؛82:100973.
92. وانغ إكس، وآخرون. الميكرو RNA كمنظمات، وعلامات حيوية، وأهداف علاجية في أمراض الكبد. غوت. 2021؛ 70(4): 784-795.
93. Buch S، وآخرون. دراسة ارتباط على مستوى الجينوم تؤكد PNPLA3 وتحدد TM6SF2 و MBOAT7 كمواقع خطر لتشمع الكبد المرتبط بالكحول. نات جينت. 2015؛ 47(12): 1443-1448.
94. إينيس إتش، وآخرون. دراسة ارتباط على مستوى الجينوم لتشمع الكبد المرتبط بالكحول تحدد مواقع الخطر في MARC1 و HNRNPUL1. أمراض الجهاز الهضمي. 2020;159(4):1276-1289.
95. ترابو إي، وآخرون. تعدد الأشكال الشائع في جين PNPLA3/adiponutrin يزيد من خطر الإصابة بالتشمع وتلف الكبد في مرض الكبد الكحولي. مجلة الكبد. 2011؛55(4):906-912.
96. أبو الحسن NS، وآخرون. متغير HSD17B13 الذي يسبب تقصير البروتين والحماية من مرض الكبد المزمن. نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين. 2018؛378(12):1096-1106.
97. تيان سي، وآخرون. الطفرة في PNPLA3 مرتبطة بمرض الكبد الكحولي. الطبيعة الجينية. 2010؛ 42(1): 21-23.
98. بودوان جي جي، وآخرون. تحليل جيني استكشافي على مستوى الجينوم لمخاطر الجينات لالتهاب الكبد الكحولي. مجلة العلوم الهضمية الاسكندنافية. 2017؛52(11):1263-1269.
99. شوانتس-آن تي إتش، وآخرون. دراسة ارتباط جينومي شاملة وتحليل ميتا حول تليف الكبد المرتبط بالكحول يحدد عوامل الخطر الجينية. علم الكبد. 2021؛ 73(5): 1920-1931.
100. دياسيك الرابع، وآخرون. تحليل جيني واسع النطاق لـ
الكبد في نموذج الفأر لحقن الإيثانول المزمن داخل المعدة. مجلة الكبد. 2004;40(2):219-227.
101. أفو تحليل النسخ الجيني يحدد مستقبلات عائلة TNF كأهداف علاجية محتملة في التهاب الكبد الكحولي. غوت. 2013;62(3):452-460.
102. شو، م-ج وآخرون. البروتين الدهني المحدد 27/ CIDEC يعزز تطور التهاب الكبد الدهني الكحولي في الفئران والبشر. أمراض الجهاز الهضمي. 2015;149(4):1030-1041.
103. يانغ ز، وآخرون. دور SHP/REV-ERB محور CYP4A في مسببات مرض الكبد المرتبط بالكحول. JCI Insight. 2021;6(16):e140687.
104. ليو إكس، وآخرون. خلايا النجم الكبدية البشرية والفأرية المنشطة بالكحول الأولي تشترك في تشابهات في ملفات التعبير الجيني. اتصالات الكبد. 2020؛ 4(4): 606-626.
105. جيانغ ل، وآخرون. تحديد ملف التعبير الجيني يكتشف جينات كبدية ومعوية جديدة بعد التغذية المزمنة مع تناول الكحول بشكل مفرط في الفئران. علوم الهضم والمرض. 2020؛65(12):3592-3604.
106. كاو إل، وآخرون. تحليل نسخ RNA على مستوى الخلية الواحدة لخلايا الكبد في إصابة الكبد الكحولية قصيرة الأمد في الفئران. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية. 2023;24(5):4344.
107. خانوفا إي، وآخرون. الموت الخلوي بالنار عبر مسار كاسبيز 11/4-غاز-ديرمين-D في التهاب الكبد الكحولي في الفئران والمرضى. علم الكبد. 2018;67(5):1737-1753.
108. أرجيمي ج، وآخرون. تعبير الجينات المعتمد على HNF4alpha المعيب كعامل مؤثر في فشل الكبد الخلوي في التهاب الكبد الكحولي. نات كوم. 2019؛10(1):3126.
109. نيو ل، وآخرون. علامات بروتينية غير جراحية للأمراض الكبدية المرتبطة بالكحول. نات ميد. 2022؛ 28(6): 1277-1287.
110. أرجيمي ج، وآخرون. تحليل متكامل للتعبير الجيني والبروتيني يحدد علامات حيوية في البلازما لفشل الكبد في التهاب الكبد المرتبط بالكحول. مجلة الأمراض الباثولوجية الأمريكية. 2022؛192(12):1658-1669.
111. يانغ ز، وآخرون. LncRNA AK054921 و AK128652 هما مؤشرات محتملة في المصل ومتنبئان ببقاء المرضى الذين يعانون من تليف الكبد الكحولي. هيباتول سوتمن. 2017؛ 1(6): 513-523.
112. راشاكندا V، وآخرون. تحليل الميتابولوم في مصل الدم في التهاب الكبد الكحولي الحاد يحدد مسارات متعددة غير منظمة. PLoS One. 2014;9(12):e113860.
113. ماسي V، وآخرون. تكامل المولتيومكس يكشف إعادة برمجة استخدام الجلوكوز ويحدد هيكسوكيناز جديد في التهاب الكبد الكحولي. أمراض الجهاز الهضمي. 2021؛ 160(5): 1725-1740.
114. لوثر ج، وآخرون. التوقيع البروتيني المتداول لمرض الكبد المرتبط بالكحول. JCI Insight. 2022;7(14):e159775.
115. Listopad S، وآخرون. التمييز بين أمراض الكبد من خلال تطبيق أساليب التعلم الآلي متعددة الفئات على بيانات النسخ الجيني لنسج الكبد أو عينات الدم. JHEP Rep. 2022;4(10):100560.
116. هاريس بي إس، وآخرون. التحليل البروتيني لالتهاب الكبد المرتبط بالكحول يكشف عن الجليكوبروتين NMB (GPNMB) كعلامة حيوية جديدة للكبد والمصل. الكحول. 2022؛99:35-48.
117. هاردستي ج، وآخرون. بصمات البروتينات والبروتينات الفوسفاتية الكبدية لالتهاب الكبد والتشمع المرتبط بالكحول. مجلة الطب الشرعي الأمريكية. 2022؛192(7):1066-1082.
118. إيغوتشي أ، وآخرون. الحويصلات خارج الخلوية التي تطلقها خلايا الكبد من نموذج التسريب المعدي
تحتوي أمراض الكبد الكحولي على شيفرة ميكرو RNA يمكن اكتشافها في الدم. علم الكبد. 2017;65(2):475-490.
119. ترابو إي، وآخرون. دمج توقيع التعبير الجيني ونموذج درجة مرض الكبد في مراحله النهائية يتنبأ ببقاء المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي الشديد. أمراض الجهاز الهضمي. 2018؛ 154(4): 965-975.
120. بالوغ س، وآخرون. ظهور مجموعة فرعية من خلايا الكبد الجذعية Lrat+Fbln2+ ذات خصائص عالية التليف والتهاب في التهاب الكبد الكحولي. علم الكبد. 2023;78(1):212-224.
121. راماشاندران ب، وآخرون. حل الفضاء الليفي لتشمع الكبد البشري على مستوى الخلية الواحدة. ناتشر. 2019;575(7783):512-518.
122. بوعصالح م، وآخرون. فقدان هوية الخلايا الكبدية بعد تنشيط YAP غير الطبيعي: آلية رئيسية في التهاب الكبد الكحولي. مجلة الكبد. 2021;75(4):912-923.
123. ويشيلباوم ل، وآخرون. الأساس الوراثي اللاجيني لخلل أحادية النواة في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الكحولي الشديد. مجلة الكبد. 2020؛73(2):303-314.
124. ليو م، وآخرون. تنظيم المعززات الفائقة لإنتاج الكيموكينات المستحثة بواسطة السيتوكينات في التهاب الكبد الكحولي. نات كوم. 2021؛ 12(1): 4560.
125. هيون ج، وآخرون. بروتين تنظيم التقطيع الظهاري 2 الذي يتوسط التقطيع البديل يعيد برمجة الخلايا الكبدية في التهاب الكبد الكحولي الشديد. استثمار سريري. 2020؛130(4):2129-2145.
126. لي جي، وآخرون. استهداف كيناز البروتين سيرين-أرجينين الكبدي 2 يحسن مرض الكبد المرتبط بالكحول من خلال التحكم في الانقسام البديل لعملية تصنيع الدهون. علم الكبد. 2023؛ 78(5): 1506-1524.
127. غيّو A، وآخرون. فك شفرة البيئة المناعية في قسم نسيج محفوظ في الفورمالين ومثبت بالشمع من خلال بروتوكول تلوين مناعي متعدد الفلورسنت يمكن تنفيذه على الفور. السرطانات (بازل). 2020؛ 12(9): 2449.
128. جيلوت أ، وآخرون. تروج البلعوم النشطة بواسطة الأحماض الصفراوية لتكاثر خلايا الظهارة الصفراوية من خلال الإنتغرين زيادة التعبير بعد إصابة الكبد. J Clin Invest. 2021;131(9):e132305.
129. تسوكاموتو إتش، وآخرون. نموذج تسريب الإيثانول داخل المعدة في القوارض. طرق البيولوجيا الجزيئية. 2008؛447:33-48.
130. براندون-وارنر إي، وآخرون. نماذج القوارض لمرض الكبد الكحولي: من الفئران إلى البشر. الكحول. 2012؛46(8):715-725.
131. ليبر سي إس، وآخرون. طرق تجريبية لإدارة الإيثانول. علم الكبد. 1989؛ 10(4): 501-510.
132. أونو أ، وآخرون. نموذج التسريب داخل المعدة في الفئران (iG). بروتوكولات الطبيعة. 2012؛7(4):771-781.
133. بيرتولا أ، وآخرون. نموذج الفأر للتغذية المزمنة والمفرطة بالإيثانول (نموذج NIAAA). بروتوكولات الطبيعة. 2013؛ 8(3): 627-637.
134. وانغ هـ، وآخرون. نماذج تجريبية لأمراض الكبد الدهني: الحالة والتقييم. اتصالات الكبد. 2023؛ 7(7): e00200.
135. قاو ب، وآخرون. نماذج حيوانية لمرض الكبد الكحولي: الآلية المرضية والأهمية السريرية. تعبير الجينات. 2017؛ 17(3): 173-186.
136. تسوكاموتو إتش، وآخرون. نماذج “الضربة الثانية” لمرض الكبد الكحولي. مجلة أمراض الكبد. 2009؛29(2):178-187.
137. زو ز، وآخرون. تفاعلات العدلات مع خلايا النجم الكبدية تعزز التليف في التهاب الكبد الدهني التجريبي. خلية مول جستروإنتيرول هيباتول. 2018؛ 5(3): 399-413.
138. تشانغ ب، وآخرون. تغذية على نظام غذائي عالي الدهون على المدى القصير أو الطويل بالإضافة إلى تناول كميات كبيرة من الإيثانول بشكل حاد تحفز بشكل تآزري إصابة الكبد الحادة في الفئران: دور مهم لـ CXCL1. علم الكبد. 2015؛62(4):1070-1085.
139. يي ي-تي، وآخرون. تناول إيثانول واحد يسبب إصابة شديدة في الكبد في الفئران التي تتبع نظام غذائي غربي. اتصالات الكبد. 2023؛ 7(7): e00174.
140. لازارو ر، وآخرون. نقص الأوستيو بونتين لا يمنع ولكن يعزز التهاب الكبد النيوتروفيل الكحولي في الفئران. علم الكبد. 2015؛61(1):129-140.
141. شونفيلد م، وآخرون. نظام غذائي غربي مع الكحول في مياه الشرب يعيد تجسيد ميزات مرض الكبد المرتبط بالكحول في الفئران. ألكحول كلين إكسب ريس. 2021؛ 45(10): 1980-1993.
142. Buyco DG، وآخرون. النظام الغذائي الغربي المتزامن مع الإفراط في تناول الكحول يخل بتوازن الأيض الكبدي. PLoS One. 2023;18(5):e0281954.
143. رينلا م. إ., وآخرون. بيان توافق دلفي متعدد المجتمعات حول تسميات جديدة لمرض الكبد الدهني. مجلة الكبد. 2023;79(6):1542-1556.
144. إسرائيلسن م، وآخرون. MetALD: فرص جديدة لفهم دور الكحول في مرض الكبد الدهني. لانسيت لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2023؛ 8(10): 866-868.
145. دياز LA، وآخرون. التقاطع بين مرض الكبد المرتبط بالكحول ومرض الكبد الدهني غير الكحولي. مراجعة الطبيعة لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2023؛20(12):764-783.
146. فوس تي، وآخرون. العبء العالمي لـ 369 مرضًا وإصابة في 204 دول وأقاليم، 1990-2019: تحليل منهجي لدراسة العبء العالمي للمرض 2019. لانسيت. 2020؛ 396(10258): 1204-1222.
147. تابير إي بي، بارك ن دي. الوفيات بسبب تليف الكبد وسرطان الكبد في الولايات المتحدة، 1999-2016: دراسة رصدية. BMJ. 2018;362:k2817.
