الكلمات الرئيسية: الهلاميات المائية؛ الحويصلات الدهنية؛ الجسيمات النانوية؛ توصيل الأدوية؛ التغليف؛ السرطان

الاقتباس: بينيموتلاخ، ر.؛ حاجره حقيقي، ف.؛ كرونوبولو، ل.؛ بالوتشي، ك. مركبات الليبوزوم-هيدروجيل لتطبيقات توصيل الأدوية المتحكم بها. جيلز 2024، 10، 284.https://doi.org/10.3390/جيلز10040284

المحررون الأكاديميون: مادالينا سغويزاتو وريتا كورتيسي

تاريخ الاستلام: 26 مارس 2024
تمت المراجعة: 17 أبريل 2024
تم القبول: 18 أبريل 2024
نُشر: 22 أبريل 2024

حقوق الطبع والنشر: © 2024 من قبل المؤلفين. المرخص له MDPI، بازل، سويسرا. هذه المقالة هي مقالة مفتوحة الوصول موزعة بموجب الشروط والأحكام لرخصة المشاع الإبداعي النسب (CC BY) (https://creativecommons.org/licenseس/ب/4.0/).

تتمتع أنظمة توصيل الأدوية التقليدية بحدود داخلية مثل ضعف الاستهداف وانخفاض المؤشرات العلاجية، مما يؤدي إلى آثار جانبية نظامية ويزيد من التكاليف ومدة العلاج. للتغلب على هذه العيوب، تم تطوير أنظمة توصيل نانوية متنوعة لتطبيقات علاجية مختلفة. من بينها، تعتبر الحويصلات الدهنية (الأكياس الدهنية ذاتية التجميع) حتى الآن واحدة من أكثر الأنظمة النانوية دراسة للتطبيقات السريرية. الحويصلات الدهنية هي هياكل ثنائية الطبقة من الفوسفوليبيد (وحيدة الطبقة) أو متعددة الطبقات (متعددة الطبقات) تشكل مركزًا مائيًا داخليًا بأقطار إجمالية تتراوح من 30 نانومتر إلى مقياس الميكرومتر. تم تقديم مجال الحويصلات الدهنية في منتصف الستينيات في كامبريدج عندما وصف فريق أليك بانغهام لأول مرة هيكل الحويصلة الدهنية. منذ ذلك الحين، تم التحقيق في الحويصلات الدهنية بشكل مكثف كوسائل توصيل لمجموعة متنوعة من الجزيئات مثل البروتينات والأدوية والأحماض النووية وعوامل التصوير. كوسائل توصيل أدوية بارزة، تحمي الحويصلات الدهنية الجزيئات المحصورة من التحلل الفسيولوجي، مما يطيل من عمر النصف للدواء؛ كما يمكن أن توفر توافقًا حيويًا ممتازًا، وسلامة، وحركيات إطلاق دواء محكومة. والأهم من ذلك، يمكن تصميم أنظمة توصيل الحويصلات الدهنية للاستهداف السلبي و/أو النشط لمواقع المرض لزيادة الجرعة المسموح بها وتقليل الآثار الجانبية السلبية المرتبطة باستخدام الأدوية الحرة.

كما ذُكر أعلاه، فإن الحويصلات الدهنية قابلة للتحلل البيولوجي، ومتوافقة حيوياً، وغير سامة، وتتكون من مركبات غير مناعية ذات طبيعة أمفيفيلية (مثل الكوليسترول والفوسفوليبيدات). وهي قادرة على تحسين الذوبانية واختراق الأنسجة لكل من الأدوية المحبة للدهون والأدوية المحبة للماء. لقد سمحت هذه الميزات باستغلالها بنجاح في العديد من مجالات النانوميديسين، وفي الوقت الحاضر، تمت الموافقة على عشرين تركيبة قائمة على الحويصلات الدهنية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) و/أو وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) (الجدول 1) [10]. ومن الجدير بالذكر أن هذه القائمة تستثني المنتجات المعتمدة وطنياً في أوروبا، والأدوية الجنيسة، والمركبات الدهنية (مثل Onpattro وAmphotec وAbelcet). من بينها، كانت Doxil (حقن ديوكسوروبيسين HCl-الحويصلي) أول تركيبة قائمة على الحويصلات الدهنية تمت الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 1995؛ حيث تمت الموافقة على 57% من هذه المنتجات قبل عام 2010. بشكل عام، فإن المجال الرئيسي لتطبيق الأدوية القائمة على الحويصلات الدهنية هو علاج السرطان؛ ومع ذلك، فإن علاج العدوى، والتخدير، والعلاج الضوئي الديناميكي، والتطعيم يشهد استخداماً متزايداً لتركيبات الحويصلات الدهنية. تُستخدم هذه التحضيرات بشكل رئيسي كمساحيق مجففة بالتجميد أو تعليقات معقمة، ويمكن إدارتها عبر طرق مختلفة، بما في ذلك الحقن العضلي، والتسريب الوريدي، والحقن فوق الجافية، والاستنشاق الفموي، والتخدير فوق الجافية، والتسلل الموضعي [11-13]. يجب أيضاً الإشارة إلى أن الحويصلات الدهنية تُستخدم عادةً في مختلف المنتجات التجميلية، كما هو موضح في بعض المراجعات الحديثة [14،15].

الناقلات الفائقة القابلية للتشوه هي حوامل تتكون من طبقة ثنائية من الفوسفوليبيد مع مُنشط حواف (مثل، صوديوم ديكسيكولات، توين 80، سبان 80) ونواة مائية/إيثانول [16]. بناءً على الليبوفيلية للشحنة، يمكن أن يتم احتواؤها في طبقة الدهون الثنائية أو داخل النواة. لقد أظهرت النقلات (Transferosomes) ميزة مهمة على الحويصلات الدهنية (Liposomes) بسبب قدرتها على الوصول إلى مناطق أعمق من الجلد intact بعد الإدارة الموضعية (عبر آليات بين الخلوية وعبر الخلايا عبر الكورنيوسيتات)؛ وبالتالي، يمكنها توصيل تركيزات أعلى من الأدوية في التطبيقات عبر الجلد. الفوسفوليبيد كولين (C18، المكون الدهني الأكثر وفرة في أغشية الخلايا) هو المكون الرئيسي لمعظم النقلات ويوفر تحملًا عاليًا للجلد، مما يقلل من الآثار غير المرغوب فيها (مثل ردود الفعل التحسسية). تم احتواء كل من الأدوية الصغيرة والكبيرة بنجاح داخل النقلات، مثل المركبات النباتية مثل الأبيجينين أو السينوماين ضد اللوكيميا والتهاب المفاصل الروماتويدي، على التوالي. أيضًا، تم احتجاز الجزيئات الكبيرة مثل الأنسولين في النقلات. المعلمات الرئيسية لصنع تركيبات النقلات المثلى (بحجم نانومتري وتحميل دوائي عالي) هي النسبة المثلى بين مكوناتها ومعلمات التصنيع (مثل التكلفة، القابلية للتكرار، الاستقرار الميكانيكي العالي، إلخ). تطبيق الجودة من خلال التصميم (QbD)، وبشكل خاص تصميم التجارب (DoE)، ضروري لفهم التفاعل بين جميع هذه المعلمات لإعدادها على نطاق المختبر وكذلك لتكبيرها.

أكدت الدراسات السريرية تحمل تركيبات النقل؛ ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتطوير بروتوكولات قياسية بالاشتراك مع تقنيات أخرى لتعزيز النفاذ، مثل التحفيز الكهربائي، والحقن الأيوني، والإبر الدقيقة، لتسهيل توصيل الدواء عبر الجلد [17-21]. بشكل عام، هناك العديد من الاستراتيجيات التي لا تزال بحاجة إلى الاستكشاف من أجل تعديل خصائص النقل وسد الفجوة بين المعرفة على نطاق المختبر والتكنولوجيا السريرية، على سبيل المثال، لمعالجة تحديات الاستقرار على المدى الطويل للنقل في الوسائط السائلة. فيما يتعلق بالتجارب السريرية لجيل كيتوبروفين النقل الموضعي المرخص (Diractin ترخيصه من قبل الوكالة السويسرية للتنظيم في عام 2007)، تم الحصول على نتائج واعدة في تخفيف الأعراض في التهاب المفاصل العظمي مع آثار جانبية غير شديدة على الجلد والأنسجة تحت الجلد [22]. ومع ذلك، بعد ستة أشهر من الموافقة عليه، تم سحب المنتج من السوق، ربما بسبب التكلفة العالية للدواء (مقارنة بـ
الهلام التقليدي) المرتبط بعملية إنتاجه المكلفة. وهذا يبرز الحاجة إلى تصميم تركيبي دقيق لتطوير التصنيع الصناعي المستدام.

يمكن تقسيم طرق تحضير الليبوسومات إلى فئتين رئيسيتين: (1) الطرق التقليدية و(2) الطرق المبتكرة، كما هو ملخص في الجدول 2. تعتمد الطبقات والشكل والتركيب والحجم بشكل كبير على طريقة التحضير. هناك طرق تقليدية موحدة ومحسّنة، خاصة لتحضيرها على نطاق المختبر. تشمل الطرق التقليدية ما يلي:
(1) ترطيب الفيلم الرقيق من الدهون هو المنهجية الأكثر شيوعًا، المستخدمة لتحضير هياكل مختلفة، بما في ذلك الحويصلات الصغيرة أحادية الطبقة (SUVs)، متعددة الطبقات (MLVs) أو الحويصلات العملاقة أحادية الطبقة (GUVs) [23-25]. تشمل قيود هذه الطريقة توزيع الحجم الواسع، ودرجة الحرارة العالية، واحتمالية تدهور الليبوسوم عند التعرض للموجات فوق الصوتية أو انخفاض عائد احتواء الدواء.
(2) التبخر العكسي [26] هو التقنية الثانية الأكثر استخدامًا للحصول على حويصلات أحادية الطبقة كبيرة الحجم باستخدام تكوين الماء في الزيت من خليط السطح/الدهون مع محلول مائي من الدواء. ثم يتم إزالة المذيب العضوي تحت ضغط منخفض؛ ومع ذلك، يمكن أن تؤثر كميات المذيب العضوي المتبقية في التركيبة النهائية على استقرار الحويصلات.
(3) تعتمد حقن المذيب على حقن محلول فوسفوليبيد عضوي في مرحلة مائية من الدواء المختار عند درجة حرارة أعلى من نقطة غليان المذيب العضوي. يمكن التحكم في حجم الحويصلات بهذه الطريقة؛ ومع ذلك، تعتبر وجود المذيب العضوي في المنتج النهائي عيبًا رئيسيًا لهذه الطريقة.
لمعالجة قيود هذه الطرق التقليدية، يتم تطوير أساليب جديدة أكثر كفاءة. في هذا الصدد، تطورت تقنية الميكروفلويديك على كل من النطاقات المخبرية والصناعية للحصول على ليبوزومات متجانسة الحجم من خلال التحكم في معايير مثل حجم القنوات الدقيقة ومعدلات التدفق. المزايا الرئيسية لهذه الطريقة هي العوائد العالية، توزيع ليبوزومي فعال وكفاءات عالية في احتجاز الأدوية. ومع ذلك، قد تكون عملية تصنيع الأجهزة وتحسين مراحل السوائل المختلفة ومدخلات السوائل المتعددة تحديًا عند التوسع، وبالتالي تعتبر هذه القيود الرئيسية لتقنيات الميكروفلويديك.

تُعتبر الأجهزة الميكروفلويدية دوائر ميكروسكوبية تُستخدم في تخليق الجسيمات النانوية وكذلك الليبوزومات. من خلال التحكم الدقيق في خلط المراحل، توفر الأجهزة الميكروفلويدية إمكانية تحسين جودة وكفاءة احتواء أنظمة توصيل الأدوية المعتمدة على الليبوزومات. مقارنةً بالتقنيات التقليدية (مثل تبخر المذيب)، يتم تحسين قابلية تكرار التخليق بشكل عام بفضل أتمتة هذه التقنية. يمكن أن توفر الطبيعة المستمرة لهذه الطريقة تكلفة ووقت دراسة المواد النادرة أو المكلفة، مما يسمح بتحسين حتى عند الأحجام الصغيرة. يجب الإشارة إلى أن الأجهزة الميكروفلويدية عادةً ما تحتوي على هندسة معقدة، مما يحد من إمكانية توسيع نطاقها. يمكن معالجة هذه العقبة من خلال استخدام تقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد، وهي وسيلة أكثر فعالية من حيث التكلفة لتحسين دقة القنوات باستخدام مجموعة متنوعة من المواد المتاحة تجارياً والتي تتمتع بخصائص مناسبة، مثل كونها متوافقة حيوياً، شفافة وغير متألقة. في هذا الصدد، تم استعراض استخدام رقائق PDMS في تصنيع الأدوية النانوية بشكل موسع.