148. تابير إي بي، بارك ن دي. تشخيص وإدارة تليف الكبد ومضاعفاته: مراجعة. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية. 2023;329(18):1589-1602.
149. هوانغ دي كيو، وآخرون. التغير في وبائيات سرطان الكبد العالمية من 2010 إلى 2019: التهاب الكبد الدهني غير الكحولي هو أسرع الأسباب نمواً لسرطان الكبد. ميتابوليزم الخلايا. 2022؛34(7):969-977.
150. بايك جي إم، وآخرون. التغيرات في العبء العالمي للأمراض الكبدية المزمنة من 2012 إلى 2017: التأثير المتزايد لمرض الكبد الدهني غير الكحولي. علم الكبد. 2020؛ 72(5): 1605-1616.
151. هوانغ دي كيو، وآخرون. الوبائيات العالمية للتشمع الكبدي المرتبط بالكحول وسرطان الكبد: الاتجاهات، التوقعات وعوامل الخطر. مراجعة طبيعية لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2023؛ 20(1): 37-49.
152. هاجستروم إتش، وآخرون. خطر الإصابة بالسرطان في مرض الكبد المرتبط بالكحول المثبت بواسطة الخزعة: دراسة قائمة على السكان تضم 3410 أشخاص. مجلة أمراض الجهاز الهضمي والكبد السريرية. 2022؛ 20(4): 918-929.
153. بوشي ل، وآخرون. مقارنة بين سرطان الكبد الخلوي المرتبط بالكحول وفيروس التهاب الكبد C: العرض السريري، العلاج والنتيجة. أليمنت فارماكول ثير. 2016؛ 43(3): 385-399.
154. كوستنتين سي إي، وآخرون. يتم تشخيص سرطان الكبد الخلوي في مرحلة متأخرة لدى المرضى المدمنين على الكحول: نتائج دراسة مستقبلية على مستوى البلاد. السرطان. 2018؛ 124(9): 1964-1972.
155. كوستنتين سي إي، وآخرون. الفوارق الجغرافية في نتائج سرطان الكبد الخلوي في فرنسا: العبء الأكبر للكحول مقارنةً بالتهاب الكبد C. علوم الهضم والمرض. 2020؛ 65(1): 301-311.
156. كوبر هـ، وآخرون. خطر الإصابة بسرطان الكبد والقنوات الصفراوية
في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الفيروسي المزمن، أو إدمان الكحول، أو تليف الكبد. علم الكبد. 2001؛34(4 الجزء 1):714-718.
157. مانسيو A، وآخرون. incidence السنوي لسرطان الكبد الخلوي بين المرضى الذين يعانون من تليف الكبد الكحولي وتحديد مجموعات المخاطر. مجلة الطب الباطني وأمراض الكبد. 2013؛ 11(1): 95-101.
158. ماريرو JA، وآخرون. تشخيص وتصنيف وإدارة سرطان الكبد الخلوي: إرشادات الممارسة لعام 2018 من الجمعية الأمريكية لدراسة أمراض الكبد. علم الكبد. 2018؛68(2):723-750.
159. Kann AE، وآخرون. الوفيات المحددة بسبب الأسباب في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد المرتبط بالكحول في الدنمارك: دراسة قائمة على السكان. لانسيت لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2023؛ 8(11): 1028-1034.
160. براندون-وارنر إي، وآخرون. التغذية المزمنة بالإيثانول تسرع من تقدم سرطان الكبد الخلوي بطريقة تعتمد على الجنس في نموذج الفأر لسرطان الكبد. ألكحول كلينيكال إكسب ريس. 2012؛ 36(4): 641-653.
161. Trepo E، وآخرون. التباين الجيني الشائع في سرطان الكبد المرتبط بالكحول: دراسة حالة-شاهد على مستوى الجينوم. لانسيت أونكول. 2022؛ 23(1): 161-171.
162. ميروني م، وآخرون. العوامل الوراثية والوراثية المعدلة لمرض الكبد الكحولي. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية. 2018؛19(12):3857.
163. ستكل F، وآخرون. المتغيرات الجينية في PNPLA3 و TM6SF2 تزيد من خطر تطور سرطان الكبد الخلوي لدى الأفراد الذين يعانون من تليف الكبد المرتبط بالكحول. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي. 2018؛113(10):1475-1483.
164. مانسينا RM، وآخرون. المتغير MBOAT7-TMC4 rs641738 يزيد من خطر الإصابة بمرض الكبد الدهني غير الكحولي لدى الأفراد من أصل أوروبي. أمراض الجهاز الهضمي. 2016؛150(5):1219-1230.
165. سبليوتس EK، وآخرون. تحليل الارتباط على مستوى الجينوم يحدد المتغيرات المرتبطة بمرض الكبد الدهني غير الكحولي التي لها تأثيرات مميزة على الصفات الأيضية. PLoS Genet. 2011;7(3):e1001324.
166. نيشالك إتش دي، وآخرون. تعدد أشكال شائع في جين NCAN مرتبط بسرطان الكبد الخلوي في مرض الكبد الكحولي. مجلة الكبد. 2014؛ 61(5): 1073-1079.
167. ساكاموتو تي، وآخرون. تأثير استهلاك الكحول وتعدد أشكال الجينات ADH2 و ALDH2 على سرطان الكبد الخلوي في السكان اليابانيين. المجلة الدولية للسرطان. 2006؛ 118(6): 1501-1507.
168. أبي إتش، وآخرون. تعدد أشكال إنزيم الألدهايد ديهيدروجيناز 2 لتطور سرطان الكبد الخلوي في تليف الكبد الكحولي في شرق آسيا. مجلة أمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2015؛30(9):1376-1383.
169. هومان ن، وآخرون. إنزيم الكحول ديهيدروجيناز الأليل هو علامة جينية للسرطان المرتبط بالكحول لدى مدمني الشرب. المجلة الدولية للسرطان. 2006؛118(8):1998-2002.
170. شملز ف، وآخرون. قد يحمي النوع عالي الإنتاج من ليبوبروتين ليباز من سرطان الكبد الخلوي في تليف الكبد المرتبط بالكحول. تقارير JHEP. 2023؛ 5(4): 100684.
171. إينيس إتش، وآخرون. موقع rs429358 في بروتين الأبوليبوبروتين E مرتبط بسرطان الكبد الخلوي في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد. اتصالات الكبد. 2022؛ 6(5): 1213-1226.
172. Buch S، وآخرون. التباين الجيني في TERT يعدل خطر الإصابة بسرطان الكبد الخلوي في تليف الكبد المرتبط بالكحول: نتائج من دراسة حالة-شاهد على مستوى الجينوم. غوت. 2023؛72(2):381-391.
173. ستكل F، وآخرون. وراثيات الاعتماد على الكحول وأمراض الكبد المرتبطة بالكحول. مجلة الكبد. 2017؛ 66(1): 195-211.
174. بارك ش، وآخرون. الإيثانول ومستقلباته غير المؤكسدة تعزز الإصابة الحادة للكبد من خلال تحفيز إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، وموت الخلايا الدهنية، وتحلل الدهون. خلية مول جاستروإنترول هيباتول. 2023؛ 15(2): 281-306.
175. وانغ و، وآخرون. إنزيم الألدهايد ديهيدروجيناز، أمراض الكبد والسرطان. المجلة الدولية للعلوم البيولوجية. 2020؛16(6):921-934.
176. بوليماني آر، جيليرنتر ج. ADH1B: من إدمان الكحول، الانتقاء الطبيعي، والسرطان إلى الفينوم البشري. المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية B علم الوراثة النفسية العصبية. 2018؛177(2):113-125.
177. شاراتشارونويتثايا ب، وآخرون. مرض الكبد المرتبط بالكحول: الشرق مقابل الغرب. أمراض الكبد السريرية (هوبوكين). 2020؛ 16(6): 231-235.
178. تشانغ جي إس، وآخرون. تعدد أشكال ALDH2 وسرطانات الكحول في الآسيويين: منظور الصحة العامة. مجلة العلوم الطبية الحيوية. 2017;24(1):19.
179. تشين YC، وآخرون. الأساس الدوائي الحركي والدوائي الديناميكي للتغلب على ردود الفعل السلبية الناتجة عن الأسيتالديهيد في المدمنين على الكحول من الآسيويين، الذين يحملون الأليل المتغاير ALDH2*2. علم الوراثة الدوائية والجينومية. 2009؛19(8):588-599.
180. كوان إتش جي، وآخرون. نقص إنزيم الألدهايد ديهيدروجيناز 2 يحسن الكبد الدهني الكحولي ولكنه يزيد من التهاب الكبد والتليف في الفئران. علم الكبد. 2014؛60(1):146-157.
181. قاو ي، وآخرون. الكحول يثبط استقلاب الجلوكوز في خلايا T والتهاب الكبد في نقص ALDH2
الفئران والبشر: أدوار الأسيتالديهيد والجلوكوكورتيكويدات. الأمعاء. 2019;68(7):1311-1322.
182. سابو ج. النساء ومرض الكبد الكحولي تحذير من خطر صامت. مراجعة طبيعية لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2018;15(5):253-254.
183. ديلكوت سي، وآخرون. نموذج لتحديد الشاربين بكثرة المعرضين لخطر تقدم مرض الكبد. مجلة الطب الباطني وأمراض الكبد. 2020؛ 18(10): 2315-2323.
184. سنغال إيه كيه، ماثورين ب. تشخيص وعلاج مرض الكبد المرتبط بالكحول: مراجعة. جاما. 2021;326(2):165-176.
185. بيمماساني ج، وآخرون. الفروق الجنسية في الخصائص السريرية والنتائج المرتبطة بالتهاب الكبد الكحولي. المجلة الأوروبية لأمراض الجهاز الهضمي والكبد. 2023؛ 35(10): 1192-1196.
186. إلياس ف، وآخرون. ارتفاع معدلات الوفيات المرتبطة بأمراض الكبد الناتجة عن الكحول في الولايات المتحدة من 1999 إلى 2022. اتصالات الكبد. 2023؛ 7(7): e00180.
187. رهم ج، وآخرون. الكحول كعامل خطر لتليف الكبد: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. مراجعة المخدرات والكحول. 2010؛29(4):437-445.
188. أنوتي أ، ميلينجر JL. تغير وبائيات مرض الكبد المرتبط بالكحول: الجنس، العرق، وعوامل الخطر. سيمين ليفر ديس. 2023؛ 43(1): 50-59.
189. هوانغ س، وآخرون. الإنترلوكين-22 يحسن التهاب الكبد الدهني غير الكحولي المدفوع بالعدلات من خلال أهداف متعددة. علم الكبد. 2020;72(2):412-429.
190. كاتسودا ت، وآخرون. تحرير متعدد سريع في الجسم (RIME) لكبد الفأر البالغ. علم الكبد. 2023;78(2):486-502.
191. كيربيتش IA، وآخرون. الدهون الغذائية المشبعة وغير المشبعة تعدل بشكل مختلف التغيرات الناتجة عن الإيثانول في الميكروبيوم المعوي والميتابولوم في نموذج الفأر لمرض الكبد الكحولي. المجلة الأمريكية لعلم الأمراض. 2016؛186(4):765-776.
192. كيم إتش إس، وآخرون. الجمع التآزري لمتغير PNPLA3 I148M، تناول الكحول، والسمنة مع خطر تليف الكبد، وسرطان الكبد، والوفيات. مجلة JAMA Netw Open. 2022؛ 5(10): e2234221.
193. شوكلا إس دي، وآخرون. الإيثانول المفرط والكبد: تطورات جزيئية جديدة. أبحاث الكحول السريرية والتجريبية. 2013؛37(4):550-557.
194. وو إكس، وآخرون. MLKL المشتق من البلعميات في مرض الكبد المرتبط بالكحول: تنظيم البلعمة. أمراض الكبد. 2023؛ 77(3): 902-919.
195. وانغ ل، وآخرون. الالتهاب الذي يتوسطه STING يساهم في نموذج تغذية الإيثانول المفرط في غاو. مجلة فسيولوجيا الخلايا. 2022؛237(2):1471-1485.
196. تشيان إتش، وآخرون. فقدان SQSTM1/p62 يؤدي إلى السمنة ويزيد من إصابة الكبد الناتجة عن الكحول في الفئران المسنّة. خلية مول جستروإنتيرول هيباتول. 2023؛ 15(5): 1027-1049.
197. وو م، وآخرون. الحذف المحدد للخلايا الكبدية لمثبط الجينات المحفزة بواسطة E1A 1 يزيد من تفاقم إصابة الكبد الناتجة عن الكحول من خلال تنشيط كينازات الإجهاد. المجلة الدولية للعلوم البيولوجية. 2022؛18(4):1612-1626.