استخدام الطباعة ثلاثية الأبعاد عالية الدقة المستندة إلى الاستريوليثوغرافي أو نمذجة الإيداع المنصهر، يتيح نمذجة موثوقة لميزات القنوات مع تم إجراء الأبعاد، مما يوفر إمكانية تحضير أدوية نانوية عالية الجودة ( بمعدل إنتاج قدره يمكن تحقيق ذلك بفضل تطوير قنوات ميكروية مركزة تدعم معدلات تدفق حجمي كبيرة وتصنيع جزيئات نانوية عالية الإنتاجية بأبعاد قابلة للتعديل. ومع ذلك، لا يزال إزالة المذيبات ووجود الأدوية الحرة يمثلان تحديًا للتصنيع المستمر باستخدام هذه الطريقة. تم مؤخرًا إثبات قابلية تطبيق رقائق الميكروفلويديك المطبوعة ثلاثية الأبعاد في تصنيع أنظمة توصيل النانو، وتم تقديم بعض الأمثلة [3638]. على سبيل المثال، تم تصنيع حويصلات محملة بالكركمين باستخدام رقائق مطبوعة بتقنية FDM.
(مع قنوات)، حيث تكون الحويصلات الدهنية بحجم حوالي 200 نانومتر و تم الحصول على كفاءة الت encapsulation [39].

تم تطوير تقنيات صناعية فعالة أخرى، مثل التبخر العكسي الفائق الحرج [48]، الذي يستخدم كسائل غير سام وغير قابل للاشتعال لذوبان الفوسفوليبيدات، مما يوفر عملية صديقة للبيئة وبديل ممتاز لاستخدام طرق المذيبات العضوية في تحضير الليبوزومات. بالنظر إلى ذلك، فإن هذه التقنية عادة ما تتمتع بكفاءات تغليف أعلى من الإجراءات التقليدية. تم وصف طرق بديلة أخرى، بما في ذلك حقن التدفق المتقاطع [49]، وتكنولوجيا الملامس الغشائية [50] وتجفيف الرذاذ [51]، أيضًا لإنتاج الليبوزومات الصناعية، بفضل فعاليتها من حيث التكلفة ومدة العمليات القصيرة.

تُلخص المزايا والعيوب الرئيسية لتطبيقات الليبوزومات التقليدية في الجدول 3. تركز التطبيقات الصناعية لليبوزومات بشكل عام على تحضير أنظمة توصيل الأدوية ومواد تعزيز اللقاحات في الطب، بالإضافة إلى مصفوفات الدعم لمكونات مختلفة ومعززات الاختراق في مستحضرات التجميل. علاوة على ذلك، تُستخدم الليبوزومات كمعززات/حاملات للإشارات في التشخيصات الطبية والكيمياء التحليلية، كمواد ذائبة لمكونات مختلفة، إلخ. [52].

الهيدروجيلات هي شبكات بوليمرية ثلاثية الأبعاد مترابطة ذات قدرات عالية على امتصاص الماء مشابهة للأنسجة الجسمية، مما يسمح لها بتغليف الأدوية وحمايتها في ظروف فسيولوجية [53-62]. يمكن تصنيف الهيدروجيلات بناءً على خصائصها وبنيتها، على سبيل المثال (1) شحنتها (هيدروجيلات كاتيونية، محايدة، أنيونية أو أمفوليتية)؛ (2) طبيعة مجموعاتها الجانبية (مثل: مشحونة أو محايدة)؛ (3) معايير هيكلها الفيزيائية (مثل: هياكل مرتبطة بالهيدروجين، غير متبلورة أو شبه بلورية، هياكل فوق جزيئية، تجمعات هيدروكولودية)؛ (4) طبيعة الروابط المتقاطعة (مثل: فيزيائية أو كيميائية)؛ (5) طريقة التحضير (مثل: بوليمرات متجانسة أو مشتركة)؛ و(6) أصلها (مثل: صناعية أو طبيعية) [63]. فيما يتعلق بالأشكال الفيزيائية للهيدروجيلات للاستخدامات العلاجية، يمكن تحضيرها كمصفوفات مسحوق مضغوط (مثل: الأقراص والكبسولات)، جزيئات دقيقة (مثل: علاج الجروح)، أشكال صلبة مصبوبة (مثل: العدسات اللاصقة)، كريات (مثل: توصيل الأدوية)، طلاءات (مثل: الغرسات أو القسطرات) وأغشية أو أوراق (مثل: خزان في لاصقة توصيل عبر الجلد). منذ تقديم هيدروجيلات قائمة على بولي-2-هيدروكسي ميثاكريلات (PHEMA) لتطبيقات العدسات اللاصقة في عام 1960 [64]، عمل عدد متزايد من الباحثين على تطوير هيدروجيلات قائمة على البوليمر وأيضًا طبيعية للاستخدام في تطبيقات علاجية مثل أنظمة توصيل الأدوية المتحكم فيها. عادةً ما يتم التحكم في آلية توصيل الهيدروجيلات بواسطة الانتشار السلبي، الذي يعتمد بشكل كبير على هيكل الهيدروجيل (مثل: حجم مسام الهيدروجيل، درجة الترابط المتقاطع، سعة الهيدروجيل الحساسة للمؤثرات، إلخ). ومع ذلك، بالنسبة للتطبيقات السريرية، هناك احتمال للإفراج غير المرغوب فيه والفوري عن الدواء عند الاتصال بالوسط، مما قد يزيد من التركيز المحلي للدواء (“إلقاء الجرعة”)، مما يسبب سمية غير متوقعة في الجسم. لتقليل هذا التأثير، تم الإبلاغ عن عدة استراتيجيات، التي تعتمد على التعديلات الهيكلية للهيدروجيل و/أو الدواء [65-67].

على الرغم من تطوير كل من تقنيات الليبوزومات والهيدروجيلات، إلا أن تطبيقاتها في توصيل الأدوية محدودة أحيانًا بعدة عيوب مثل عدم الاستقرار والانهيار السريع. لمعالجة هذه القضايا وتحسين فعاليتها، يمكن أن يمثل دمج الهيدروجيلات والليبوزومات (ليبوزومات-هيدروجيلات) استراتيجية واعدة لتقليل الإفراج السريع عن الأدوية، خاصة في مجالات خاصة تشمل توصيل الأدوية المستدامة وعلاج الجروح. والأهم من ذلك، قد تحسن كل من الهيدروجيلات والليبوزومات بعضها هيكليًا، على سبيل المثال، يمكن أن يعدل الهيدروجيل الاستقرار الميكانيكي وسلامة غشاء الليبوزومات المغلفة. بالنظر إلى هذه الأمور، قد يحسن تفاعل الليبوزومات مع الهيدروجيلات، وتركيب الدهون وتركيز الليبوزومات خصائص الانتفاخ/الانكماش للهيدروجيلات وخصائصها الريولوجية [68،69]، وبالتالي تعديل ملفات الإفراج عن الدواء من النظام الهجين بالكامل. لذا، يمكن أن يحسن الجمع بين الليبوزومات والهيدروجيلات كل من صياغة الدواء وطرق إدارته.

فيما يتعلق بطرق التحضير لليبوزومات-هيدروجيلات، فإنها تعتمد بشكل أساسي على حضانة الهيدروجيلات المُشكلة مسبقًا مع الليبوزومات. ومع ذلك، يجب مراعاة التجميع الذاتي للفوسفوليبيدات وثبات طبقات الليبوزومات [70]. تم استخدام هذه الاستراتيجية التركيبية بنجاح في تحضير عدد واسع من
ليبوزومات-هيدروجيلات (كلاهما هيدروجيلات صناعية وطبيعية) للحصول على مواد هجينة استجابة للمؤثرات.

بالنسبة للتطبيقات السريرية، فإن استخدام الهيدروجيلات القابلة للتحلل البيولوجي والمتوافقة حيويًا قد جذب أهمية كبيرة على مدى العقود القليلة الماضية. تم تقديم أول نظام هيدروجيل-ليبوزوم من هذا النوع من قبل مجموعة وينر في عام 1985 [71]، والذي يحتوي على هرموني ببتيد (هرمون النمو والأنسولين) في هيدروجيل الكولاجين. أفاد المؤلفون بمعدلات إفراج بطيئة من الهرمونات ولاحظوا تحسنًا في الإفراج من تركيبات هيدروجيل-ليبوزوم، مقارنةً بالليبوزومات. منذ ذلك الحين، ظهرت أنظمة هيدروجيل-ليبوزوم الهجينة كنهج واعد للحصول على أنظمة توصيل أدوية متقدمة. تصف هذه المراجعة أكثر الأمثلة صلة لليبوزومات المغلفة في أنواع مختلفة من الهيدروجيلات، بما في ذلك الهيدروجيلات القائمة على الببتيد، والبوليمرات الحيوية والهيدروجيلات البوليمرية الصناعية، لتطبيقات توصيل الأدوية.

في التطبيق السريري، هناك العديد من الحواجز البيولوجية التي تحد من توصيل الدواء بنجاح إلى موقعه المستهدف. يمكن تحسين هذا القيد من خلال تصميم أنظمة توصيل أدوية متقدمة، والتي تعدل قدرة الاستهداف، والذوبانية، والتمثيل الغذائي، والسمية الخلوية للدواء [72]. دوكسوروبيسين (دوكس) هو دواء مضاد للسرطان يُستخدم بشكل شائع، والذي يتداخل داخل الحمض النووي لمنع التوبويزوميراز II [73]. على الرغم من تطبيقاته العلاجية، فإن الاستخدام السريري للدوكس مقيد بسمية الجرعة المحدودة، مما يؤدي إلى آثار جانبية قلبية سامة وقمع نخاع العظام تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [74]. علاوة على ذلك، تظهر سمية قلبية تعتمد على الجرعة من دوكس منذ أول إدارة لها وتزداد مع كل دورة أنثراسيكلين تالية. للتغلب على هذه العيوب، تم اقتراح تركيبات نانوية مختلفة تغلف دوكس كاستراتيجية بديلة لإدارته. حاليًا، هناك تركيبتان ليبوزوميتان من دوكس، كايلكس دوكسيل ومايوست وتستخدم تركيباتها البيولوجية المعادلة في الإعدادات السريرية. يسمح الاحتجاز المكاني للدوكسوروبيسين في الليبوسومات بتغيير توزيع الدواء في الجسم، مما يقلل من سميته، ويزيد من نصف عمره ومؤشره العلاجي، بينما يحسن من ملفه الصيدلاني، مما يؤدي إلى زيادة التزام المرضى. تم استكشاف دمج الليبوسومات في الهلاميات الأميلويدية من أجل الإيصال المستدام للدوكسوروبيسين. تتكون الهلاميات الأميلويدية من ألياف غير قابلة للذوبان، تحتوي على تجميعات بروتينية مرتبة بشكل عالي، مما يوفر استقرارًا ميكانيكيًا وكيميائيًا عاليًا. وقد تم اقتراح مثل هذه الأنظمة كخزانات نانوية واعدة للأدوية. في هذا الصدد، صمم تروسوفا وزملاؤه هلامًا جديدًا من الليبوسومات والأميلويد لتوصيل الدوكسوروبيسين ومعقد تنسيق يورانيوم هيدروفوبي. تم تطوير نوعين من الليبوسومات، تحتوي على (1) الفوسفوليبيد فوسفاتيديل كولين (PC) و(2) مزيجها مع الليبيد الأنيوني كارديوليبين (CL، كما تم استخدام نوعين من الهيدروجيل الأميلويدي، يتكونان من (1) ألبومين مصل البقر (BSAF) و(2) ليسوزيم صفار البيض (LzF). كشفت النتائج أن الشحنة السلبية لألياف الألبومين في هيدروجيل BSAF تسهل احتواء دوكسوروبسين في الحويصلات اللمعية متعددة الطبقات، لكنها تظهر تأثيرًا عكسيًا على الحويصلات من نوع CL. على العكس من ذلك، لم تظهر هيدروجيل LzF أي حساسية لوجود البروتينات الألياف في أنظمة CL10/Dox/LzF وPC/Dox/LzF. فيما يتعلق بمركب الإوروبيوم الكاره للماء، لم تؤثر هيدروجيل BSAF أو LzF على احتوائه في الحويصلات. لذلك، سلطت هذه الدراسة الضوء على زيادة كفاءة تحميل دوكسوروبسين من خلال استخدام هيدروجيل الأميلويد الحويصلي.

في عام 2014، قام ويكراماسينغ وآخرون بتخليق هيدروجيل فريد من نوعه من خلال التجميع الذاتي التدريجي للدهون الحيوية (المصنوعة من ثنائي بالميتويل فوسفاتيديل كولين (DPPC)، وثنائي بالميتويل فوسفاتيديل غليسيرول (DPPG) والكوليسترول) وألياف الببتيد متعدد المجالات (MDP) [78] لتوفير الإفراج المنضبط عن السيتوكينات وعوامل النمو المرغوبة. تم ربط الببتيد الذي تم تجميعه ذاتيًا، K(SL)3RG(SL)3KGRGDS، بنظام دهني محاط يحتوي على ثلاثة عوامل نمو/سيتوكينات مختلفة موسومة بجزيء تقرير (الشكل 2) للإفراج المنضبط عن العوامل الحيوية النشطة. أظهرت البيانات الريولوجية أن الهيدروجيل غير متأثر بالدهون المحبوسة، ودراسات الإفراج عن عوامل النمو المختلفة.
أظهرت العوامل إطلاقًا مستدامًا بواسطة الحويصلات الدهنية في الهيدروجيل مقارنةً بإطلاق سريع من الهيدروجيل النقي. يمكن دراسة تركيبة هيدروجيل الحويصلات الدهنية-الببتيد بشكل أعمق في الأنظمة التي قد تكون فيها تسلسلات زمنية من الإشارات البيولوجية ذات قيمة، مثل تطبيقات تجديد الأنسجة.

تم استخدام بوليمرات طبيعية مختلفة لتحضير الهيدروجيلات لاحتواء الليبوسومات المحملة بالأدوية، بما في ذلك الألجينات، الكولاجين، الجيلاتين، الكيتوزان (CS)، الدكستران، والفبرين [79،80]. يمكن ضبط ملفات إطلاق الأدوية المحملة بسهولة عن طريق تعديل معلمات هيدروجيل الليبوسوم-الببتيد (مثل، تركيبة الهيدروجيل والليبوسوم، وعامل الربط) [81-83]. يمكن أن تتحكم هذه المواد المركبة من الهيدروجيل والليبوسوم في إطلاق الأدوية ذات الوزن الجزيئي المنخفض المدمجة [84]. لهذا الغرض، قام سيوبانو وآخرون بتخليق هيدروجيلات CS/الجيلاتين من خلال الربط المزدوج باستخدام كبريتات الصوديوم/ثلاثي فوسفات الصوديوم والجليتارالدهيد، لاحتجاز MLVs أو SUVs من ليبوسومات الفوسفatidylcholine المحملة بالكالسيفين (المستخدمة كنموذج دواء هيدروفيل) [85]. يخلق هذا الهيدروجيل البوليمري شبكة مستقرة لسطح الليبوسوم لتثبيت نظام الليبوسوم-الدواء بالإضافة إلى توفير إطلاق مطول للدواء. تم دراسة نسب مختلفة من CS/الجيلاتين وأنواع/كميات مختلفة من عوامل الربط الأيونية. أظهرت النتائج أن إطلاق الكالسيفين يمكن التحكم فيه بدقة ضمن نطاق من عدة أيام إلى أسابيع عن طريق ضبط هيكل النظام المركب (أي، الفقاعات متعددة الطبقات أو الفقاعات الصغيرة أحادية الطبقة). أظهرت الليبوسومات متعددة الطبقات سلوك إطلاق أفضل، مما يشير إلى أنها تبقى سليمة بعد الإطلاق من شبكة الهيدروجيل، بسبب استقرارها المعزز الذي توفره الطبقات الواقية المتعددة. ومع ذلك، عندما تم استخدام الليبوسومات الصغيرة أحادية الطبقة، تم إطلاق الكالسيفين بشكل أساسي من مصفوفة الهيدروجيل بسبب عدم استقرار الليبوسومات المرتبط بالأحادية الطبقة. لذلك، من خلال ضبط ميزات الهيدروجيل (أي، نوع/كمية عامل الربط ونسبة المكونات) وهياكل الليبوسوم (أي، عدد الطبقات والحجم)، يمكن توسيع هذه الدراسة لتنظيم حركية إطلاق الأدوية الأخرى القابلة للذوبان في الماء لتطبيقات طبية حيوية متنوعة.

في دراسة أخرى، قام بيلارد وآخرون بتخليق نظام مركب مبتكر من الليبوزومات والهيدروجيل مصنوع من ليبوزومات الفوسفatidylcholine (MLVs و SUVs) محاطة داخل هيدروجيل الكيتوزان. تم إعداد نظام توصيل الدواء هذا عن طريق تعليق الليبوزومات في محاليل الكيتوزان، وبعد ذلك تم تنفيذ عملية تجلط البوليمر بنجاح، كما أكدت الدراسات الريولوجية للمركب. تم دراسة الإفراج المنضبط عن هذا النظام من الليبوزومات والهيدروجيل باستخدام الكاربوكسي فلوريسئين (CF، وهو جزيء قابل للذوبان في الماء كنموذج) المحاط في الليبوزومات. أظهرت النتائج أن إطلاق CF تأخر بواسطة المركب من الليبوزومات والهيدروجيل (الإفراج التراكمي لـ )، مقارنة بـ
الهيدروجيل CF (الإفراج التراكمي عن بفضل الحويصلات الدهنية. لم تتغير الخصائص الريولوجية لهلامات الكيتوزان النقية بشكل ملحوظ بوجود الحويصلات الدهنية. يمكن أن تؤثر الكتلة الجزيئية لسلاسل الكيتوزان ودرجات أسيتيلتها على المجالات الكارهة للماء/المحبة للماء لشبكة الهلام، مما يؤثر بالتالي على تفاعلاتها المحتملة مع الحويصلات الدهنية.

قصور المبيض الأولي (POI) يُعرف بحدوث إباضة غير منتظمة وانخفاض إنتاج الإستروجين، مما يؤدي غالبًا إلى انخفاض الخصوبة أو حتى العقم. لعلاج POI، أظهرت الطب الصيني التقليدي ليu زي تانغ (LZT) نتائج واعدة؛ ومع ذلك، فإن الإدارة الفموية التقليدية لها بعض القيود، مثل تأثير الكبد الأولي وتهيج الجهاز الهضمي. في عام 2024، قام ليو وآخرون بإدماج مستخلصات LZT في مركب هيدروجيل جديد من بلازميد الجليسرول/الليبوزوم/CS، لتحضير حامل دوائي من LZT-glycerol plasmid/CS hydrogel (LZT-Gly-Lip/CS Gel) لتحقيق نظام توصيل دوائي بالتحكم عبر الجلد (الشكل 3) [87]. لتحضير الليبوزوم، تم خلط الليسيثين من صفار البيض، الكوليسترول وTween 80 في إيثانول خالي من الماء كمرحلة عضوية. تم اختبار نموذج POI في الجرذان، مقارنةً بين علاج LZT-Gly-Lip/CS Gel وتأثيرات الحقن داخل البطن لثنائي أكسيد الفينيل سيكلوهكسان (VCD). أظهرت الجرذان المعالجة بمركب LZT-Gly-Lip/CS Gel تحسينات ملحوظة في تركيز الإستريدول في المصل، ووزن الجسم ومؤشر الرحم، مما اقترب من المستويات الطبيعية. أظهرت هذه النتائج إمكانيات LZT-Gly-Lip/CS Gel كنظام توصيل دوائي عبر الجلد لمعالجة POI.

قدم المؤلفون هذا النظام لتوصيل الأدوية كمرشح واعد لمجموعة متنوعة من الأدوية التقليدية الصينية في المستقبل. ومع ذلك، تواجه الهلاميات الحويصلية بعض القيود، مثل سعة تحميل الدواء المنخفضة، والتي يجب دراستها بشكل أكبر لتحديد وتنفيذ الحلول.

فيما يتعلق بأمراض الجلد الالتهابية المزمنة، يتميز التهاب الجلد التأتبي (AD، المعروف أيضًا بالإكزيما التأتبية) بوجود إصابة جلدية مثيرة للحكة، تتوزع عادةً على شكل إكزيما [88]. على مستوى العالم، حوالي البالغين و يعاني عدد من الأطفال من التهاب الجلد التأتبي [89]. من بين جميع الأمراض الجلدية، يُعتبر التهاب الجلد التأتبي واحدًا من أكثر التحديات التي يواجهها محترفو العناية بالبشرة؛ والأهم من ذلك، أن استخدام أدوية التهاب الجلد التأتبي غالبًا ما يكون له آثار جانبية، ويكون المرضى عرضة للإصابات البكتيرية، مما يعقد العلاج أكثر. الأدوية المستخدمة بشكل شائع (مثل التترا ميثيل بيرازين (TMP)) تظهر استقلابًا سريعًا وتوافرًا حيويًا منخفضًا، مما يجعلها غير فعالة للعلاج عبر الجلد لالتهاب الجلد التأتبي. في عام 2024، قام شيا وآخرون بتخليق نظام توصيل هيدروجيل-ليبوزوم متعدد الوظائف كعلاج بديل واعد لالتهاب الجلد التأتبي [90]. لتحضير الليبوزوم، قام المؤلفون بخلط الليسيثين من فول الصويا والكوليسترول في إيثانول خالي من الماء وذوبوه باستخدام الموجات فوق الصوتية في قاموا بتغليف TMP داخل الحويصلات الدهنية، تلاها تعديل السطح باستخدام الكيتوزان (CS) وصمغ الصوديوم (ALG) (الشكل 4)، لتحضير هلام TMP-liposome/ALG-CS. أظهرت التجارب في المختبر خصائص مضادة للبكتيريا (بسبب وجود الكيتوزان) بالإضافة إلى خصائص مضادة للالتهابات/مضادة للأكسدة.
تأثيرات (بسبب وجود TMP). علاوة على ذلك، قدمت هيدروجيل TMP-liposome/ALG-CS نفاذية أفضل للجلد بسبب بيئة الشفاء الرطبة لجلد AD الجاف، مما حقق إطلاقًا محكومًا للدواء، وهو أمر ضروري لعلاج AD. تم استخدام 1-Chloro2,4dinitrobenzene لتحفيز الآفات في تجارب حية على الفئران. خففت هيدروجيل TMP-liposome/ALG-CS من الإجهاد التأكسدي وزادت من نشاط SOD في الفئران المعالجة.

في دراسة أخرى، قام مدني وآخرون بتخليق نظام توصيل دوائي قابل للتحكم من خلال دمج أنابيب الكربون النانوية ذات الجدار الواحد (SWCNTs) مع الهلاميات المائية والليبوزومات. قاموا بإدخال مجمعات أنابيب الكربون النانوية-ليبوزوم (CLCs) في هلام الألجينات ثلاثي الأبعاد لنظام توصيل دوائي يتم التحكم فيه بصريًا. لتحضير الليبوزومات، استخدم المؤلفون طريقة ترطيب فيلم الدهون الرقيق لتشكيل ليبوزومات DOPC/DOTAP بنسبة 1:1 (DOPC: 1,2-ديوليل-سن-غليسيرول-3-فوسفات الكولين؛ DOTAP: 2-ديوليل-3-تريميثيل أمونيوم بروبان). تم احتجاز ديكستران إيزوثيوسيانات الفلورسئين (FITC-Dex) داخل الليبوزوم المعدل ثم تم إدخاله في هلام الألجينات. تم تحفيز إطلاق الدواء بواسطة ليزر NIR محدد للرنين البصري لنوع معين من SWCNT، حيث يمكن ضبط كمية FITC-Dex المفرج عنها عن طريق تغيير وقت الإشعاع. تم دراسة السمية الخلوية المحتملة لـ CLC وتحفيز NIR باستخدام اختبار انكسين V/يوديد البروبيديوم لتحديد موت الخلايا على البلعميات RAW 264.7، وتم الكشف عن سمية ضئيلة في المختبر.

مصفوفة الهيدروجيل: (أ) مكونات النظام على مقياس النانو: أنابيب الكربون النانوية المغلفة بالحمض النووي السالب الشحنة والليبوزومات الموجبة الشحنة؛ (ب) يتم خلط أنابيب الكربون النانوية المغلفة بالحمض النووي والليبوزومات بنسب مختلفة باستخدام حقنة وم mixer ثابت وتجمع CLCs في هذه الخطوة؛ و (ج) يتم بعد ذلك احتواء CLCs في هيدروجيل الألجينات المتقاطع بشكل تساهمي. معاد طباعته من المرجع [91]؛ حقوق الطبع والنشر 2021 الجمعية الكيميائية الأمريكية.

في عام 2020، أبلغ بالميز وآخرون عن تخليق هيدروجيل ليفي قابل للحقن من بولي (إيثيلين جلايكول)، يحتوي على روابط تقاطع حساسة لبروتينات المصفوفة المعدنية ورقائق ليفية حساسة للحرارة. تم تحضير الرقائق عن طريق إذابة DPPC وDSPE-PEG-Mal في الكلوروفورم بنسبة مولية 95:5 (DPPC: 1،2-ديبالميتويل-sn-غليسيرول-3-فوسفوكولين وDSPE-PEG-Mal: 1،2-ديستيارويل-sn-غليسيرول-3-فوسفوهيدروكسي إيثانولامين-N-[ماليميد (بولي إيثيلين جلايكول)-2000]). تم تشكيل فيلم دهني بعد تبخر المذيب باستخدام مبخر دوار عند أكدت الدراسات الريولوجية الاستقرار الميكانيكي للهيدروجيل لتحقيق مجموعة من المعاملات القابلة للتطبيق جسديًا. تم استخدام هذا الهيدروجيل الحويصلي الحساس للحرارة والإنزيمات لتغليف دوكس بكفاءة تغليف عالية، وتم ملاحظة إطلاق حساس للحرارة، مع إطلاق كامل بعد 48 ساعة. لم يؤثر هذا المركب الهيدروجيلي على تكاثر ووجود كل من الخلايا الليفية الفأرية والبشرية، مما يدعم إمكانيته كحامل دواء حساس للحرارة للإفراج المنضبط.