Alcohol-associated liver disease (ALD), which replaces the former name “alcoholic liver disease” to avoid the use of the stigmatizing word “alcoholic,” is one of most common chronic liver diseases worldwide, accounting for approximately of cirrhosis in the USA (1-3). ALD includes an array of liver disorders, ranging from simple steatosis to more severe forms of pathological liver changes, including alcohol-associated steatohepatitis (ASH), cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC) (4) (Figure 1). In addition, patients with underlying ALD and excessive alcohol intake may develop acute alcohol-associated hepatitis (AH), an acute-onchronic liver injury with prominent cholestasis that causes the typical clinical syndrome jaundice .

Alcohol is mainly absorbed in the small intestine and metabolized by the liver and other organs ( 7,8 ), leading to disruption of liver metabolic homeostasis and forming the basis for ALD. Alco-hol-associated steatotic liver, which replaces the former name “alcoholic fatty liver,” develops in more than of individuals who are heavy drinkers and is characterized by fat accumulation in hepatocytes. Multiple mechanisms contribute to steatosis, including disruption of mitochondrial fatty acid -oxidation, migration of lipids to the liver from extrahepatic organs, and alteration of lipid metabolism-associated transcription factors (4). ASH is a histologic diagnosis characterized by significant steatosis, inflammatory cell infiltration, chicken wire-like fibrosis, and hepatocyte ballooning, often with the formation of Mallory-Denk bodies. Patients with ASH progress to cirrhosis in of cases and patients with alcohol-associated cirrhosis progress to HCC in of cases. Diagnosis of AH is based on clinical presentation, including jaundice, right upper quadrant abdominal pain,

fever, elevated serum bilirubin ( ), mildly elevated aspartate aminotransferase (AST) levels (>50 but <400 IU/L), and an AST/alanine aminotransferase (AST/ALT) ratio of (5). In the clinic, the severe form of AH (sAH) has high short-term mortality and is typically referred to as AH , although moderate AH commonly exists . There are still no FDA-approved drugs for sAH treatment, and clinical management of sAH involves treatment with oral corticosteroids (6). Importantly, patients who do not respond to corticosteroid treatment benefit from early liver transplantation (11). Most patients with mild-to-moderate ALD can recover after cessation of alcohol drinking (6). In addition, the most important determinant of survival in advanced ALD is whether the patient stops alcohol consumption, and, therefore, pharmacotherapy for alcohol use disorder (AUD) provides survival benefits in alcohol-associated cirrhosis (12-14). The pathogenesis and clinical management of ALD have been recently summarized in numerous reviews (4-6, 12, 15-18). In the current Review, we focus on several newly identified mechanisms (including organ crosstalk) that play key roles in ALD progression (Figure 2) and may lead to the discovery of therapeutic targets for sAH (Table 1). Recent advances in multiomics and other cutting-edge technologies have been actively applied in the field of ALD, especially sAH, which are briefly summarized. We also point out understudied areas in the ALD field, including alcohol-associated HCC (A-HCC), ALD heterogeneity, and differences in alcohol metabolism and ALD in individuals in Eastern and Western countries.

Hepatocyte death and regeneration. Hepatocyte ballooning, degeneration, and acidophil bodies are the typic histologic features of hepatocyte injury in ASH, while severe ALD, including cirrhosis and sAH, exhibit significant loss of hepatocytes. Various mechanisms and factors have been implicated in induction of hepatocyte death in ALD, such as alcohol metabolism-associated endoplasmic reticulum stress, oxidative stress, proinflammatory cytokines (e.g., TNF- ), danger-associated molecular patterns, and dysregulation of autophagy, etc. (18). Several types of hepatocyte death

have been reported and likely coexist in ALD, including apoptosis, necroptosis, pyroptosis, and ferroptosis (18). Hepatocyte death and impaired liver regeneration play an important role in promoting ALD progression and have been investigated as therapeutic targets. Selonsertib, a selective inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), has been tested for the treatment of patients with sAH, owing to its inhibition of hepatocyte apoptosis, but no beneficial effects were found (NCTO2854631). Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), which stimulates the bone marrow to produce granulocytes and hematopoietic stem cells,
was thought to promote liver regeneration and was tested in clinical trials for sAH. However, the evidence for G-CSF stimulation of liver regeneration is insufficient (19), the clinical trial results for G-CSF were controversial in acute-on-chronic liver failure including AH, and G-CSF provided no survival benefit at 90 days in individuals with sAH , indicating that more evidence is required for further clinical investigation of G-CSF (20, 21). Finally, IL-22 may be an exceptional target that specifically protects against hepatocyte death and promotes hepatocyte proliferation without affecting immune cells owing to the restricted expression of IL-22

receptor on epithelial cells, including hepatocytes (22). The hepatoprotective effect of IL-22 has been demonstrated in a variety of liver injury models, including alcohol-induced liver injury . A phase IIb clinical trial revealed that treatment of patients with sAH with recombinant IL-22 protein was well tolerated and had improved clinical parameters (25). Ongoing multicenter trials are being conducted to investigate IL-22Fc treatment for acute-onchronic liver failure, including sAH (CTR20212657).

Inflammation. Inflammation acts as a key factor driving ALD progression to steatohepatitis, cirrhosis, and HCC (17); many different cell types and inflammatory mediators participate in the inflammation underlying ALD (Figure 3). Paradoxically, alcohol is a well-known immunoregulator that strongly inhibits the immune system, causing the increased host susceptibility to bacterial and viral infections (26). The major factors that trigger ALD inflammation include hepatocyte death, increased gut permeability, and disrupted intestinal bacterial homeostasis (dysbiosis) (17). ALD inflammation is characterized by infiltration of neutrophils and macrophages, as well as activation of Kupffer cells and other types of immune cells (17), which play a dominant role in the pathogenesis of ALD. The detrimental effects of macrophages in ALD are likely due to production of a variety of inflammatory mediators (17), while neutrophils exacerbate ALD by producing ROS, inflammatory mediators, and neutrophil extracellular traps (27, 28). On the other hand, macrophages and neutrophils play some beneficial roles in ameliorating ALD by promoting liver regeneration, fibrosis resolution, and antibacterial immuni-
ty, etc. (17, 18). Significant infiltration of T cells is also observed in ALD, especially in the alcohol-associated cirrhosis, but their exact roles have not been well characterized in patients with ALD (17). Emerging evidence suggests that T cells have important profibrotic roles in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) (29), so it will be important to examine whether T cells also contribute to liver fibrogenesis in ALD. Interestingly, a negative correlation of intrahepatic neutrophils with intrahepatic T cells was observed in patients with sAH , and two distinct histopathological phenotypes were defined based on liver immune phenotyping, suggesting a separate mechanism driving liver injury and/or failure in these patients (30). A significant number of B cells are also seen in SAH, which is accompanied by massive antibody deposition and evidence for complement activation in hepatocytes, all of which play an important role in promoting liver injury in sAH (31). In addition, many other types of cells may also play a role in modulating ALD disease progression in preclinical models, including NKT cells, Th17 cells, and mucosal-associated invariant T cells, but their functions in ALD pathogenesis are not clear. Moreover, many proinflammatory mediators are upregulated and likely synergistically promote disease progression in ALD (17, 18).