في عام 2020، قام تومسون وآخرون بتخليق حويصلات دهنية بحجم 150 نانومتر من فوسفوليبيد غير مشبع (ليسيثين، فوسفatidylcholine الصويا أو الصويا-PC) ودمجوها في هلام الأجار (كانت المرحلة المائية تحتوي أيضًا على من الجلسرين، الذي هو مكون نشط في المنتجات التجميلية) [93]. عندما وُضِعَ هذا المركب الهيدروجي في الماء الساكن، تم إطلاق الحويصلات المحبوسة بشكل مدهش بواسطة الجل إلى الماء (الشكل 6)، بينما ظل الهيدروجيل مستقرًا. يمكن تعديل معدل إطلاق الحويصلات بواسطة عدة معايير، على سبيل المثال، زادت حركية الإطلاق مع زيادة درجة الحرارة، وانخفاض تركيز الأجار وزيادة تركيز الحويصلات. ومع ذلك، لم تُطلق الحويصلات الفوسفوليدية المشبعة من أي من الجلات. تم اقتراح آلية من خطوتين لإطلاق الحويصلات: (1) عملية الربط المتقاطع في الهيدروجيل هي عملية ديناميكية (أي، كسر وإعادة تشكيل)؛ وبالتالي، فإن الثقوب الكبيرة والعابرة تتشكل (1) بشكل ديناميكي في مصفوفة الهلام و(2) تكون الحويصلات الدهنية قابلة للتشوه والمرونة بما يكفي للضغط من خلال المسام. لم تطلق الحويصلات الدهنية الفوسفوليد المشبعة من أي من الجل بسبب صلابتها العالية. يمكن أن تكون هذه التركيبات من الحويصلات الدهنية والهلام مثيرة للاهتمام في مجال مستحضرات التجميل والتوصيل عبر الجلد، ويجب إجراء نمذجة أكثر تفصيلاً لدراسة العوامل التي تؤثر على معدلات إطلاق الحويصلات الدهنية من مثل هذه التركيبات.

أحد التحديات الرئيسية في علاج السرطان هو إدارة تركيزات فعالة من الأدوية إلى موقع الورم مع تقليل الآثار الجانبية السلبية. لتحقيق ذلك، تم تطوير مواد مختلفة لتحقيق الفعالية الزمنية والمكانية.
إطلاق الجزيء العلاجي في موقع الهدف [94-103]. من بين هذه المواد، تعزز تركيبات الهيدروجيل-دواء التي تتجلى في الموقع بشكل كبير من التأثيرات العلاجية وتتغلب على القيود الدوائية لحقن الوريد [104،105]. بناءً على هذا المفهوم، صمم لوبيز-نورياجا وآخرون مركبًا جديدًا من الهيدروجيل الحساس للحرارة مع الحويصلات الدهنية لتمكين الإطلاق الموضعي للدوكسوروبيسين من خلال دمج الحويصلات الدهنية الحساسة للحرارة (المحمّلة بالدوكسوروبيسين) في مادة استجابة حرارية. -هيدروجيل الجليسرول فوسفات [106]. لتحضير الحويصلات الدهنية، تم إذابة فوسفاتيديل كولين ثنائي بالميتويل (DPPC) وفوسفاتيديل كولين أحادي ستيرويل (MSPC) وفوسفاتيديل إيثانولامين ثنائي ستيرويل-بولي(إيثيلين) غليكول 2000 (DSPE-PEG2000) بنسبة مولية 85.3:9.7:5.0 في الكلوروفورم، وتم تشكيل فيلم دهني في جهاز التبخر الدوراني تحت الفراغ عند تم إطلاق دوكس من هذا المركب على مرحلتين: (1) الانتشار السلبي للدوكس المحتجز وكمية صغيرة من حويصلات دوكس، و(2) تم استخدام تنشيط حراري خارجي على حويصلات دوكس المحملة، التي كانت محصورة بشكل لا رجعة فيه في الهيدروجيل (الشكل 7). تم اختبار تأثير هذا النظام للتحكم في الجرعات في المختبر على خلايا سرطان المبيض البشري، وأظهرت النتائج القدرة المحتملة لهذا النظام على تقليل التعرض لجرعات دون قاتلة من دوكس مع تثبيط نمو الخلايا ذات زمن التضاعف القصير وتجنب تطوير مقاومة الدواء.

يعتبر نقل الدهون طريقة رئيسية في الطب التجديدي؛ ومع ذلك، غالبًا ما يتطلب إجراءات متكررة بسبب فقدان الحجم وارتفاع إعادة امتصاص الدهون. في عام 2024، قدم كادليكوva وآخرون نظام توصيل دوائي حساس للحرارة قابل للحقن من خلال دمج FGF2-STAB (عامل نمو الألياف الداعمة 2 المستقر مع استقرار لمدة 21 يومًا) مع هيدروجيل حساس للحرارة معتمد من إدارة الغذاء والدواء (بوليمر PLGA-PEG-PLGA المعدل بحمض الإيتاكونيك)، والذي أظهر استقرارًا أعلى (لمدة 28 يومًا) مقارنة باستقرار FGF2 العادي (فقط بضع ساعات) [107]. بالتفصيل، تم احتواء FGF2-STAB في حويصلات حيوية متوافقة (بأقطار من تم تحضيرها عبر طريقة موزافاري الصديقة للبيئة لضمان حماية الرقم الهيدروجيني. الحويصلات المصنوعة من DPPC (1،2-ديبالميتويل-سن-غليسيرول-3-فوسفات الكولين، ) ، والجلسرين ( ) مع سمحت كفاءة الت encapsulation بالإفراج المنضبط عن FGF2-STAB من الهيدروجيل. الدراسات الريولوجية
أظهرت أن البروتينات والبروتينات المحاطة بالأغشية الدهنية لم تؤثر على الاستقرار الميكانيكي للهيدروجيل. كانت الأغشية الدهنية نظام حماية فعال لتوصيل FGF2-STAB. أيضًا، أظهرت هذه الأغشية الدهنية أنها تعزز بشكل كبير آلية إطلاق FGF2-STAB، مما يبرز إمكانياتها في الأساليب العلاجية المتقدمة. ومع ذلك، أظهرت هذه الدراسة أن مجموعات -COOH في الهيدروجيل تأثرت بالشحنة الموجبة للبروتين، مما يقلل من الاستقرار المائي للنظام؛ لذلك، يجب استبدال أو إخفاء المجموعات الكربوكسيلية للهيدروجيل لتقليل تفاعلات الشبكة-البروتين للتطبيقات المستقبلية.

يعتبر المتدثرة الحثرية (Chlamydia trachomatis) السبب الأكثر شيوعًا للعدوى البكتيرية المنقولة جنسيًا بين النساء، مع الإبلاغ عن أكثر من 127 مليون إصابة جديدة على مستوى العالم كل عام، مما يؤدي إلى مضاعفات خطيرة في الجهاز التناسلي، تؤثر بشكل كبير على الصحة العامة والرفاهية. تتطلب القيود المفروضة على المضادات الحيوية الفموية المستخدمة حاليًا وقضايا مقاومة المضادات الحيوية طرقًا علاجية بديلة ومتقدمة. في عام 2020، اقترح يوراهولمن هيدروجيل جديد من الليبوسوم-سي إس لتوصيل البوليفينول الطبيعي ريسفيراترول (RES) لعلاج موضعي لعدوى المتدثرة الحثرية. لتخليق الليبوسومات، تم إذابة ريسفيراترول (10 ملغ) في الإيثانول والفوسفاتيديل كولين (200 ملغ) في الميثانول. تم خلط المحاليل، وتم إزالة المذيبات عن طريق التبخر. منع كل من ريسفيراترول الحر وهيدروجيل الليبوسوم-ريس من انتشار المتدثرة الحثرية بطريقة تعتمد على الجرعة، تم دراستها باستخدام نموذج مختبري شائع باستخدام خلايا مكوي. ومع ذلك، بالنسبة لتركيزات أقل، أظهر هيدروجيل الليبوسوم-ريس تأثيرًا معززًا مضادًا للمتدثرة. و تثبيط لمدة 1.5 و RES، على التوالي، مقارنةً بـ RES الحرة ( لـ لـ و بالإضافة إلى ذلك، أظهر هيدروجيل الليبوسومRES تأثيرًا مضادًا للالتهابات معتمدًا على التركيز في تثبيط إنتاج أكسيد النيتريك في البلعميات المستحثة بواسطة LPS. وقد وفرت استخدام مثل هذا النظام للتوصيل نشاطًا مضادًا للبكتيريا معززًا عند تركيزات أقل (مقارنةً بالدواء الحر) بالإضافة إلى إمكانية الاستخدام للإدارة المهبلية، مما قد يكون خيارًا واعدًا للعلاج الموضعي لعدوى C. trachomatis.

تم تلخيص المنشورات الأخرى حول الهلاميات الهيدروجيلية من الليبوسومات والبوليمرات الحيوية لتطبيقات توصيل الأدوية في الجدول 4.

في عام 2013، أعد فانيك وآخرون حويصلات قابلة للتشوه تحتوي على بروبيلين غليكول (DPGLs) محاطة بكلوتريمازول أو ميتronيدازول كوسائل فعالة لتوصيل الأدوية لتحسين علاج العدوى الميكروبية المهبلية [154]. للحصول على لزوجات مناسبة للإدارة المهبلية، تم احتجاز الحويصلات في هلامات الكاربوبول.

انتشرت DPGLs عبر مصفوفة الهيدروجيل أسرع من الحويصلات الدهنية التقليدية. تم دراسة ملفات إطلاق الدواء في المختبر في ظروف تحاكي العلاج البشري وتم ملاحظة إطلاق مستدام قائم على الانتشار. أظهرت الخصائص النسيجية والريولوجية لهيدروجيل DPGL أن وجود DPGLs وحده لم يكن له تأثير كبير على الخصائص الميكانيكية للهيدروجيل المركب. تشير هذه النتائج إلى القدرة المحتملة لهيدروجيل DPGL على الإطلاق المستدام للأدوية المضادة للميكروبات في المهبل.

فيما يتعلق بتطبيقات توصيل الأدوية عبر المهبل، طور وي-زي وآخرون نظام توصيل جديد من رذاذ رغوي هيدروجيل بعد التمدد يحتوي على حويصلات بروبيلين غليكول (PG-liposomes) (PEHFL) [155]. تم استخدام دواء نموذجي، الماترين (MT)، للتحقيق في خصائص اختراق الغشاء المخاطي المهبلي لـ MT من PEHFL مقابل رذاذ رغوي هيدروجيل (HFA) ورذاذ رغوي حويصلي (PLFA) وهيدروجيل (HYG). أظهرت النتائج ما يلي: (i) قدرة احتجاز MT في حويصلات PG؛ (ii) كان لمركب PEHFL عملية انتفاخ متأخرة بعد أن تم دفعه من حاوية محكمة الإغلاق، وزادت درجة انتفاخه مع ارتفاع درجة حرارة البيئة المحيطة، مما يفضل انتشار الدواء بشكل موحد في القناة المهبلية، التي تتلامس بإحكام مع جدران المهبل؛ (iii) وُجد أن القوة اللاصقة للمخلفات الرغوية PEHFL كانت ، التي يمكن أن تبقى في المختبر؛ (iv) تم تقدير متوسط MT الذي تم اختراقه من خلال وحدة كتلة من نسيج المهبل الخنزيري من PEHFL بأنه أعلى بمقدار 7.59 و 2.64 و 2.34 مرة مقارنة بـ HYG و PLFA و HFA، على التوالي؛ و (v) كانت كمية MT المتبقية في نسيج المهبل بعد 12 ساعة أعلى بشكل ملحوظ بالنسبة لـ PEHFL مقارنة بـ HYG و PLFA و HFA. أظهرت هذه النتائج بعض المزايا لـ PEHFL مقارنة بأشكال الجرعات التقليدية، بما في ذلك تعزيز نفاذية الغشاء المخاطي المهبلي لـ MT، الانتشار المتجانس في القناة المهبلية، زيادة مدة الإقامة في موقع الإعطاء وتحفيز إطلاق MT المتأخر. جميع هذه المزايا تشير إلى أن PEHFL هو نظام توصيل واعد للأدوية المهبلية.