Given its important role in the pathogenesis of ALD, inflammation has been actively investigated as a therapeutic target for sAH therapy. Steroids have been used to treat sAH since 1970s, and emerging data suggest that steroid treatment improves shortterm survival in some patients with sAH without affecting long-

term survival (32). Inhibition of specific inflammatory targets (e.g., TNF- , IL-1) has been investigated for sAH therapy, but this approach did not achieve good clinical benefit (33-35), which is likely because SAH is associated with elevation of many inflammatory mediators that have overlapping functions (Figure 3) (17). The next question is whether we can directly target inflammatory cells to treat sAH. Significant numbers of infiltrating macrophages are detected in SAH , and these cells likely drive SAH inflammation and are potential targets for sAH therapy (17). Inhibition of macrophage infiltration by cenicriviroc, an oral dual chemokine receptor CCR2/CCR5 antagonist, generated some beneficial effects in preclinical models of MASLD (36) and ALD (37). However, recent studies have identified many subsets of macrophages, with some of them playing an important role in promoting liver repair and fibrosis resolution (38, 39), thus, selective inhibition of inflammatory macrophage infiltration may achieve better clinical outcomes for ALD treatment. Interestingly, binge alcohol intake or recent excessive drinking elevated circulating neutrophils and subsequently increased hepatic neutrophil infiltration and liver injury, which can be inhibited by blockade of C-X-C motif chemokine receptors 1 and 2 (CXCR1 and CXCR2) in preclinical models (27, 28, 40-43). Targeting neutrophils for the treatment of sAH has not been explored clinically, but inhibition of CXCR1 and CXCR2 and other therapies that modulate neutrophils deserve further investigation. In addition, several other types of immune cells (e.g., T cells, NKT cells, mucosal-associated invariant T cells) have been implicated in the pathogenesis of AH (17); however, more clinical studies are required to clarify their functions in AH and evaluate their potential as therapeutic targets for AH therapy.

Gut dysfunction and dysbiosis. Alcohol misuse can cause a profound impairment of intestinal functions, including a disease called alcohol-associated bowel disease (44). Alco-hol-induced intestinal dysfunctions include malabsorption of nutrients, reduced villus-to-crypt ratio restricted to the duode-
num, increased intestinal permeability, reduced production of antimicrobial molecules, increased mucus thickness, a striking diminution of mucosal immune cells, and gut microbiomerelated changes (44). In general, reduction of immune cells in the intestine is a unique feature of alcohol-associated bowel disease, which is different from other intestinal diseases (e.g., celiac disease, inflammatory bowel disease) characterized by intestinal inflammation (45). Alcohol-mediated reduction of intestinal immune cells results in intestinal immune dysfunction and subsequently contributes to gut barrier disruption (44). However, how chronic alcohol consumption exactly affects different pro- and antiinflammatory immune cell populations in different intestinal tracts still remains unclear. Moreover, alcohol misuse and ALD are associated with small intestinal bacterial overgrowth, alterations of gut microbiota (“dysbiosis”), and bacterial translocation . Gut dysbiosis was first reported in rats (48) and later in mice (49) after chronic ethanol exposure. In mice, chronic ethanol feeding increased the abundance of Bacteroidetes and Verrucomicrobia bacteria but decreased the abundance of lower Firmicutes, and these changes were associated with downregulation of antimicrobial Reg3g and Reg3b gene expression in the proximal small intestine (49). The Schnabl group later found that cytolysin secreted by Enterococcus faecalis causes hepatocyte death and liver injury (50). Increased fecal numbers of E. faecalis were found in patients with sAH, and the presence of cytolysin-positive (cytolytic) E. faecalis correlated with the severity and mortality of . Colonization of gut microbiome from the feces of patients with sAH induced liver injury in mice, which can be ameliorated by bacteriophages that specifically target cytolytic E. faecalis (50). Emerging evidence suggests that ALD-associated changes in intestinal fungi also contribute to the pathogenesis of ALD by producing toxins and metabolites (51) and that the intestinal virome is altered in AH (52), but further study is required in these areas.

Restoring intestinal epithelial integrity and antimicrobial function and correcting dysbiosis are attractive strategies for ALD. Zinc is critical for maintenance of intestinal barrier function (53), and zinc deficiency is associated with ALD (54) and exacerbates ALD in preclinical models (55). Zinc supplementation has been included in the anti-IL-1 trial for sAH, but this trial did not improve sAH (34). In addition to protecting against liver injury, IL-22 also protects against gut epithelial injury, promotes gut epithelial cell regeneration, and restores intestinal immunity (56). Activation of IL-22 in the gut via bacteria engineered to produce IL-22 or produce aryl-hydrocarbon receptor agonists that upregulate IL-22 protects against ALD in mice (57, 58). Moreover, activation of intestinal epithelial aryl hydrocarbon receptor by microbial tryptophan metabolites improves alcohol-mediated gut barrier dysfunction and has potential as a therapeutic target for ALD . Targeting microbiome and mycobiome toxins have been actively investigated for the treatment of ALD (50, 51). Fecal microbiota transplantation as well as antibiotics, probiotics, and prebiotics have been tested or proposed as gut microbiome-centered therapies for ALD, but the results are inconsistent (61-64). Given the high heterogeneity of the gut microbiome in humans, the descriptive nature of the microbiome studies so far, and the lack of a definition for a “healthy” microbiome (65), it is difficult to have conclusive results. It is unlikely that targeting the gut microbiome alone will be sufficient to treat ALD in all patients.

Ductular reaction. Ductular reaction (DR) is associated with advanced ALD and is characterized by an increased number of cholangiocytes along with inflammatory cell infiltration and loss of hepatocytes (66). The origin of the expanded cholangiocytes is controversial, and multiple origins have been proposed, including cholangiocyte proliferation, hepatic progenitor cell differentiation into cholangiocytes, and dedifferentiation of hepatocytes toward a cholangiocyte-like phenotype (66). Thus, targeting DR to preferentially differentiate hepatic progenitor cells into hepatocytes is a potential strategy for the treatment of advanced ALD. Several drivers of DR have been identified, including modulation of biliary NF-кB activity, long noncoding RNA ACTA2-AS1, mTOR activation, CXCR4-mediated hepatocyte dedifferentiation, and neutrophil or macrophage infiltration (67-76). Of these, inflam-mation-mediated DR, mTOR activation, and biliary NF- activity alterations seem to be present in human ALD samples, indicating their translational significance. However, targeting the mTOR and NF- pathways specifically in cholangiocytes is difficult and, therefore, inhibiting inflammatory exacerbation of DR may hold the most potential as a therapeutic approach. Regardless, DR is associated with worse prognosis in ALD, and therapeutics that reverse DR, hepatocyte dedifferentiation, and the cholestatic phenotype hold potential for ALD treatment.

Hepatic mitochondrial dysfunction. Hepatocytes are rich in mitochondria, which play important roles in glucose, lipid, and protein metabolism as well as ROS homeostasis. A wide range of studies have found that heavy alcohol consumption causes impairment of mitochondrial biogenesis, mitochondrial DNA damage, and subsequent oxidative stress and cell death (77, 78). In addition, formation of megamitochondria in hepatocytes has been a known effect of heavy alcohol use since the 1970s (79), but how these changes are related to ALD progression were unknown
until recently. The Ding lab demonstrated that alcohol consumption decreased hepatic dynamin-related protein 1 (DRP1), a protein involved in mitochondrial fission, and induced megamitochondria in cells and a mouse model of ALD (80). Patients with sAH have decreased hepatic DRP1 that is associated with increased accumulation of megamitochondria in the liver, and genetic deletion of the gene markedly exacerbates ALD in mice, supporting the role of mitochondrial dysfunction in ALD progression (80). Additionally, another study suggests that activation of hepatic activating transcription factor 4 acts as a driver of alcohol-impaired mitochondrial biogenesis and respiratory function (81). Defective mitochondrial respiratory function can provoke elevated ROS production and subsequently sensitize hepatocytes to death, a key event in ALD progression (79). Collectively, these recent studies suggest that modulating mitochondrial homeostasis in ALD is a potential therapeutic strategy and requires further characterization.

Other potential mechanisms and therapeutic targets. Over the last 20 years, many molecular mechanisms have been identified that may contribute to the pathogenesis of ALD (18), but translation of these mechanisms to therapeutic targets needs further attention. For example, alcohol consumption causes adipose inflammation, lipolysis, and damage, which likely contribute to ALD pathogenesis (82, 83). Moreover, dysregulation of lipid metabolism contributes to MASLD progression by inducing hepatocyte death and has been actively investigated as a therapeutic target for MASLD (84), but its role in sAH and whether it can be used as a therapeutic target for ALD is unclear. An endogenous cholesterol derivative, 25-hydroxycholesterol 3-sulfate (larsucosterol), was found to inhibit liver lipid accumulation and improve cell survival by inhibiting DNA methyltransferases, which has shown promise in a phase IIa clinical study for moderate and sAH (85). Several therapies targeting ROS have shown mixed effects for sAH treatment, with N -acetyl cystine (NAC) providing no benefit and metadoxine providing modest survival benefits (88). Autophagy has been shown to play an important but complex role in the pathogenesis of liver diseases, including ALD (89, 90), but has not been tested clinically as a therapeutic target for ALD due to its highly complex, cell-specific roles (91). Many miRNAs have been found to modulate ALD disease progression, but the application of these miRNAs as therapeutic targets in ALD treatment is still at the early stage of investigation (92). Further translational studies are required to test the therapeutic potential of autophagy modulators and miRNAs for ALD treatment.

Multiomics analysis of ALD. The emergence and application of -omics (genomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics) technologies to ALD in preclinical and clinical models over the past 20 years have provided a wealth of data about the genetic polymorphisms and signaling pathways that drive the progression of ALD (Table 2 and Table 3). Human GWAS identified risk factors for ALD, including polymorphisms in PNPLA3, MBOAT7, TM6SF2, MARC1, HNRNPUL1, HSD17B13, and other genes (Table 4), many of which are also risk factors for other types of liver diseases (further detailed in Heterogeneity of ALD below) (93-99).

One of the first microarray studies in ethanol-fed mice identified numerous pathways altered by ethanol, including fatty acid metabolism, glutathione metabolism, and cytokine signaling, providing several previously unknown ethanol-regulated genes for further study (100). In addition, the application of transcriptomics to human ALD samples has provided much more information about the pathogenesis of ALD, mostly due to the inability of the current preclinical etha-nol-feeding models to recapitulate all hallmarks of human ALD. Early transcriptomic studies of human AH identified dysregulation of the

TNF receptor superfamily member 12 A (TNRSF12A), and integration of this data set with microarray analysis of the chronic-plus-binge mouse model identified fat-specific protein 27/cell death inducing DFFA-like effector C (FSP27/CIDEC) as a driver gene of ASH in mice and humans (101, 102). Several other mouse transcriptomic studies have enhanced our understanding of ALD, including the role of gasdermin D-mediated pyroptosis and neutrophil cytosolic factor 1-mediated oxidative stress, among others (30, 103-107). Expanding access to RNA-Seq technologies has led to more transcriptomic stud-

ies in mouse and human ALD, especially over the past 5 years. One of the key studies by Argemi et al. integrated GWAS and methylomic data with RNA-Seq data to identify hepatocyte nuclear factor (HNF4 ) dysregulation and subsequent hepatocyte dedifferentiation as a major contributor to ALD progression (108).