سرطان البنكرياس هو أحد أكثر الأورام الخبيثة فتكًا، حيث تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات في جميع المراحل أقل من , مما يبرز الحاجة الملحة لتطوير طرق علاجية متقدمة وفعالة [156]. يمكن أن يؤدي توصيل أدوية مضادة للسرطان داخل الورم إلى تحويل توزيع الدواء غير المرغوب فيه إلى أعضاء غير مستهدفة، مما يقلل من السمية الجهازية ويزيد من الفعالية العلاجية. لقد جذبت الهيدروجيل القابلة للحقن الحساسة للحرارة اهتمامًا بسبب عدم تدخله مقارنةً بأنظمة الزرع الموضعية الأخرى، مع القدرة على حمل أدوية مختلفة للتوصيل المحدد للموقع، وإطالة تأثير الدواء، وتقليل الآثار الجانبية الضارة، وتحسين امتثال المرضى [157،158]. قام ماو وآخرون بدراسة توصيل باكليتاكسيل (PTX)، باستخدام حويصلات فوسفوليبيد الصويا/الكوليسترول وهيدروجيل P407 الحساسة للحرارة المضافة إليها P188 (هيدروجيل PTX-حويصلة) كنظام علاج كيميائي موضعي ضد سرطان البنكرياس في نموذج فئران تحمل الأورام [159]. تعتبر البوليمرات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء، بولوكسايمر 407 (P407) وبولوكسايمر 188 (P188) الأكثر دراسة كبوليمرات حساسة للحرارة [160]. كان للهيدروجيل المركب المعد خصائص انتقال مناسبة من الحالة السائلة إلى الحالة الهلامية. أظهرت الدراسات حول الشكل الخارجي وحجم الجسيمات للحويصلات أن هذا الشكل الجرعي الجديد سمح بالاستقرار الفيزيائي للدواء دون نمو في حجم الجسيمات أو ترسيب الحويصلات. أظهرت دراسات الإفراج في المختبر عن هيدروجيل PTX-حويصلة إطلاقًا أبطأ بكثير، مقارنةً بحويصلات PTX، مع وقت احتفاظ جيد داخل نسيج الورم. أظهرت الاختبارات الحية توازنًا أفضل بين السلامة الجهازية وزيادة الفعالية المضادة للورم في هيدروجيل PTX-حويصلة، مقارنةً بمجموعات أخرى بنفس جرعة الدواء. لذلك، يمكن أن يوفر هذا النظام لتوصيل الدواء تركيزًا محليًا عاليًا من PTX، وإطلاقًا مستدامًا، ووقت احتفاظ ممتد للدواء داخل الورم، وبالتالي، سمية منخفضة تجاه الأنسجة السليمة.

في دراسة أخرى، درس مورتاس وآخرون إطلاق الكالسيفين (صبغة فلورية) والجرزوفولفين (GRF، مضاد فطري ذو قابلية ذوبان ضعيفة في الماء) من هيدروجيل الحويصلات. تم تحضير الحويصلات المكونة من الكوليسترول (DSPC/Chol) والفوسفاتيديل كولين (PC) أو ديسيتارويل-غليسيرو-PC، والتي تحتوي على GRF أو الكالسيفين، بواسطة طريقة ترطيب الفيلم الرقيق [161]. بعد تنظيف الحويصلات المحملة بالدواء، تم تفريقها في هيدروجيلات مختلفة
hydrogels (ehydroxylethyl-cellulose (HEC)، كاربوبول 974 أو مزيج من الاثنين). تم مراقبة إطلاق GRF أو الكالسيفين بواسطة تقنيات الطيف الضوئي والفلووريسنس، على التوالي. أظهرت النتائج أن إطلاق الكالسيفين من هيدروجيل الحويصلات أبطأ، مقارنةً بالهلامات الضابطة، ويمكن التحكم فيه وتأخيره بشكل أكبر باستخدام حويصلات ذات غشاء صلب. علاوة على ذلك، لم يتأثر إطلاق الكالسيفين بكمية الدهون (في النطاق من 2 إلى )؛ لذلك، يمكن التحكم في تحميل المذاب وفقًا للاحتياجات. على العكس، تأثر إطلاق GRF بتحميل الدواء: عند مستويات تحميل عالية، تم إطلاق GRF بمعدل ثابت من هيدروجيل الحويصلات بغض النظر عن نوع الحويصلات (DSPC/Chol أو PC). كان إطلاق GRF والكالسيفين من هلامات كاربوبول الضابطة أسرع، مقارنةً بهيدروجيل HEC والمزيج، وتم ملاحظة نفس الشيء بالنسبة للكالسيفين في هيدروجيل الحويصلات. وُجد أن الخصائص الريولوجية لهيدروجيل كاربوبول تختلف بشكل كبير (مقارنةً بالهيدروجيلات الأخرى)، مما يعني أن هذه الخصائص مهمة لانتشار الدواء من الهيدروجيلات.

ميلوكسيكام (MX) هو دواء مضاد التهاب غير ستيرويدي فعال يستخدم سريريًا لتقليل الألم والالتهاب؛ ومع ذلك، يمكن أن يسبب استخدامه عن طريق الفم العديد من المشكلات المعوية الضارة. في عام 2020، استخدم زانغ وآخرون هيدروجيل قائم على بولوكسايمر P407 مدمج مع ترانسفورموز أو فلافوزوم كوسيلة علاجية محتملة لتوصيل MX موضعيًا [162]. بالتفصيل، تم احتواء MX في حويصلات تقليدية، فلافوزوم وترانسفورموز مصنوعة من فوسفاتيديل كولين، كوليسترول، كلوريد سيتيل بيريدينيوم وفلافونويدات. الفلافوزوم هي حويصلات قابلة للتشوه تحتوي على فلافونويدات، وخاصة كيرسيتين ودهايودروكيرسيتين. تم دمج تركيبات الحويصلات المحملة بالدواء المختلفة في هيدروجيل بولوكسايمر P407، بسبب تجمده العكسي، وقدرته على الذوبان، وخصائص إطلاق الدواء وسمية منخفضة. أظهرت الحويصلات القابلة للتشوه كفاءة احتجاز أعلى (مقارنةً بالحويصلات التقليدية) مع أحجام حويصلات متجانسة (أقل من 120 نانومتر). أظهرت تحسينًا في النفاذية، مقارنةً بهلام خالي من الحويصلات وهيدروجيل حويصلات تقليدي، لذا يمكن أن تكون بديلاً واعدًا لتوصيل MX عن طريق الفم التقليدي. من المثير للاهتمام، أن تركيبات هيدروجيل الفلافوزوم أظهرت أعلى نفاذية إلى الطبقات الجلدية الأعمق وانخفاض وقت التأخير، مما يشير إلى إمكانية تخفيف الألم بشكل أسرع وتأثير مضاد للالتهابات في الموقع.

تم تقديم الحويصلات كفئة من وسائل توصيل مضادات الميكروبات بفضل قدرتها الفريدة على تحميل الأدوية، ومواد الدهون المتوافقة حيويًا، وبنيتها ثنائية الطبقة القادرة على الاندماج مع الأغشية الميكروبية وخصائصها السهلة في التحضير [163165]. ومع ذلك، غالبًا ما تكون تطبيقات الحويصلات الصغيرة (أقل من 100 نانومتر) محدودة بسبب استقرارها المنخفض بسبب الاندماج التلقائي، مما يؤدي إلى فقدان الدواء أو إطلاق غير مرغوب فيه [166،167]. لتثبيت الحويصلات ضد الاندماج قبل الوصول إلى هدفها، أصبح ربط جزيئات نانوية مشحونة صغيرة على أسطح الحويصلات نهجًا فعالًا. لذلك، تعتبر الحويصلات المدعومة بجزيئات نانوية أنظمة فعالة لتوصيل الأدوية لعلاج مختلف العدوى. لتقييم إمكانيات هذه المنصة للاختبارات السريرية، جمع غاو وآخرون حويصلات كاتيونية مدعومة بجزيئات نانوية ذهبية معدلة بالكربوكسيل مصنوعة من EggPC (فوسفوليبيد زويتروني) وDOTAP (فوسفوليبيد كاتيونية) مع هيدروجيلات قائمة على الأكريلاميد (هيدروجيل AuC-حويصلة) لتصميم وسيلة توصيل دواء أكثر فعالية (الشكل 8) [168]. لا يضمن استخدام الهيدروجيل فقط الاستقرار الهيكلي للحويصلات المدعومة بجزيئات نانوية، بل يوفر أيضًا لزوجة مرنة قابلة للتحكم ويعدل معدل إطلاق الحويصلات. في هذه الدراسة، تم استخدام بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية كنموذج مسببات الأمراض لإظهار أن الحويصلات المدعومة بجزيئات نانوية يمكن إطلاقها بشكل فعال من مصفوفة الهيدروجيل إلى الثقافة البكتيرية وأنها تتحد بعد ذلك مع الغشاء البكتيري بطريقة تعتمد على الرقم الهيدروجيني. أظهرت الاختبارات الحية على جلد الفئران عدم وجود سمية ملحوظة للجلد خلال علاج لمدة 7 أيام؛ لذلك، يحمل هذا النظام وعدًا كبيرًا للتطبيقات الموضعية ضد مختلف العدوى الميكروبية.

إصابة الحبل الشوكي (SCI) هي واحدة من أكثر القضايا ضررًا في الطب، وتتميز من الناحية الفيزيولوجية المرضية بسلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية الضارة التي تتجاوز الإصابة الأولية. تم تطوير علاجات جزيئية وخلوية متقدمة كنهج واعد لاستهداف سلسلة الإصابة الثانوية لإصابة الحبل الشوكي؛ ومع ذلك، لم تظهر هذه العلاجات فعالية علاجية مرضية في التجارب السريرية. في إصابة الحبل الشوكي، من الضروري توصيل الأدوية بشكل فعال، مستهدفًا مسارات فيزيولوجية مرضية متعددة. لهذا الغرض، طور وانغ وزملاؤه توصيلًا مستهدفًا موثوقًا به سريريًا لعدة أدوية إلى موقع إصابة الحبل الشوكي ودرسوا آليات التعافي العصبي بالإضافة إلى التأثير التآزري المرتبط بهذه العلاج المركب. في هذه الدراسة، تم تعديل الفوسفوليبيدات والليبوبروتينات القائمة على الكوليسترول أولاً باستخدام رباعي ببتيد مستهدف للندبات (سيستين-ألانين-جلوتامين-لايسين، CAQK)، ثم تم استخدامها لتغليف كل من دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء، دوكسيتاكسيل (DTX)، وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ داخل الليبوزومات. ثم تم دمج الليبوزومات المحملة بالدواء في هيدروجيل قابل للحقن معدل بالهيبارين حساس للحرارة (HP) مع عامل نمو الألياف الحمضية المرتبط (aFGF-HP) للإدارة المحلية إلى موقع إصابة الحبل الشوكي في نموذج الفئران. تم دراسة خصوصية مركب CAQK-LIP-GFs/DTX-HP تجاه الموقع المصاب باستخدام التصوير الفلوري، بالإضافة إلى تقييمات متعددة، بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي وتتبع الدكستران البيوتيني الأميني الأمامي للكشف عن التأثيرات التآزرية والآليات ذات الصلة لـ CAQK-LIP-GFs/DTX-HP سواء في المختبر أو في الجسم الحي. أظهرت النتائج التوصيل الفعال لعدة أدوية إلى الموقع المصاب، مما يدعم التجديد العصبي من خلال تحسين بقاء الخلايا العصبية ومرونتها، مما يوفر بيئة مصفوفة خارج خلوية أكثر تسامحًا مع إمكانات تجديد معززة. أيضًا، عززت هذه العلاج المركب نقل الميتوكوندريا على طول المحور العصبي المتجدد وتجديد المحور العصبي من خلال تعديل وظيفة الأنابيب الدقيقة. يمتلك هذا النظام الجديد لتوصيل الأدوية المتعددة المستهدفة توافقًا خلويًا مقبولًا، وتوافقًا حيويًا وحساسية حرارية، مما يوفر آفاقًا واعدة للترجمة لعلاج إصابة الحبل الشوكي سريريًا.

الفتق هو مشكلة جراحية شائعة تشير إلى الأنسجة أو الأعضاء الحشوية التي تبرز من خلال منطقة ضعف أو جدار تالف [180،181]. تم استخدام شبكة البولي بروبيلين (PP) بشكل متكرر في إصلاح الفتق كمواد صناعية نظرًا لخصائصها الميكانيكية الممتازة وتوافقها الحيوي. ومع ذلك، لا تزال الالتصاقات البطنية بين شبكة PP والأنسجة الحشوية تمثل مشكلة رئيسية؛ لذلك، صمم وي وآخرون شبكة PP مضادة للاصطدام باستخدام هيدروجيل بولي (الفينيل الكحول) (PVA) ونظام توصيل دوائي قائم على الليبوسوم. أولاً، تم إجراء طلاء هيدروجيل PVA على سطح شبكة PP باستخدام دورات معالجة التجميد-الذوبان لتشكيل PVA-c-PP. ثم، تم غمر شبكة PP المطلية في محلول لليبوسوم محمل بالراباميسين (RPM) (المصنوع من ليثين الصويا والكوليسترول) للحصول على شبكة مضادة للاصطدام النهائية: RPM-liposome/PVA-c-PP (الشكل 10) [177]. تم استخدام RPM بسبب وظائفه المتنوعة، بما في ذلك مضاد قوي لتكوين الأوعية، وكبت المناعة، ومضاد للتليف وآثار جانبية منخفضة [182]. تم استخدام RPM بشكل شائع في علاج زراعة الرئة، وزراعة الكلى، والأمراض المناعية الذاتية. وقد أظهر أن طلاء الهيدروجيل يمكن أن يبقى على سطح PP حتى بعد غمره في محلول PBS عند لمدة تصل إلى شهر واحد. أظهرت اختبارات الخلايا في المختبر التوافق الخلوي الممتاز لهذا المركب وإمكانيته في تثبيط التصاق الخلايا. علاوة على ذلك، أكدت التجارب الحية التأثيرات المعززة المضادة للاصطدام لشبكة RPM-liposome/PVA-c-PP، مقارنة بشبكة PP غير المطلية طوال فترة الزرع. بالإضافة إلى ذلك، أثبتت النتائج أن الشبكة المعدلة لديها استجابات التهابية أقل وأنسجة ليفية محيطة بخيوط PP أكثر مرونة بشكل ملحوظ، مقارنةً بـ PP النقي.