Integration of transcriptomics with other -omics technologies, including proteomics and metabolomics, has led to big leaps in our understanding of ALD and the identification of potential biomarkers. By applying proteome microarrays, one recent study found that livers from patients with sAH contain a large number of autoantibodies that are not present in circulation, and deposition of these antibodies likely participates in sAH inflammation (31). Studies combining transcriptomics with proteomics have identified and validated potential plasma biomarkers of ALD (109,110). Several other studies investigating circulating biomarkers for ALD have identified lncRNAs, small RNAs, metabolites, proteins, and the circulating transcriptome as potential identifiers of ALD (111-118). Further validation of these potential biomarkers and integration with ALD severity scoring will be essential for proper diagnoses and potentially could be expanded to determine whether patients will respond to a specific therapy once more ALD therapeutics become available. One study used liver biopsy transcriptomes to determine whether patients would respond to corticosteroid therapy, and application of circulating biomarkers to the potential for response to treatment will begin to lead to personalized medicine in the future (119).

The advances from simple RNA-Seq toward single-cell and spatial transcriptomics will likely drive the next wave of discoveries surrounding ALD. Indeed, by utilizing scRNA-Seq analysis, two studies have identified new cell subpopulations that drive fibrosis and inflammation in the mouse AH model and human alcohol-associated cirrhosis . In addition, a previous study using microdissection to determine gene expression in different spatial areas found that increased yes-associated protein (YAP) signaling in hepatocytes leads to biliary transdifferentiation as a mechanism of AH (122). Epigenetics in ALD has also been received much attention in the past , while gene splicing is another area that has been investigated recently. For example, Hyun et al. recently
found that epithelial splicing regulatory protein 2 plays an important role in controlling hepatocyte reprogramming in AH (125). Another study reported that serine-arginine-rich protein kinase 2, a key kinase controlling alternative splicing, is activated in hepatocytes in response to alcohol and promotes ALD in mice (126).

Multiplex immunofluorescence staining analysis of ALD. Advances in protocols for staining and visualization of formalin-fixed par-affin-embedded (FPPE) tissues have enabled labs with little to no specialized equipment to conduct multiplex immunofluorescence staining. This allows users to investigate the spatial distribution of cell types and proteins of interest through staining and visualizing more than 12 different proteins (127). This technique has been widely applied to investigate the tumor microenvironment and other types of liver disease but has only recently been utilized to interrogate the pathology of ALD (30, 31, 71). By using multiplex immunofluorescence staining, we detected high numbers of macrophages near DR in sAH, suggesting that macrophages play a role in promoting DR (127). Indeed, a study from an experimental model revealed that macrophages promote ductular cell repair and proliferation after acute bile duct injury (128).

Chronic alcohol feeding via either voluntary intake or intragastric tube has been used to induce ALD in animals over the last 4 decades (129-132) (Table 5). Such chronic feeding induces steatosis and liver injury with activation of macrophages but lacks neutrophil infiltration (a hallmark of AH). In 2010, we introduced binge ethanol intake into the chronically ethanol-fed mice, which causes significant neutrophil infiltration and liver injury (23, 133). Thereafter, this chronic-plus-binge model has been widely used in the field and is considered as a model for mild AH over the last decade . In addition, many “second-hit” models of liver injury in combination of ethanol with other insults have also been developed (136). By using these models together with analysis of human ALD samples, many novel molecular pathways and mechanisms involved in pathogenesis of ALD have been identified (134, 135). Recently, the combination of alcohol and Western diets has

been actively tested in mouse models. Single or multiple binges of ethanol exacerbate liver injury in mice fed a high-fat diet (HFD) or Western diet (139). Chronic alcohol feeding via intragastric tube has also been applied in mice fed a Western diet (140), but voluntary ethanol feeding in combination with HFD is challenging due to decreased food intake in ethanol groups compared with the pair-fed control groups (our unpublished data). Interestingly recent studies reported that ethanol in drinking water and/or binge ethanol intake exacerbated liver injury in mice fed the Western diet , which is required further characterization.

There have been recent changes in the nomenclature for liver disease, with steatotic liver disease, which encompasses all types of fatty liver diseases, now termed MASLD, which replaces the stigmatizing “nonalcoholic fatty liver disease” (NAFLD), and a new category, called MetALD, which includes patients with MASLD who also have significant alcohol consumption . The combination of metabolic dysfunction and heavy alcohol consumption in this unique patient population exhibits overlapping and distinct mechanisms of liver disease progression which have been recently reviewed (145). As the rates of metabolic dysfunction are increasing in populations across the world, MetALD should be a priority for study going forward.

Alcohol-associated cirrhosis causes an estimated of global deaths due to liver cirrhosis and up to in certain areas of Europe (146). In addition, deaths due to alcohol-associated cirrhosis in the United States have risen in younger individuals and are projected to rise precipitously up to . While alco-hol-associated cirrhosis represents a distinct etiology of cirrhosis, its diagnosis and treatment are relatively similar to MASLD- and viral-initiated cirrhosis, which have been recently reviewed (148). It is essential to treat the underlying AUD in patients with alco-hol-associated cirrhosis to improve outcomes (14).

Recent epidemiological data revealed that alcohol contributes to an estimated 19% of liver cancer deaths globally, and the age-standardized death rate of alcohol-associated liver cancer increased by annually in the past few years . Although alcohol drinking is a well-known risk factor for liver cancer, especially HCC, A-HCC is poorly characterized compared with HCC caused by other etiologies (151). Among patients with ALD, the annual incidence of A-HCC is 5.6 cases per 1,000 person-years (152). Moreover, patients with A-HCC tend to be diagnosed with advanced stage disease compared with patients with other etiologies of HCC , which is partially due to a lack of access to early screen-
ing in populations with ALD (155). Of note, compared with the general population, the relative risk (RR) of HCC was 2.4 for AUD alone, and the presence of cirrhosis increased the RR of developing HCC among people with AUD to 22.4 (156). Cirrhosis is a necessary intermediate step for A-HCC development and amplifies the overall risk for carcinogenesis in patients with ALD (157, 158). Analysis of causes of death for Danish patients with ALD revealed that the majority of deaths are due to the liver disease itself in the 5 years after diagnosis, after which extrahepatic cardiovascular, cancer, AUD-related deaths become more common, while individual cancers, including A-HCC, are minor contributors to ALD-related mortality (159). However, improved ALD treatments in the future will likely increase longevity of patients with ALD, which may lead to an increase in a number of patients with A-HCC.

Currently, there are no ideal animal models for A-HCC study. Despite most available A-HCC mouse models combining the carcinogenic agent N -nitrosodiethylamine with long-term ethanol feeding (160), their clinical relevance to human A-HCC is still questionable. Developing appropriate preclinical models of A-HCC might improve translation of basic science into clinical practice, which may provide a better understanding of hepatocarcinogenesis in patients with ALD.

ALD is a heterozygous disease characterized by a spectrum of disorders, and this heterogeneity likely contributes to the failing of various clinical trials for ALD treatment (4). A better understanding of how factors such as genetics, drinking pattern, dietary effects, bacterial infection, and comorbidities alter mechanisms behind the development and pathogenesis of ALD is essential and may lead to personalized treatments for ALD (4).

Genetic heterogeneity in ALD. As described above, GWAS have been utilized to link genetic associations with risks of developing ALD and subsequent outcomes (Tables 3 and 4) (the full gene names are listed in the Table 4). The two most robustly replicated single nucleotide polymorphisms, rs738409(C>G) in PNPLA3 and rs58542926(C>T) in TM6SF2, are closely related to the increased risk for developing the entire spectrum of ALD (161). As lipid turnover-related genes, PNPLA3 rs738409 variant and TM6SF2 rs58542926 variant are involved in abnormal hydrolysis of triglycerides and very-low-density lipoprotein secretion (162), which are significantly associated with a higher risk for alcohol-associated cirrhosis and may predispose patients with cirrhosis to A-HCC (93, 163). MBOAT7 rs641738 and NCAN rs2228603, two common variants related to the development and severity of MASLD as well as liver fat content , are found to increase the risk for cirrhosis and HCC development in ALD . Many of the genes associated with increased risks of ALD progression (Table 4) are linked to increases in liver fat content, but exactly how these changes lead to carcinogenesis in the setting of cirrhosis requires further study. Additionally, WNT3A-WNT9A rs708113 was recently identified as a susceptibility locus for A-HCC; however, more evidence is needed to clarify its gene-alcohol interactions (161). Moreover, polymorphisms of ethanol metabolic genes (e.g., and ) may also influence an individual’s susceptibility to A-HCC (167169). Conversely, some newly identified genetic polymorphisms may play protective roles in ALD progression. The rs2242652 germ-
line variant in TERT and variants of several lipid metabolism-related genes, including MARC1 rs2642438, APOE rs429358, HSD17B13 rs72613567, and rs13702, are associated with reduced risk for cirrhosis or HCC development in patients with ALD (94, 170-172). There are a few things to keep in mind with these studies. The first is that some of these genetic association studies have been conducted in relatively small populations, and replication of these findings in larger cohorts will be important. In addition, the levels of evidence for the association of each of these polymorphisms with ALD vary across the different disease stages. Finally, many of the genetic risk factors for ALD are different from those for AUD, with the finding that only a subset of patients with AUD ever progress past steatosis to more severe stages of ALD (173).

Comparing alcohol metabolism and ALD in Eastern and Western populations. More than of ingested alcohol is metabolized into acetaldehyde by oxidative enzymes alcohol dehydrogenase (ADH) and to much lesser extent by cytochrome P450 2E1 and catalase. Acetaldehyde is converted further into acetate by mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2). The traditional notion of the liver as a major site for ethanol metabolism is challenged by our recent study showing that deletion of the liver Aldh2 gene reduced blood acetaldehyde clearance only by approximately compared with that in global Aldh2-knockout mice (7), suggesting many other organs that express ALDH2 also contribute to acetaldehyde metabolism. Additionally, alcohol can also be metabolized by a nonoxidative pathway to generate lipophilic fatty acid ethyl esters (FAEEs), which also promotes liver injury (174); however, more studies are required to clarify the role of FAEEs in ALD pathogenesis.

People from Asia and Western countries have significant differences in ethanol metabolism due to the polymorphisms in and . For example, of individuals from eastern Asia have inactive polymorphisms ( , ALDH2*2/2) (175), and approximately 70% of these individuals have polymorphisms with higher ADH activity (176). Thus, many Asians drink less alcohol but generate much higher levels of acetaldehyde, exhibit flushing, and generate lower levels of etha-nol-derived acetate compared with the people from Western countries, which may differently affect ALD development and progression (177). Mounting evidence suggests that ethanol consumption among those harboring the polymorphism is rising, and identifying any differences in ALD pathogenesis in this population will become increasingly important (178, 179). Preclinical models revealed that mice with ALDH2 deficiency have more inflammation and fibrosis and greater immunosuppression but lower levels of steatosis and serum ALT compared with control mice after ethanol intake (174, 180, 181). Therefore, the pathogenesis of ALD between the East and the West may exhibit some differences, and we may need different diagnosis guidelines and therapy for those with inactive ALDH2 and/or greater ADH activity in Asia.

Sex disparities in ALD. There is a clear sex disparity regarding the epidemiology of ALD. Women are more susceptible to ALD than men with the same amount of alcohol intake, although the exact mechanisms are still unclear (151). The RR of developing ALD is 3.7 in men and 7.3 in women (182). The risk of alcohol-related cirrhosis in male and female heavy drinkers (at age 40 years, with 10 drinks/day for more than 15 years) is and , respectively (183, 184). Additionally, compared with men, women with AH are

generally younger but have higher rates of AH-related complications, comorbidities, and mortality (185). Moreover, even though more men overall have ALD, the increase in ALD mortality is more rapid among women than men (186-188). Therefore, identifying gender-related mechanisms underlying the higher risks of ALD in women should be a priority for further study.

Despite of extensive research on ALD over the last four decades, there are still no FDA-approved drugs for ALD. We have detailed some potential translational research prospects for ALD in Table 6, but we believe that new cutting-edge technologies applied to samples from patients with ALD and experimental models in many other areas will also yield valuable information for ALD pathogenesis and treatment. Hepatocyte death, impaired liver regeneration, inflammation, DR, and organ-liver crosstalk all play key roles in promoting ALD and represent areas for therapeutic development. A better understanding of the gut-liver axis during ALD progression is needed, and future studies should rigorously investigate intestinal immunity-microbiome interactions in the context of alcohol use. In addition, all current mouse models of ALD generate mild-to-moderate liver injury, inflammation, and fibrosis or fibrotic responses. Even combination treatment of alcohol with other insults did not recapitulate the full spectrum of human ALD in mice. Many factors may contribute to the resistance of severe ALD in mice, including but not limited to much faster ethanol metabolism, low neutrophil count, and lack of the key neutrophil chemokine CXCL8 (IL-8) and CXCL6 in mice (189). Mice with genetic modification of these factors should be
tested for ALD. In addition, combination of alcohol with different diets in preclinical models should be tested, which may identify dietary factors that play an important role in ALD. In addition, the recent advances in rapid in vivo multiplexed editing of the adult mouse liver using CRISPR/caspase-9 will likely help to identify how different systems interact in ALD in preclinical models (190). Finally, development of ALD biomarkers is also essential for the early diagnosis of clinically “silent” ALD, allowing early intervention with AUD therapy to decrease alcohol consumption and potentially reverse ALD in some patients.

BM and YF wrote the manuscript and contributed equally. LM wrote the gut dysfunction and dysbiosis parts of the manuscript and edited it. BG wrote and edited the manuscript and supervised the whole project.

The authors thank members of the Laboratory of Liver Diseases for their dedication to new discoveries and ideas in the field of ALD. The authors also apologize for many ALD-related papers that were not able to be cited and discussed owing to space and scope limitations. The work from the Bin Gao’s laboratory described in this Review was supported by the intramural program of National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIH (to BG).

Address correspondence to: Bin Gao, Laboratory of Liver Diseases, NIAAA/NIH, Bethesda, Maryland, 20892, USA. Email: bgao@ mail.nih.gov.

5. Crabb DW, et al. Standard definitions and common data elements for clinical trials in patients with alcoholic hepatitis: recommendation from the NIAAA alcoholic hepatitis consortia. Gastroenterology. 2016;150(4):785-790.
6. Bataller R, et al. Alcohol-associated hepatitis. N Engl J Med. 2022;387(26):2436-2448.
7. Guillot A, et al. Targeting liver aldehyde dehy-drogenase-2 prevents heavy but not moderate alcohol drinking. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(51):25974-25981.
8. Ramchandani VA, et al. Research advances in ethanol metabolism. Pathol Biol (Paris). 2001;49(9):676-682.
9. Clemente-Sanchez A, et al. Moderate alcoholic hepatitis. Clin Liver Dis. 2021;25(3):537-555.
10. Vatsalya V, et al. The beneficial effects of lactobacillus GG therapy on liver and drinking assessments in patients with moderate alco-hol-associated hepatitis. Am J Gastroenterol. 2023;118(8):1457-1460.
11. Louvet A, et al. Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment: a prospective controlled study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(5):416-425.
12. Crabb DW, et al. Diagnosis and treatment of alcohol-associated liver diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333.
13. Rogal S, et al. Impact of alcohol use disorder treatment on clinical outcomes among patients with cirrhosis. Hepatology. 2020;71(6):2080-2092.
14. Vannier AGL, et al. Incidence and progression of alcohol-associated liver disease after medical therapy for alcohol use disorder. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2213014.
15. Seitz HK, et al. Alcoholic liver disease. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):16.
16. Avila MA, et al. Recent advances in alcohol-related liver disease (ALD): summary of a Gut round table meeting. Gut. 2020;69(4):764-780.
17. Gao B, et al. Inflammatory pathways in alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2019;70(2):249-259.
18. Wu X, et al. Recent advances in understanding of pathogenesis of alcohol-associated liver disease. Апnu Rev Pathol. 2023;18:411-438.
19. Spahr L, et al. Granulocyte-colony stimulating factor induces proliferation of hepatic progenitors in alcoholic steatohepatitis: a randomized trial. Hepatology. 2008;48(1):221-229.
20. Engelmann C, et al. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) to treat acute-on-chronic liver failure: A multicenter randomized trial (GRAFT study). J Hepatol. 2021;75(6):1346-1354.
21. Tayek JA, et al. A phase II, multicenter, open-label, randomized trial of pegfilgrastim for patients with alcohol-associated hepatitis. EClinicalMedicine. 2022;54:101689.
22. Radaeva S, et al. Interleukin 22 (IL-22) plays a protective role in T cell-mediated murine hepatitis: IL-22 is a survival factor for hepatocytes via STAT3 activation. Hepatology. 2004;39(5):1332-1342.
23. Ki SH , et al. Interleukin-22 treatment ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chron-ic-binge ethanol feeding: role of signal transducer and activator of transcription 3. Hepatology.