لقد وجدت الهلاميات المائية استخدامات عديدة في تطبيقات توصيل الأدوية بفضل خصائصها الفطرية من القابلية للتحلل الحيوي والتوافق الحيوي، وقد تم بنجاح احتجاز العديد من الجزيئات العلاجية في حوامل هلامية مائية مختلفة. تمتلك هذه المواد اللينة إمكانيات كبيرة لتوظيفها في تطبيقات صيدلانية متنوعة؛ ومع ذلك، لا تزال هناك العديد من التحديات والعقبات التي يجب تجاوزها قبل الموافقة السريرية على منتج هلامي مائي. على سبيل المثال، واحدة من المخاوف الرئيسية هي إطلاق الدواء غير المنضبط من مصفوفة البوليمر، مما قد يؤدي إلى آثار جانبية غير مرغوب فيها. ومع ذلك، في السنوات الأخيرة، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عدة منتجات تجارية قائمة على الهلاميات المائية مثل ريفانيس. فيرسا™، بيلوتيرو بالانس تيوسيال RHA، SpaceOAR تريس آي تي ورادياس [183,184]. مستقبل ناجح ينتظر منتجات الهيدروجيل المعروضة في السوق، حيث تزداد الحاجة إلى علاجات شفاء مخصصة للمرضى يومًا بعد يوم. يجب الإشارة إلى أن الهيدروجيل المطور لتوصيل الأدوية بشكل محكم غالبًا ما يقدم عدة قيود، وللتعامل مع هذه القضايا وتحسين فعاليتها، يمكن أن يمثل دمج الهيدروجيل والليبوسومات استراتيجية واعدة لتقليل إطلاق الدواء السريع. كانت الليبوسومات العائلة الأكثر نجاحًا في مجال النانوميديسين، وقد وصلت عدد من تركيبات الأدوية الليبوسومية إلى السوق. في تركيبات الهيدروجيل-ليبوسوم، يمكن أن يحسن كل من الهيدروجيل والليبوسومات بعضهما هيكليًا، على سبيل المثال، يمكن أن يعدل الهيدروجيل الاستقرار الميكانيكي وسلامة الغشاء لليبوسومات المحاطة. في هذا النهج المحدد، يجب تحسين عدد من المعايير مثل حجم الجسيمات، وتركيب الدهون لليبوسومات، والشكل والشحنة السطحية لكل من الهيدروجيل والليبوسومات لتغليف العوامل العلاجية الكارهة للماء و/أو المحبة للماء بشكل فعال. من الجدير بالذكر أن تأثير الحماية لليبوسومات على الأدوية يمكن تحسينه بشكل أكبر من خلال دمجها مع الهيدروجيل. والأهم من ذلك، فإن إمكانية ضبط هياكل الليبوسومات و/أو الهيدروجيل لتكون حساسة للمؤثرات البيئية (مثل، الرقم الهيدروجيني، الضوء، درجة الحرارة) تجعلها مرشحة واعدة لتطوير أنظمة جديدة لتوصيل الأدوية. لقد أثبتت ثلاثة أنواع من الهيدروجيل التي تحتوي على ليبوسومات تم مناقشتها في هذه المراجعة فعاليتها في توصيل الأدوية بشكل محكم. في الختام، تعتبر أنظمة توصيل الأدوية المستهدفة والمتحكم بها ذات أهمية كبيرة لتحقيق تقدم كبير في علاج العديد من الأمراض، وخاصة في علاج السرطان. يمكن أن تستهدف الهيدروجيل-ليبوسومات المتقدمة مواقع الأورام، مما يؤدي إلى إطلاق نانو حويصلات ذكية (مثل الليبوسومات) وتغليف أدوية مضادة للسرطان بطريقة مستدامة، مما يؤدي إلى تركيز عالٍ من الدواء في بيئة الورم، مع الحفاظ على الخلايا السليمة وبالتالي تقليل الآثار الجانبية للعلاج.

من منظور شامل، يجب إجراء المزيد من الدراسات لدراسة إمكانية نقل مركبات الليبوزوم-الهيدروجيل من نطاق المختبر إلى التطبيقات الصناعية مع الأخذ في الاعتبار عدة معايير مثل احتمال تسرب الليبوزومات، ومشاكل الاستقرار، وتأثيرات السمية الخلوية، وطرق التعقيم الفعالة، وإعادة الإنتاج من دفعة إلى أخرى، والتوسع في الإنتاج. على الرغم من التقدم والفوائد التي لا يمكن إنكارها لهذه المواد الهجينة التي تم إظهارها في تجارب في المختبر وفي الكائنات الحية، لم يتم إطلاق أي مادة قائمة على الليبوزوم-الهيدروجيل في التجارب السريرية حتى الآن. قد يكون ذلك بشكل رئيسي بسبب عمليات التصنيع المكلفة، ومشاكل الاستقرار، والحاجة إلى زراعة هذه المواد في معظم الحالات بسبب أبعادها وخصائصها المرنة. قد تظل هذه العيوب تحد من الاستخدام السريري والإعداد على نطاق واسع لمثل هذه المواد من الليبوزوم-الهيدروجيل في المستقبل.

التمويل: لم تتلق هذه البحث أي تمويل خارجي.
بيان توفر البيانات: غير قابل للتطبيق.
تعارض المصالح: يعلن المؤلفون عدم وجود أي تعارض في المصالح.

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.

Keywords: hydrogels; liposomes; nanoparticles; drug delivery; encapsulation; cancer

Citation: Binaymotlagh, R.; Hajareh Haghighi, F.; Chronopoulou, L.; Palocci, C. Liposome-Hydrogel Composites for Controlled Drug Delivery Applications. Gels 2024, 10, 284. https://doi.org/10.3390/ gels10040284

Academic Editors: Maddalena Sguizzato and Rita Cortesi

Received: 26 March 2024
Revised: 17 April 2024
Accepted: 18 April 2024
Published: 22 April 2024

Copyright: © 2024 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https://creativecommons.org/license s/by/4.0/).

Conventional drug delivery systems have inherent limitations such as poor targeting and low therapeutic indices, which result in systematic side effects and increase costs and duration of the therapy. To overcome these drawbacks, various nano-delivery systems have been developed for different therapeutic applications. Among them, liposomes (selfassembled lipid vesicles) are, to date, one of the most studied nanosystems for clinical applications [1,2]. Liposomes are self-assembled phospholipid bilayer (unilamellar) or multiple-bilayer (multilamellar) structures that form an internal hydrophilic center with overall diameters ranging from 30 nm to the micrometer scale (Figure 1) [3]. The liposomology field was introduced in the mid-1960s in Cambridge [4] when Alec Bangham’s group first described the liposome structure [5]. Since then, liposomes have been extensively investigated as delivery vehicles for a variety of molecules such as proteins, drugs, nucleic acids and imaging agents. As outstanding drug vehicles, liposomes protect encapsulated molecules against physiological degradation, prolonging the half-life of the drug; they can also provide excellent biocompatibility, safety and controlled drug release kinetics [6,7]. More importantly, liposomal delivery systems can be designed for passive and/or active targeting of diseased sites to elevate the tolerated dose and decrease the adverse side effects connected with the use of free drugs [8,9].

As mentioned above, liposomes are biodegradable, biocompatible, non-toxic and they are composed of amphiphilic non-immunogenic compounds (such as cholesterol and phospholipids). They are able to improve solubility and tissue penetration of both lipophilic and hydrophilic drugs. These features have allowed their successful exploitation in numerous areas of nanomedicine, and, at present, twenty liposome-based formulations have been approved by the FDA (US Food and Drug Administration) and/or EMA (European Medicines Agency) (Table 1) [10]. It is worth mentioning that this list excludes nationally authorized products in Europe, generics and lipid complexes (e.g., Onpattro, Amphotec and Abelcet). Among them, Doxil (Doxorubicin HCl-liposome injection) was the first FDA-approved liposomal-based formulation in 1995; 57% of these products were approved before 2010. Generally, the main area of application of liposome-based drugs is cancer therapy; however, infection treatment, anesthesia, photodynamic therapy and vaccination are witnessing an increasing use of liposomal formulations. Such preparations are mainly used as lyophilized powders or sterile suspensions, and they can be administered by different routes, including intramuscular, intravenous infusion, intrathecal injection, oral inhalation, epidural and local infiltration [11-13]. It should be also mentioned that liposomes are commonly used in different cosmetic products, as described in some recent reviews [14,15].

Transferosomes are ultra-deformable carriers consisting of a phospholipid bilayer with an edge activator (e.g., sodium deoxycholate, Tween 80, Span 80) and an ethanol/aqueous core [16]. Based on the lipophilicity of the cargo, it can be encapsulated in the lipid bilayer or within the core. Transferosomes have shown to have an important advantage over liposomes due to their ability to reach intact deeper regions of the skin after local administration (via paracellular and intercellular mechanisms across the corneocytes); consequently, they can deliver higher drug concentrations in transdermal applications. Phosphatidylcholine (C18, the most abundant lipid component of cell membranes) is the main component of most transferosomes and provides high tolerance for the skin, lowering undesirable effects (e.g., hypersensitive reactions). Both small and large drugs have been successfully encapsulated within transferosomes, such as phytocompounds like apigenin or sinomenine against leukemia and rheumatoid arthritis, respectively. Also, macromolecules like insulin have been entrapped in transferosomes. The key parameters to manufacture optimal transferosomal formulations (with nanometric sizes and high drug loading) are the optimal ratio between their components and manufacturing parameters (e.g., cost, reproducibility, high mechanical stability, etc.). Applying quality by design ( QbD ), specifically design of experiments ( DoE ), is necessary for understanding the interplay among all these parameters for lab-scale preparation as well as for its scale-up.

Clinical studies have confirmed the tolerability of transferosomal formulations; however, more studies are still necessary to develop standard protocols in combination with other technologies to enhance the permeation, such as electroporation, iontophoresis and micro-needles, to facilitate drug delivery across the skin [17-21]. In general, there are many strategies yet to be explored in order to modify the properties of transferosomes and close the gap between lab-scale knowledge and clinical technology, for example, in order to address the long-term stability challenges of transferosomes in liquid media. Regarding the clinical trials of a licensed topical ketoprofen transferosomal gel (Diractin , licensed by the Swiss Regulatory Agency in 2007), promising results have been obtained in the alleviation of symptoms in osteoarthritis with non-severe skin and subcutaneous tissue side effects [22]. However, six months after its approval, the product was withdrawn from the market, probably due to the higher cost of the medicine (compared with
conventional gels) linked to its expensive production process. This highlights the need for precise formulation design for the development of sustainable industrial manufacturing.

Liposome preparation methods can be divided into two main categories of (1) conventional and (2) innovative methods, as summarized in Table 2. Lamellarity, morphology, composition and size strongly depend on the preparation method. There are standardized and optimized conventional methods, especially for laboratory-scale preparation. Conventional methods include the following:
(1) Thin-lipid film hydration is the most common methodology, used to prepare different structures, including small unilamellar (SUVs), multilamellar (MLVs) or giant unilamellar (GUVs) vesicles [23-25]. The limitations of this method are broad size distribution, high temperature, possible liposome degradation upon sonication or low drug encapsulation yield.
(2) Reverse-phase evaporation [26] is the second most used technique to obtain large unilamellar vesicles using water-in-oil formation from a surfactant/lipid mixture with an aqueous solution of the drug. The organic solvent is then removed under reduced pressure; however, the trace amounts of organic solvent in the final formulation can influence vesicle stability.
(3) Solvent injection is based on the injection of an organic phospholipid solution into an aqueous phase of the selected drug at a temperature above the organic solvent boiling point. Vesicle size can be controlled with this method; however the presence of organic solvent in the final product is considered a major disadvantage for this approach.
To address the limitations of such traditional methods, more efficient novel approaches are being developed. In this regard, microfluidic technology has evolved at both lab and industrial scales to obtain monodisperse liposomes [27,28] by controlling parameters such as micro-channel size and flow rates. The main advantages of this method are high yields, efficient liposomal distribution and high drug encapsulation efficiencies. However, for scaling-up, the device fabrication and optimization of different fluid phases and multiple fluid inputs may be challenging and are, therefore, considered the main limitations of microfluidic technologies.

Microfluidic devices are microscale circuits used to synthesize nanoparticles as well as liposomes [29]. By finely controlling the mixing of phases, microfluidic devices provide the possibility to optimize the quality and encapsulation efficiency of liposome-based drug delivery systems [30]. Compared to conventional technologies (e.g., solvent evaporation), the reproducibility of the synthesis is generally improved thanks to the automation of this technique. The continuous nature of this method can save the cost and time of studying scarce or costly materials, allowing optimization even at low volumes [31]. It should be mentioned that microfluidic devices usually have complex engineering, which limits their scale-up. This barrier may be addressed by using 3D printing technology, which is a more cost-effective way to improve the channel resolution with a variety of commercially available materials possessing suitable properties, such as being biocompatible, transparent and non-fluorescent [32]. In this regard, the use of PDMS chips for the manufacturing of nanomedicines has been extensively reviewed [33].

Using high-resolution 3D printing based on stereolithography or fused deposition modeling, reliable patterning of channel features with dimensions has been performed, providing the possibility to prepare high-quality nanomedicines ( at a production rate of ) [34]. This may be achieved thanks to the development of flow-focusing micro-channels that support large volumetric flow rates and high-throughput nanoparticle synthesis [35] with tunable dimensions. However, solvent removal and the presence of free drugs remain a challenge for continuous manufacturing using this method. The applicability of 3D-printed microfluidic chips for the manufacturing of nanodelivery systems has recently been demonstrated, and a few examples are presented [3638]. For example, curcumin-loaded liposomes were synthesized using FDM-printed chips
(with channels), in which liposomes of about 200 nm and encapsulation efficiency were obtained [39].

Other effective industrial techniques have been developed, like supercritical reversephase evaporation [48], which uses supercritical as a non-toxic and non-flammable fluid to dissolve phospholipids, providing an environmentally friendly process and an excellent alternative to the use of organic solvent methods for preparing liposomes. Considering this, this technology usually has higher encapsulation efficiencies than conventional procedures. Other alternative methods, including crossflow injection [49], membrane contactor technology [50] and spray drying [51], have also been described for liposome industrial production, thanks to their cost-effectiveness and short duration processes.

The main advantages and disadvantages of conventional liposome applications are summarized in Table 3. Industrial applications of liposomes are generally focused on the preparation of drug delivery systems and vaccine adjuvants in medicine, as well as support matrices for various ingredients and penetration enhancers in cosmetics. Furthermore, liposomes are used as signal enhancers/carriers in medical diagnostics and analytical biochemistry, as solubilizers for various ingredients, etc. [52].

Hydrogels are 3D cross-linked polymer networks with high water-absorbing abilities similarly to body tissues, which allows them to encapsulate drugs and protect them in physiological conditions [53-62]. Hydrogels can be classified based on their characteristics and structure, for instance (1) their charge (cationic, neutral, anionic or ampholytic hydrogels); (2) the nature of their side groups (e.g., charged or neutral); (3) their physical structural parameters (e.g., hydrogen-bonded structures, amorphous or semi-crystalline, supramolecular structures, hydrocolloidal aggregates); (4) the nature of cross-links (e.g., physical or chemical); (5) the preparation method (e.g., homo- or co-polymers); and (6) their origin (e.g., synthetic or natural) [63]. Regarding the physical forms of hydrogels for therapeutic applications, they can be prepared as pressed powder matrices (e.g., pills and capsules), microparticles (e.g., wound treatment), solid molded forms (e.g., contact lenses), beads (e.g., drug delivery), coatings (e.g., implants or catheters) and membranes or sheets (e.g., a reservoir in a transdermal delivery patch). Since the introduction of poly-2-hydroxymethacrylate (PHEMA)-based hydrogels for contact lens applications in 1960 [64], an increasing number of researchers have worked to develop not only polymeric but also natural-based hydrogels to be used for therapeutic applications such as controlled drug delivery systems. The delivery mechanism of hydrogels is usually controlled by passive diffusion, which strongly depends on hydrogel structure (e.g., hydrogel pore size, cross-linking degree, stimuli-sensitive hydrogel capacity, etc.). However, for clinical applications, there is a possibility of undesired and immediate drug release upon contact with the medium, which may increase the local concentration of the drug (“dose dumping”), causing an unexpected in vivo toxicity. To minimize this effect, several strategies have been reported, which are based on structural modifications of the hydrogel and/or the drug [65-67].

Despite the development of both liposome- and hydrogel-based technologies, sometimes their drug delivery applications are limited by several shortcomings such as instability and rapid degradation. To address these issues and improve their efficacy, the integration of hydrogels and liposomes (liposomes-hydrogels) could represent a promising strategy to minimize fast drug release, especially in special fields including sustained drug delivery and wound therapy. More importantly, both hydrogels and liposomes may improve each other structurally, for instance, a hydrogel can modify the mechanical stability and membrane integrity of encapsulated liposomes. These things considered, the interaction of liposomes with hydrogels, lipid composition and liposome concentration may improve the swelling/deswelling properties of hydrogels and their rheology [68,69], consequently modulating the drug release profiles from the whole hybrid system. So, the combination of liposomes and hydrogels could improve both drug formulation and drug administration routes.

Regarding the preparation methods for liposomes-hydrogels, they are mainly based on incubating pre-formed hydrogels with liposomes. However, the self-assembling of phospholipids and bilayer stabilities of liposomes should be considered [70]. This combination strategy has been successfully employed in the preparation of a wide number of
liposomes-hydrogels (both synthetic and natural hydrogels) to obtain stimuli-responsive hybrid materials.

For clinical applications, the use of biodegradable and biocompatible hydrogels has attracted a paramount importance over the last few decades. The first liposome-hydrogel system of this kind was introduced by Weiner’s group in 1985 [71], containing two peptide hormones (growth hormone and insulin) into a collagen hydrogel. The authors reported slow release rates of the hormones and observed an improved release from liposomehydrogel formulations, compared to liposomes. Since then, hybrid liposome-hydrogel systems have emerged as a promising approach for obtaining advanced drug delivery systems. This review describes the most relevant examples of liposomes encapsulated in different types of hydrogels, including peptide-based, biopolymeric and synthetic polymer hydrogels, for drug delivery applications.

In clinical application, there are many biological barriers that limit the successful delivery of a drug to its target site. This limitation can be improved designing advanced drug delivery systems, which modify the targeting ability, solubility, metabolism and cytotoxicity of the drug [72]. Doxorubicin (Dox) is a commonly used anticancer drug, which intercalates within DNA to inhibit topoisomerase II [73]. Despite its therapeutic applications, the clinical use of Dox is restricted by its dose-limiting toxicity, resulting in cardiotoxic and myelosuppression side effects that increase cardiovascular risk [74]. Furthermore, a dose-dependent cardiotoxicity of Dox appears from the very first administration and increases for each following anthracycline cycle. To overcome these drawbacks, different nanoformulations encapsulating Dox have been proposed as an alternative strategy for its administration. Currently, two Dox liposomal formulations, Caelyx Doxil and Myocet and their bioequivalent formulations are used in clinical settings. The liposomal spatial confinement of Dox allows altering the biodistribution of the drug, minimizing its toxicity, increasing its half-life and therapeutic index, while improving its pharmaceutical profile, thus leading to increased patient compliance. The integration of liposomes into amyloid hydrogels has been explored for the sustained delivery of Dox [75]. Amyloid hydrogels are made of insoluble fibrils, containing highly ordered protein self-assemblies, which provide high mechanical and chemical stability. Such systems have been proposed as promising drug nanodepots [76]. In this regard, Trusova et al. designed a new lipo-some-amyloid hydrogel for delivering Dox and a hydrophobic europium coordination complex [77]. Two types of liposomes were developed, containing (1) the lipid phosphatidylcholine (PC) and (2) its mixture with the anionic lipid cardiolipin (CL, ), as well as two types of amyloid hydrogels, composed of (1) bovine serum albumin (BSAF) and (2) egg yolk lysozyme (LzF). The results revealed that the negative charge of albumin fibrils of the BSAF hydrogels facilitates Dox encapsulation into PC multilamellar liposomes but shows the opposite effect on CL-type liposomes. Conversely, LzF hydrogels showed no sensitivity to the presence of fibrillar proteins in CL10/Dox/LzF and PC/Dox/LzF systems. Regarding the hydrophobic europium complex, neither BSAF nor LzF hydrogels affected its encapsulation into liposomes. Therefore, this study highlighted the increasing Dox payload efficiency by using liposome-amyloid hydrogels.

In 2014, Wickremasinghe et al. synthesized a unique hydrogel by the stepwise selfassembly of liposomes (made of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) and cholesterol) and multi-domain peptide (MDP) fibers [78] to provide the controlled release of desired cytokines and growth factors. The selfassembled peptide, K(SL)3RG(SL)3KGRGDS, was conjugated with a liposomal system encapsulating three different GFs/cytokines labeled with a reporter molecule (Figure 2) for the controlled release of bioactive factors. The rheological data showed that the hydrogel is not affected by the entrapped liposomes, and the release studies of different growth
factors showed a sustained release by liposomes in the hydrogel compared to a rapid release from the pristine hydrogel. This liposome-peptide hydrogel formulation can be further studied in systems where timed cascades of biological signals may be valuable, such as in tissue regeneration applications.

Different natural polymers have been used for preparing hydrogels for the inclusion of drug-loaded liposomes, including alginate, collagen, gelatin, chitosan (CS), dextran and fibrin [79,80]. The release profiles of loaded drugs can be easily tuned by modifying lipo-some-peptide hydrogel parameters (e.g., hydrogel and liposome composition, crosslinker) [81-83]. These liposome-hydrogel composite materials can control the release of incorporated low molecular weight drugs [84]. To this aim, Ciobanu et al. synthesized CS/gelatin hydrogels through double cross-linking with sodium sulphate/sodium tripolyphosphate and glutaraldehyde, to entrap MLVs or SUVs of phosphatidylcholine liposomes loaded with calcein (used as a model hydrophilic drug) [85]. This polymeric hydrogel creates a stabilizing network for the liposomal surface to stabilize the liposomedrug system as well as providing prolonged drug release. Various CS/gelatin ratios and different types/amounts of ionic cross-linkers have been studied. The results showed that the release of calcein can be precisely controlled within the range from several days to weeks by tuning the structure of the composite system (i.e., multilamellar or small unilamellar vesicles). Multilamellar liposomes demonstrated a better release behavior, indicating that they remain intact after release from the hydrogel network, due to their enhanced stability provided by the multiple protective layers. However, when small unilamellar liposomes were used, calcein was predominantly released from the hydrogel matrix due to the unilamellar-related instability of the liposomes. Therefore, by tuning hydrogel features (i.e., the type/mount of cross-linking agent and the components ratio) and liposome structures (i.e., lamellarity and size), this study may be extended to regulate drug release kinetics of other water-soluble drugs for various biomedical applications.

In another study, Billard et al. synthesized an innovative liposome-hydrogel composite system made of phosphatidylcholine liposomes (MLVs and SUVs) encapsulated inside a CS hydrogel [86]. This drug delivery system was prepared by suspending liposomes into CS solutions, after which the gelation of the polymer was successfully performed, as confirmed by rheological studies of the composite. The controlled release of this liposome-hydrogel system was studied with carboxyfluorescein (CF, a model watersoluble molecule) encapsulated in liposomes. The results showed that CF release was delayed by the liposome-hydrogel composite (cumulative release of ), compared with
the CF hydrogel (cumulative release of ), thanks to the lipid vesicles. The rheological properties of pristine CS hydrogels were not significantly changed by the presence of liposomes. The molecular weight of CS chains and their acetylation degrees can impact hydrophobic/hydrophilic domains of the hydrogel network, thus influencing their potential interactions with liposomes.

Primary ovarian insufficiency (POI) is recognized by irregular ovulation and reduced estrogen production, often causing lowered fertility or even infertility. To treat POI, the traditional Chinese medicine Liu Zi Tang (LZT) has shown promising results; however, conventional oral administration has some limitations, e.g., the liver’s first-pass effect and gastrointestinal irritation. In 2024, Liu et al. incorporated LZT extracts into a novel glycerol plasmid-liposome/CS hydrogel composite, to prepare a LZT-glycerol plasmid/CS hydrogel (LZT-Gly-Lip/CS Gel) drug carrier to achieve a transdermal controlled-release drug delivery system (Figure 3) [87]. For liposome preparation, egg yolk lecithin, cholesterol and Tween 80 were mixed in anhydrous ethanol as the organic phase. The POI model was tested in rats, comparing LZT-Gly-Lip/CS Gel treatment with the effects of intraperitoneal injection of vinylcyclohexene dioxide (VCD). The rats treated with LZT-Gly-Lip/CS Gel composite showed significant enhancements in serum estradiol concentration, body weight and uterus index, approaching normal levels. These results demonstrated the potential of LZT-Gly-Lip/CS Gel as a transdermal drug delivery system for addressing POI.

The authors introduced this drug delivery system as a promising candidate for various traditional Chinese medicines in the future. However, liposomes-hydrogels face some limitations, such as low drug loading capacity, which should be further studied to identify and implement solutions.