2010;52(4):1291-1300.
24. Xiang , et al. Interleukin-22 ameliorates acute-on-chronic liver failure by reprogramming impaired regeneration pathways in mice. J Нераtol. 2020;72(4):736-745.
25. Arab JP, et al. An open-label, dose-escalation study to assess the safety and efficacy of IL-22 Agonist F-652 in patients with alcohol-associated hepatitis. Hepatology. 2020;72(2):441-453.
26. Szabo G, Mandrekar P. A recent perspective on alcohol, immunity, and host defense. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33(2):220-232.
27. Khan RS, et al. The role of neutrophils in alcoholrelated hepatitis. J Hepatol. 2023;79(4):1037-1048.
28. Cho Y, et al. Neutrophil extracellular traps contribute to liver damage and increase defective low-density neutrophils in alcohol-associated hepatitis. J Hepatol. 2023;78(1):28-44.
29. Mehal W. Mechanisms of liver fibrosis in metabolic syndrome. eGastroenterology. 2023;1(1):e100015.
30. Ma J, et al. Distinct histopathological phenotypes of severe alcoholic hepatitis suggest different mechanisms driving liver injury and failure. J Clin Invest. 2022;132(14):e157780.
31. Ahmadi AR, et al. Discovery and characterization of cross-reactive intrahepatic antibodies in severe alcoholic hepatitis. Elife. 2023;12:RP86678.
32. Louvet A, et al. Corticosteroids reduce risk of death within 28 days for patients with severe alcoholic hepatitis, compared with pentoxifylline or placebo-a meta-analysis of individual data from controlled trials. Gastroenterology. 2018;155(2):458-468.
33. Boetticher NC, et al. A randomized, dou-ble-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 2008;135(6):1953-1960.
34. Szabo G, et al. IL-1 receptor antagonist plus pentoxifylline and zinc for severe alcohol-associated hepatitis. Hepatology. 2022;76(4):1058-1068.
35. Akriviadis E, et al. Pentoxifylline improves shortterm survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2000;119(6):1637-1648.
36. Krenkel O, et al. Therapeutic inhibition of inflammatory monocyte recruitment reduces steatohepatitis and liver fibrosis. Hepatology. 2018;67(4):1270-1283.
37. Ambade A, et al. Pharmacological inhibition of CCR2/5 signaling prevents and reverses alcoholinduced liver damage, steatosis, and inflammation in mice. Hepatology. 2019;69(3):1105-1121.
38. Feng D, et al. Monocyte-derived macrophages orchestrate multiple cell-type interactions to repair necrotic liver lesions in disease models. J Clin Invest. 2023;133(15):e166954.
39. Guillot A, and Tacke F. Spatial dimension of macrophage heterogeneity in liver diseases. eGastroenterology. 2023;1(1):e000003.
40. Li M, et al. MicroRNA-223 ameliorates alcoholic liver injury by inhibiting the IL-6-p47 -oxidative stress pathway in neutrophils. Gut. 2017;66(4):705-715.
41. Bertola A, et al. Chronic plus binge ethanol feeding synergistically induces neutrophil infiltration and liver injury in mice: a critical role for E-selectin. Hepatology. 2013;58(5):1814-1823.
42. Wieser V, et al. Reversal of murine alcoholic steatohepatitis by pepducin-based functional blockade of interleukin- 8 receptors. Gut. 2017;66(5):930-938.
43. French SW, et al. The role of the IL-8 signaling pathway in the infiltration of granulocytes into the livers of patients with alcoholic hepatitis. Exp Mol Pathol. 2017;103(2):137-140.
44. Maccioni L, et al. Alcohol-associated bowel disease: new insights into pathogenesis. eGastroenterology. 2023;1(1):e100013.
45. Chang JT. Pathophysiology of inflammatory bowel diseases. N Engl J Med. 2020;383(27):2652-2664.
46. Tripathi A , et al. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(7):397-411.
47. Cassard AM, Ciocan D. Microbiota, a key player in alcoholic liver disease. Clin Mol Hepatol. 2018;24(2):100-107.
48. Mutlu E, et al. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steatohepatitis in rats. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33(10):1836-1846.
49. Yan AW, et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology. 2011;53(1):96-105.
50. Duan Y, et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019;575(7783):505-511.
51. Hartmann P, Schnabl B. Fungal infections and the fungal microbiome in hepatobiliary disorders. J Hepatol. 2023;78(4):836-851.
52. Jiang L, et al. Intestinal virome in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology. 2020;72(6):2182-2196.
53. Ohashi W, et al. Maintenance of intestinal epithelial homeostasis by zinc transporters. Dig Dis Sci. 2019;64(9):2404-2415.
54. Iritani S, et al. The useful predictors of zinc deficiency for the management of chronic liver disease. J Gastroenterol. 2022;57(4):322-332.
55. Zhong W, et al. Paneth cell dysfunction mediates alcohol-related steatohepatitis through promoting bacterial translocation in mice: role of zinc deficiency. Hepatology. 2020;71(5):1575-1591.
56. Parks OB, et al. Interleukin-22 signaling in the regulation of intestinal health and disease. Front Cell Dev Biol. 2016;3:85.
57. Hendrikx T, et al. Bacteria engineered to produce IL-22 in intestine induce expression of REG3G to reduce ethanol-induced liver disease in mice. Gut. 2019;68(8):1504-1515.
58. Kouno T, et al. Engineered bacteria producing aryl-hydrocarbon receptor agonists protect against ethanol-induced liver disease in mice. Alcohol Clin Exp Res (Hoboken). 2023;47(5):856-867.
59. Qian M, et al. Aryl hydrocarbon receptor deficiency in intestinal epithelial cells aggravates alcohol-related liver disease. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;13(1):233-256.
60. Wrzosek L, et al. Microbiota tryptophan metabolism induces aryl hydrocarbon receptor activation and improves alcohol-induced liver injury. Gut. 2021;70(7):1299-1308.
61. Ranjbarian T, Schnabl B. Gut microbiome-centered therapies for alcohol-associated liver disease. Semin Liver Dis. 2023;43(3):311-322.
62. Pande A, et al. Fecal microbiota transplantation
compared with prednisolone in severe alcoholic hepatitis patients: a randomized trial. Hepatol Int. 2023;17(1):249-261.
63. Bajaj JS, et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: A randomized clinical trial. Hepatology. 2017;66(6):1727-1738.
64. Bloom PP, et al. Fecal microbiota transplant improves cognition in hepatic encephalopathy and its effect varies by donor and recipient. Нераtol Commun. 2022;6(8):2079-2089.
65. Shanahan F, et al. The healthy microbiome-what is the definition of a healthy gut microbiome? Gastroenterology. 2021;160(2):483-494.
66. Sato K, et al. Ductular reaction in liver diseases: pathological mechanisms and translational significances. Hepatology. 2019;69(1):420-430.
67. Chao X, et al. Persistent mTORC1 activation due to loss of liver tuberous sclerosis complex 1 promotes liver injury in alcoholic hepatitis. Hepatology. 2023;78(2):503-517.
68. Elßner C, et al. Nuclear translocation of RELB is increased in diseased human liver and promotes ductular reaction and biliary fibrosis in mice. Gastroenterology. 2019;156(4):1190-1205.
69. Aguilar-Bravo B, et al. Ductular reaction cells display an inflammatory profile and recruit neutrophils in alcoholic hepatitis. Hepatology. 2019;69(5):2180-2195.
70. Aguilar-Bravo B, et al. Hepatocyte dedifferentiation profiling in alcohol-related liver disease identifies CXCR4 as a driver of cell reprogramming. J Hepatol. 2023;79(3):728-740.
71. Guillot A, et al. Mapping the hepatic immune landscape identifies monocytic macrophages as key drivers of steatohepatitis and cholangiopathy progression. Hepatology. 2023;78(1):150-166.
72. Ariño S, et al. Ductular reaction-associated neutrophils promote biliary epithelium proliferation in chronic liver disease. J Hepatol. 2023;79(4):1025-1036.
73. Chao X, et al. Hepatocytic p62 suppresses ductular reaction and tumorigenesis in mouse livers with mTORC1 activation and defective autophagy. J Hepatol. 2022;76(3):639-651.
74. Navarro-Corcuera A, et al. Long non-coding RNA ACTA2-AS1 promotes ductular reaction by interacting with the p300/ELK1 complex. J Hepatol. 2022;76(4):921-933.
75. Zhang Z, et al. Biliary NIK promotes ductular reaction and liver injury and fibrosis in mice. Nat Commun. 2022;13(1):5111.
76. Mackowiak B, Gao B. Activation of cholangiocyte mTORC1 drives alcohol-induced ductular reaction. Hepatology. 2023;78(2):378-381.
77. Nassir F, Ibdah JA. Role of mitochondria in alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20(9):2136-2142.
78. Ma X, et al. Role and mechanisms of mitophagy in liver diseases. Cells. 2020;9(4):837.
79. Bruguera M, et al. Giant mitochondria in hepatocytes: a diagnostic hint for alcoholic liver disease. Gastroenterology. 1977;73(6):1383-1387.
80. Ma X, et al. Loss of hepatic DRP1 exacerbates alcoholic hepatitis by inducing megamitochondria and mitochondrial maladaptation. Hepatology. 2023;77(1):159-175.
81. Hao L, et al. ATF4 activation promotes hepatic
mitochondrial dysfunction by repressing NRF1TFAM signalling in alcoholic steatohepatitis. Gut. 2021;70(10):1933-1945.
82. Parker R, et al. Alcohol, adipose tissue and liver disease: mechanistic links and clinical considerations. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):50-59.
83. Mathur M, et al. Adipose lipolysis is important for ethanol to induce fatty liver in the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism murine model of chronic and binge ethanol feeding. Hepatology. 2023;77(5):1688-1701.
84. Singal AK, et al. Emerging targets for therapy in ALD: Lessons from NASH [published online March 21, 2023]. Hepatology. https://doi. org/10.1097/hep.0000000000000381.
85. Hassanein T, et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy signals of larsucosterol (DUR-928) in alcohol-associated hepatitis [published online May 8, 2023]. Am J Gastroenterol. https://doi. org/10.14309/ajg.0000000000002275.
86. Nguyen-Khac E, et al. Glucocorticoids plus N -acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2011;365(19):1781-1789.
87. Stewart S, et al. A randomized trial of antioxidant therapy alone or with corticosteroids in acute alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2007;47(2):277-283.
88. Higuera-de la Tijera F, et al. Treatment with metadoxine and its impact on early mortality in patients with severe alcoholic hepatitis. Ann Hepatol. 2014;13(3):343-352.
89. Williams JA, Ding WX. Role of autophagy in alcohol and drug-induced liver injury. Food Chem Toxicol. 2020;136:111075.
90. Chao X, Ding WX. Role and mechanisms of autophagy in alcohol-induced liver injury. Pharmacol. 2019;85:109-131.
91. Qian H, et al. Autophagy in liver diseases: A review. Mol Aspects Med. 2021;82:100973.
92. Wang X, et al. MicroRNAs as regulators, biomarkers and therapeutic targets in liver diseases. Gut. 2021;70(4):784-795.
93. Buch S, et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015;47(12):1443-1448.
94. Innes H, et al. Genome-wide association study for alcohol-related cirrhosis identifies risk loci in MARC1 and HNRNPUL1. Gastroenterology. 2020;159(4):1276-1289.
95. Trépo E, et al. Common polymorphism in the PNPLA3/adiponutrin gene confers higher risk of cirrhosis and liver damage in alcoholic liver disease. J Hepatol. 2011;55(4):906-912.
96. Abul-Husn NS, et al. A protein-truncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease. NEngl JMed. 2018;378(12):1096-1106.
97. Tian C, et al. Variant in PNPLA3 is associated with alcoholic liver disease. Nat Genet. 2010;42(1):21-23.
98. Beaudoin JJ, et al. An exploratory genome-wide analysis of genetic risk for alcoholic hepatitis. Scand J Gastroenterol. 2017;52(11):1263-1269.
99. Schwantes-An TH, et al. Genome-wide association study and meta-analysis on alcohol-associated liver cirrhosis identifies genetic risk factors. Hepatology. 2021;73(5):1920-1931.
100.Deaciuc IV, et al. Large-scale gene profiling of the
liver in a mouse model of chronic, intragastric ethanol infusion. J Hepatol. 2004;40(2):219-227.
101. Affò , et al. Transcriptome analysis identifies TNF superfamily receptors as potential therapeutic targets in alcoholic hepatitis. Gut. 2013;62(3):452-460.
102. Xu M-J, et al. Fat-specific protein 27/CIDEC promotes development of alcoholic steatohepatitis in mice and humans. Gastroenterology. 2015;149(4):1030-1041.
103. Yang Z, et al. The role of SHP/REV-ERB CYP4A axis in the pathogenesis of alcohol-associated liver disease. JCI Insight. 2021;6(16):e140687.
104. Liu X, et al. Primary alcohol-activated human and mouse hepatic stellate cells share similarities in gene-expression profiles. Hepatol Commun. 2020;4(4):606-626.
105. Jiang L, et al. Transcriptomic profiling identifies novel hepatic and intestinal genes following chronic plus binge ethanol feeding in mice. Dig Dis Sci. 2020;65(12):3592-3604.
106. Cao L, et al. Single-cell RNA transcriptome profiling of liver cells of short-term alcoholic liver injury in mice. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4344.
107. Khanova E, et al. Pyroptosis by caspase11/4-gas-dermin-D pathway in alcoholic hepatitis in mice and patients. Hepatology. 2018;67(5):1737-1753.
108. Argemi J, et al. Defective HNF4alpha-dependent gene expression as a driver of hepatocellular failure in alcoholic hepatitis. Nat Commun. 2019;10(1):3126.
109. Niu L, et al. Noninvasive proteomic biomarkers for alcohol-related liver disease. Nat Med. 2022;28(6):1277-1287.
110.Argemi J, et al. Integrated transcriptomic and proteomic analysis identifies plasma biomarkers of hepatocellular failure in alcohol-associated hepatitis. Am J Pathol. 2022;192(12):1658-1669.
111. Yang Z, et al. LncRNA AK054921 and AK128652 are potential serum biomarkers and predictors of patient survival with alcoholic cirrhosis. Hepatol Сотmun. 2017;1(6):513-523.
112. Rachakonda V, et al. Serum metabolomic profiling in acute alcoholic hepatitis identifies multiple dysregulated pathways. PLoS One. 2014;9(12):e113860.
113. Massey V, et al. Integrated multiomics reveals glucose use reprogramming and identifies a novel hexokinase in alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 2021;160(5):1725-1740.
114. Luther J, et al. The circulating proteomic signature of alcohol-associated liver disease. JCI Insight. 2022;7(14):e159775.
115. Listopad S, et al. Differentiating between liver diseases by applying multiclass machine learning approaches to transcriptomics of liver tissue or blood-based samples. JHEP Rep. 2022;4(10):100560.
116. Harris PS, et al. Proteomic analysis of alcohol-associated hepatitis reveals glycoprotein NMB (GPNMB) as a novel hepatic and serum biomarker. Alcohol. 2022;99:35-48.
117. Hardesty J, et al. Hepatic protein and phosphoprotein signatures of alcohol-associated cirrhosis and hepatitis. Am J Pathol. 2022;192(7):1066-1082.
118. Eguchi A, et al. Extracellular vesicles released by hepatocytes from gastric infusion model of
alcoholic liver disease contain a MicroRNA barcode that can be detected in blood. Hepatology. 2017;65(2):475-490.
119. Trépo E, et al. Combination of gene expression signature and model for end-stage liver disease score predicts survival of patients with severe alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 2018;154(4):965-975.
120. Balog S, et al. Emergence of highly profibrotic and proinflammatory Lrat+Fbln2+ HSC subpopulation in alcoholic hepatitis. Hepatology. 2023;78(1):212-224.
121. Ramachandran P , et al. Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level. Nature. 2019;575(7783):512-518.
122. Bou Saleh M, et al. Loss of hepatocyte identity following aberrant YAP activation: A key mechanism in alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2021;75(4):912-923.
123. Weichselbaum L, et al. Epigenetic basis for monocyte dysfunction in patients with severe alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2020;73(2):303-314.
124. Liu M, et al. Super enhancer regulation of cyto-kine-induced chemokine production in alcoholic hepatitis. Nat Commun. 2021;12(1):4560.
125. Hyun J, et al. Epithelial splicing regulatory protein 2-mediated alternative splicing reprograms hepatocytes in severe alcoholic hepatitis. J Clin Invest. 2020;130(4):2129-2145.
126. Li G, et al. Targeting hepatic serine-arginine protein kinase 2 ameliorates alcohol-associated liver disease by alternative splicing control of lipogenesis. Hepatology. 2023;78(5):1506-1524.
127. Guillot A , et al. Deciphering the immune microenvironment on a single archival formalin-fixed paraffin-embedded tissue section by an immediately implementable multiplex fluorescence immunostaining protocol. Cancers (Basel). 2020;12(9):2449.
128. Guillot A, et al. Bile acid-activated macrophages promote biliary epithelial cell proliferation through integrin upregulation following liver injury. J Clin Invest. 2021;131(9):e132305.
129. Tsukamoto H, et al. Intragastric ethanol infusion model in rodents. Methods Mol Biol. 2008;447:33-48.
130. Brandon-Warner E, et al. Rodent models of alcoholic liver disease: of mice and men. Alcohol. 2012;46(8):715-725.
131. Lieber CS, et al. Experimental methods of ethanol administration. Hepatology. 1989;10(4):501-510.
132. Ueno A, et al. Mouse intragastric infusion (iG) model. Nat Protoc. 2012;7(4):771-781.
133. Bertola A, et al. Mouse model of chronic and binge ethanol feeding (the NIAAA model). Nat Protoc. 2013;8(3):627-637.
134. Wang H, et al. Experimental models of fatty liver diseases: Status and appraisal. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00200.
135. Gao B, et al. Animal models of alcoholic liver disease: pathogenesis and clinical relevance. Gene Expr. 2017;17(3):173-186.
136. Tsukamoto H, et al. “Second hit” models of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis. 2009;29(2):178-187.
137. Zhou Z, et al. Neutrophil-hepatic stellate cell interactions promote fibrosis in experimental steatohepatitis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018;5(3):399-413.
138. Chang B, et al. Short- or long-term high-fat diet feeding plus acute ethanol binge synergistically induce acute liver injury in mice: an important role for CXCL1. Hepatology. 2015;62(4):1070-1085.
139. Yeh Y-T, et al. Single ethanol binge causes severe liver injury in mice fed Western diet. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00174.
140. Lazaro R, et al. Osteopontin deficiency does not prevent but promotes alcoholic neutrophilic hepatitis in mice. Hepatology. 2015;61(1):129-140.
141. Schonfeld M, et al. A Western diet with alcohol in drinking water recapitulates features of alco-hol-associated liver disease in mice. Alcohol Clin Exp Res. 2021;45(10):1980-1993.
142. Buyco DG, et al. Concomitant Western diet and chronic-binge alcohol dysregulate hepatic metabolism. PLoS One. 2023;18(5):e0281954.
143. Rinella ME, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542-1556.
144.Israelsen M, et al. MetALD: new opportunities to understand the role of alcohol in steatotic liver disease. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(10):866-868.
145. Díaz LA, et al. The intersection between alco-hol-related liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(12):764-783.
146.Vos T, et al. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-1222.
147. Tapper EB, Parikh ND. Mortality due to cirrhosis and liver cancer in the United States, 1999-2016: observational study. BMJ. 2018;362:k2817.
148. Tapper EB, Parikh ND. Diagnosis and management of cirrhosis and its complications: a review. JAMA. 2023;329(18):1589-1602.
149. Huang DQ, et al. Changing global epidemiology of liver cancer from 2010 to 2019: NASH is the fastest growing cause of liver cancer. Cell Metab. 2022;34(7):969-977.
150. Paik JM, et al. Changes in the global burden of chronic liver diseases from 2012 to 2017: the growing impact of NAFLD. Hepatology. 2020;72(5):1605-1616.
151. Huang DQ, et al. Global epidemiology of alco-hol-associated cirrhosis and HCC: trends, projections and risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(1):37-49.
152. Hagstrom H, et al. Risk of cancer in biopsy-proven alcohol-related liver disease: a popula-tion-based cohort study of 3410 Persons. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(4):918-929.
153. Bucci L, et al. Comparison between alcohol- and hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: clinical presentation, treatment and outcome. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(3):385-399.
154. Costentin CE, et al. Hepatocellular carcinoma is diagnosed at a later stage in alcoholic patients: Results of a prospective, nationwide study. Cancer. 2018;124(9):1964-1972.
155. Costentin CE, et al. Geographical disparities of outcomes of hepatocellular carcinoma in france: the heavier burden of alcohol compared to hepatitis C. Dig Dis Sci. 2020;65(1):301-311.
156. Kuper H, et al. The risk of liver and bile duct cancer
in patients with chronic viral hepatitis, alcoholism, or cirrhosis. Hepatology. 2001;34(4 pt 1):714-718.
157. Mancebo A, et al. Annual incidence of hepatocellular carcinoma among patients with alcoholic cirrhosis and identification of risk groups. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(1):95-101.
158. Marrero JA, et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723-750.
159. Kann AE, et al. Cause-specific mortality in patients with alcohol-related liver disease in Denmark: a population-based study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(11):1028-1034.
160. Brandon-Warner E, et al. Chronic ethanol feeding accelerates hepatocellular carcinoma progression in a sex-dependent manner in a mouse model of hepatocarcinogenesis. Alcohol Clin Exp Res. 2012;36(4):641-653.
161. Trepo E, et al. Common genetic variation in alcohol-related hepatocellular carcinoma: a case-control genome-wide association study. Lancet Oncol. 2022;23(1):161-171.
162. Meroni M, et al. Genetic and epigenetic modifiers of alcoholic liver disease. Int J Mol Sci. 2018;19(12):3857.
163. Stickel F, et al. Genetic variants in PNPLA3 and TM6SF2 predispose to the development of hepatocellular carcinoma in individuals with alcohol-related cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2018;113(10):1475-1483.
164. Mancina RM, et al. The MBOAT7-TMC4 variant rs641738 increases risk of nonalcoholic fatty liver disease in individuals of European descent. Gastroenterology. 2016;150(5):1219-1230.
165. Speliotes EK, et al. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits. PLoS Genet. 2011;7(3):e1001324.
166. Nischalke HD, et al. A common polymorphism in the NCAN gene is associated with hepatocellular carcinoma in alcoholic liver disease. J Hepatol. 2014;61(5):1073-1079.
167. Sakamoto T, et al. Influence of alcohol consumption and gene polymorphisms of ADH2 and ALDH2 on hepatocellular carcinoma in a Japanese population. Int J Cancer. 2006;118(6):1501-1507.
168. Abe H, et al. Aldehyde dehydrogenase 2 polymorphism for development to hepatocellular carcinoma in East Asian alcoholic liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(9):1376-1383.
169. Homann N , et al. Alcohol dehydrogenase allele is a genetic marker for alcohol-associated cancer in heavy drinkers. Int J Cancer. 2006;118(8):1998-2002.
170.Schmalz F, et al. High producer variant of lipoprotein lipase may protect from hepatocellular carcinoma in alcohol-associated cirrhosis. JHEP Rep. 2023;5(4):100684.
171. Innes H, et al. The rs429358 locus in apolipoprotein E is associated with hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Hepatol Commun. 2022;6(5):1213-1226.
172. Buch S, et al. Genetic variation in TERT modifies the risk of hepatocellular carcinoma in alco-hol-related cirrhosis: results from a genome-wide case-control study. Gut. 2023;72(2):381-391.
173. Stickel F, et al. The genetics of alcohol dependence and alcohol-related liver disease. J Hepatol. 2017;66(1):195-211.
174. Park SH, et al. Ethanol and its nonoxidative metabolites promote acute liver injury by inducing ER Stress, adipocyte death, and lipolysis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2023;15(2):281-306.
175. Wang W, et al. Aldehyde dehydrogenase, liver disease and cancer. Int J Biol Sci. 2020;16(6):921-934.
176. Polimanti R, Gelernter J. ADH1B: From alcoholism, natural selection, and cancer to the human phenome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018;177(2):113-125.
177. Charatcharoenwitthaya P, et al. Alcohol-Associated Liver Disease: East Versus West. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020;16(6):231-235.
178. Chang JS, et al. ALDH2 polymorphism and alco-hol-related cancers in Asians: a public health perspective. J Biomed Sci. 2017;24(1):19.
179. Chen YC, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic basis for overcoming acetaldehyde-induced adverse reaction in Asian alcoholics, heterozygous for the variant ALDH2*2 gene allele. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(8):588-599.
180. Kwon HJ, et al. Aldehyde dehydrogenase 2 deficiency ameliorates alcoholic fatty liver but worsens liver inflammation and fibrosis in mice. Hepatology. 2014;60(1):146-157.
181. Gao Y, et al. Alcohol inhibits T-cell glucose metabolism and hepatitis in ALDH2-deficient
mice and humans: roles of acetaldehyde and glucocorticoids. Gut. 2019;68(7):1311-1322.
182.Szabo G. Women and alcoholic liver disease warning of a silent danger. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(5):253-254.
183. Delacote C, et al. A model to identify heavy drinkers at high risk for liver disease progression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(10):2315-2323.
184.Singal AK, Mathurin P. Diagnosis and treatment of alcohol-associated liver disease: a review. JAMA. 2021;326(2):165-176.
185. Pemmasani G , et al. Sex differences in clinical characteristics and outcomes associated with alcoholic hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2023;35(10):1192-1196.
186.Ilyas F, et al. Rising alcohol-associated liver disease-related mortality rates in the United States from 1999 to 2022. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00180.
187. Rehm J, et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev. 2010;29(4):437-445.
188. Anouti A, Mellinger JL. The changing epidemiology of alcohol-associated liver disease: gender, race, and risk factors. Semin Liver Dis. 2023;43(1):50-59.
189. Hwang S, et al. Interleukin-22 ameliorates neutrophil-driven nonalcoholic steatohepatitis through multiple targets. Hepatology. 2020;72(2):412-429.
190.Katsuda T, et al. Rapid in vivo multiplexed editing (RIME) of the adult mouse liver. Hepatology. 2023;78(2):486-502.
191. Kirpich IA, et al. Saturated and unsaturated dietary fats differentially modulate ethanol-induced changes in gut microbiome and metabolome in a mouse model of alcoholic liver disease. Am J Pathol. 2016;186(4):765-776.
192. Kim HS, et al. Synergistic associations of PNPLA3 I148M variant, alcohol intake, and obesity with risk of cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and mortality. JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2234221.
193. Shukla SD, et al. Binge ethanol and liver: new molecular developments. Alcohol Clin Exp Res. 2013;37(4):550-557.
194. Wu X, et al. Macrophage-derived MLKL in alcohol-associated liver disease: Regulation of phagocytosis. Hepatology. 2023;77(3):902-919.
195. Wang L, et al. STING-mediated inflammation contributes to Gao binge ethanol feeding model. J Cell Physiol. 2022;237(2):1471-1485.
196. Qian H, et al. Loss of SQSTM1/p62 induces obesity and exacerbates alcohol-induced liver injury in aged mice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2023;15(5):1027-1049.
197. Wu M, et al. Hepatocyte-specific deletion of cellular repressor of E1A-stimulated genes 1 exacerbates alcohol-induced liver injury by activating stress kinases. Int J Biol Sci. 2022;18(4):1612-1626.