Regarding chronic inflammatory skin diseases, atopic dermatitis (AD, also known as atopic eczema) is characterized by itchy, typically distributed eczema skin injury [88]. Worldwide, around of adults and of children suffer from AD [89]. Among all skin diseases, AD is one of the most challenging encountered by skin care professionals; more importantly, the use of AD drugs often has side effects and patients are vulnerable to bacterial infections, which further complicates treatment. Commonly used drugs (e.g., tetramethylpyrazine (TMP)) show fast metabolism and low bioavailability, which is not effective for the transdermal treatment of AD. In 2024, Xia et al. synthesized a multifunctional liposome-hydrogel delivery system as a promising alternative treatment for AD [90]. For liposome preparation, the authors mixed soybean lecithin and cholesterol in anhydrous ethanol and dissolved them using ultrasounds at . They encapsulated TMP into liposomes, followed by surface modification with CS and sodium alginate (ALG) (Figure 4), to prepare TMP-liposome/ALG-CS hydrogels. In vitro experiments showed antibacterial (because of the presence of CS) as well as anti-inflammatory/antioxidant
effects (due to the presence of TMP). Furthermore, TMP-liposome/ALG-CS hydrogels provided better skin permeability due to a moist healing environment for AD dry skin, achieving a controlled drug release, which is necessary for treating AD. The 1-Chloro2,4dinitrobenzene was used to induce the lesions for in vivo experiments in mice. TMP-lip-osome/ALG-CS hydrogels alleviated oxidative stress and increased SOD activity in treated mice.

In another study, Madani et al. synthesized a controllable drug delivery system by combining single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) with hydrogels and liposomes [91]. They incorporated carbon nanotube-liposome complexes (CLCs) into a 3D alginate hydrogel for an optically controlled drug delivery system (Figure 5). To prepare the liposomes, the authors used a thin-lipid film hydration method to form DOPC/DOTAP 1:1 liposomes (DOPC: 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine; DOTAP: 2-dioleoyl-3-trimethylammonium propane). Fluorescein isothiocyanate dextran (FITC-Dex) was encapsulated into the modified liposome and then incorporated into the alginate hydrogel. Drug release was triggered by an NIR laser specified to the optical resonance of a particular SWCNT species, in which the amount of released FITC-Dex can be tuned by varying the irradiation time. The potential cytotoxicity of CLC and NIR stimulation was studied using the annexin V/propidium iodide apoptosis assay on RAW 264.7 macrophages, and minimal in vitro toxicity was detected.

hydrogel matrix: (A) nano-scale components of the system: anionic DNA-wrapped SWCNTs and cationic liposomes; (B) DNA-wrapped SWCNTs and liposomes are mixed at different ratios by using a syringe and static mixer and CLCs self-assemble at this step; and (C) CLCs are then encapsulated into a covalently cross-linked alginate hydrogel. Reprinted from ref. [91]; Copyright 2021 American Chemical Society.

In 2020, Palmesse et al. reported the synthesis of an injectable poly(ethylene glycol) liposome hydrogel, containing both matrix metalloproteinase-sensitive peptide crosslinks and temperature-sensitive liposomes [92]. The liposomes were prepared by dissolving DPPC and DSPE-PEG-Mal in chloroform with a molar ratio of 95:5 (DPPC: 1,2-dipal-mitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine and DSPE-PEG-Mal: 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[maleimide(polyethylene glycol)-2000]). A lipid film was formed after solvent evaporation using a rotary evaporator at . Rheological studies confirmed the mechanical stability of the hydrogel to achieve a range of physically applicable moduli. This thermo- and enzyme-sensitive liposomal hydrogel was used to encapsulate Dox with a high encapsulation efficiency, and a thermo-sensitive release was observed, with complete release after 48 h . This hydrogel composite did not compromise proliferation and viability of both murine and human fibroblasts, supporting its potential application as a thermo-responsive drug carrier for controlled release.

In 2020, Thompson et al. synthesized 150 nm liposomes from an unsaturated phospholipid (lecithin, soy-phosphatidylcholine or soy-PC) and incorporated them in agar gels (the aqueous phase also contained of glycerol, which is an active ingredient in cosmetic products) [93]. When this hydrogel composite was placed in quiescent water, the entrapped liposomes were surprisingly released by the gel into the water (Figure 6), while the hydrogel remained stable. Liposome release rate can be modified by several parameters, e.g., the release kinetics increased with increasing temperature, decreasing concentration of agar and increasing liposome concentration. However, saturated phospholipid liposomes did not release from any gels. A two-step mechanism for liposomal release was proposed: (1) the cross-linking process in the hydrogel is a dynamic process (i.e., breaking and reforming); therefore, large and transient pores ( ) are dynamically formed in the gel matrix and (2) the liposomes are sufficiently deformable and flexible to squeeze through the pores. The saturated phospholipid liposomes did not release out of any gels because of their high rigidity. These liposome-hydrogel formulations could be interesting materials for cosmetics and transdermal delivery, and more detailed modeling should be conducted to study the factors that affect liposomal release rates from such formulations.

One of the main challenges in cancer therapy is the administration of effective concentrations of drugs to a tumor site while minimizing adverse side effects. To this aim, different materials have been developed for achieving both temporal and spatial effective
release of the therapeutic molecule at the target site [94-103]. Among these materials, in situ gelling hydrogel-drug formulations significantly enhance therapeutic effects and overcome the pharmacokinetic limitations of intravenous injection [104,105]. Following this concept, López-Noriega et al. designed a novel thermo-sensitive liposome-hydrogel composite for enabling the localized release of Dox by the incorporation of thermo-sensitive liposomes (loaded with Dox) in a thermo-responsive CS/ -glycerophosphate hydrogel [106]. To prepare the liposomes, dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), monostearoyl phosphatidylcholine (MSPC) and distearoyl phosphatidylethanolamine-poly(ethylene)glycol 2000 (DSPE-PEG2000) in a molar ratio of 85.3:9.7:5.0 were dissolved in chloroform, and a lipid film was formed in a rotavapor under vacuum at . Dox was released from this composite in two steps: (1) passive diffusion of entrapped Dox and a small portion of Dox liposomes, and (2) an external thermal activation was used on Doxloaded liposomes, which were irreversibly entrapped in the hydrogel (Figure 7). The effect of this controlled dosing system was in vitro tested on human ovarian carcinoma cells, and the results showed the potential ability of this system to reduce the exposure to sublethal doses of Dox while inhibiting the growth of cells with a short doubling time and avoiding the development of drug resistance.

Fat grafting is considered as a main regenerative medicine method; however, it often requires repeated procedures because of volume loss and high fat reabsorption. In 2024, Kadlecová et al. introduced an injectable thermo-sensitive drug delivery system by combining FGF2-STAB (a stable fibroblast growth factor 2 with a 21 -day stability) with a thermo-sensitive FDA-approved hydrogel (itaconic acid-modified PLGA-PEG-PLGA copolymer), which showed higher stability (for 28 days) than wild-type FGF2 stability (just a few hours) [107]. In detail, the FGF2-STAB was encapsulated in biocompatible liposomes (with diameters of ) prepared via the eco-friendly Mozafari method to guarantee pH protection. The liposomes made from DPPC (1,2-dipalmitoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine, ), and glycerol ( ) with encapsulation efficiency allowed the controlled release of FGF2-STAB from the hydrogel. Rheological studies
showed that the proteins and liposome-encapsulated proteins did not impact the mechanical stability of the hydrogel. The liposomes were an effective protective system for the delivery of FGF2-STAB. Also, these liposomes demonstrated to significantly enhance the release mechanism of FGF2-STAB, underscoring their potential in advanced therapeutic approaches. However, this study showed that the -COOH groups of the hydrogel were affected by the positive charge of the protein, which lowers the hydrolytic stability of the system; therefore, the carboxylic groups of the hydrogel should be replaced or masked to reduce the network-protein interactions for future applications.

Chlamydia trachomatis is considered as the most common cause of bacterial sexually transmitted infections among women, with more than 127 million new infections reported globally each year [108], resulting in serious reproductive tract complications, significantly affecting overall health and wellbeing. The limitations of currently used oral antibiotics and antimicrobial resistance issues require alternative and advanced therapeutic methods. In 2020, Jøraholmen proposed a novel liposome-CS hydrogel to deliver the natural polyphenol resveratrol (RES) for the localized treatment of C. trachomatis infections [109]. To synthesize the liposomes, RES ( 10 mg ) was dissolved in ethanol and phosphatidylcholine ( 200 mg ) in methanol. The solutions were mixed, and solvents were removed by evaporation. Both free RES and liposome-RES hydrogel prevented C. trachomatis propagation in a dose-dependent manner, studied by the common in vitro model using McCoy cells. However, for lower concentrations, liposome-RES hydrogel showed an enhanced anti-chlamydial effect with and inhibition for 1.5 and RES, respectively, compared to free RES ( for for and ). In addition, liposomeRES hydrogel exhibited an enhanced anti-inflammatory effect in a concentration-dependent inhibition of nitric oxide generation in LPS-induced macrophages. The use of such a delivery system provided enhanced antibacterial activity at lower concentrations (compared to the free drug) as well as applicability for vaginal administration, which could be a promising option for the localized treatment of C. trachomatis infections.

Other publications on liposome-biopolymer hydrogels for drug delivery applications are summarized in Table 4.

In 2013, Vanić et al. prepared deformable propylene glycol-containing liposomes (DPGLs) encapsulating clotrimazole or metronidazole as efficient drug delivery vehicles to improve the treatment of vaginal microbial infections [154]. To obtain appropriate viscosities for vaginal administration, liposomes were entrapped into carbopol hydrogels.

DPGLs diffused through the hydrogel matrix faster than conventional liposomes. Their in vitro drug release profiles were studied in conditions simulating human treatment and a sustained- and diffusion-based release was observed. The textural and rheological properties of DPGL hydrogels showed that the presence of DPGLs alone had no significant effect on the mechanical properties of the composite hydrogels. These results suggest the potential ability of DPGL hydrogels for the sustained release of antimicrobial drugs in the vagina.

Regarding vaginal drug delivery applications, Wei-Ze et al. developed a novel delivery system of post-expansile hydrogel foam aerosol of propylene glycol-containing liposomes (PG-liposomes) (PEHFL) [155]. A model drug, matrine (MT), was used to investigate the vaginal mucous membrane permeation properties of MT from PEHFL versus hydrogel foam aerosol (HFA), PG-liposome foam aerosol (PLFA) and hydrogel (HYG). Results showed the following: (i) of MT entrapment capacity in PG-liposomes; (ii) the PEHFL composite had a lagging swelling process after being spurted from a sealed container, and its swelling degree increased with the temperature of the surrounding environment, favoring a uniform drug diffusion in the vaginal canal, which tightly contacts vaginal walls; (iii) the mucoadhesive force of PEHFL foams was found to be , which could remain in vitro; (iv) the overall mean permeated MT through unit mass of porcine vaginal tissue from PEHFL was estimated as 7.59, 2.64 and 2.34 times higher than that from HYG, PLFA and HFA, respectively; and (v) the quantity of MT remaining in the vaginal tissue after 12 h was also significantly higher for PEHFL than for HYG, PLFA and HFA. These results demonstrated some advantages of PEHFL over conventional dosage forms, including enhancing the vaginal mucosa permeability of MT, uniform spreading in the vaginal canal, prolonged residence time at the site of administration and induction of MT delayed release. All these advantages suggest PEHFL as a promising delivery system for vaginal medications.

Pancreatic cancer is one of the most deadly malignancies with an all-stage 5-year survival rate of less than , highlighting the urgent need for developing advanced and effective therapeutic methods [156]. Intratumoral delivery of anticancer drugs can divert the undesired drug distribution into non-target organs, consequently decreasing the systemic toxicity and increasing therapeutic efficacy. Thermo-sensitive injectable hydrogels have attracted interest because of their non-invasiveness over other localized implantable systems, with the ability to carry different drugs for site-specific delivery, prolonged drug action, reduced adverse side effects and improved patient compliance [157,158]. Mao et al. examined the delivery of paclitaxel (PTX), using a soybean phospholipid/cholesterol liposome and a P188-added P407 thermo-sensitive hydrogel (PTX-liposome hydrogel) as a local chemotherapy system against pancreatic cancer in a tumor-bearing mice model [159]. FDA-approved polymers, Poloxamer 407 (P407) and poloxamer 188 (P188) are most widely studied as temperature-sensitive polymers [160]. The prepared hydrogel composite had an appropriate sol-to-gel transition temperature. Studies on the morphology and particle size of the liposomes demonstrated this new dosage form allowed the physical stability of the drug without particle size growth or liposome precipitation. The in vitro release studies of PTX-liposome hydrogels showed a much slower release, compared to PTX-liposomes, with a good retention time inside the tumor tissue. The in vivo tests demonstrated a better balance between systemic safety and enhanced antitumor efficacy in PTX-liposome hydrogels, compared to other groups at equal drug dose. Therefore, this drug delivery system can provide a high local PTX concentration, sustained release, extended drug retention time inside of the tumor and, consequently, low toxicity towards healthy tissues.

In another study, Mourtas et al. studied the release of calcein (a fluorescent dye) and griseofulvin (GRF, a poorly water-soluble antifungal) from liposome hydrogels. Liposomes composed of cholesterol (DSPC/Chol) and phosphatidylcholine (PC) or distearoyl-glycero-PC, encapsulating GRF or calcein, were prepared by the thin-film hydration method [161]. After cleaning the drug-loaded liposomes, these were dispersed in different
hydrogels (ehydroxylethyl-cellulose (HEC), carbopol 974 or a mixture of the two). GRF or calcein release was monitored by spectrophotometric and fluorescence techniques, respectively. The results showed that calcein release from liposome hydrogels is slower, compared to control gels, and can be further controlled and delayed by using rigid-membrane liposomes. Furthermore, calcein release was not influenced by the lipid amount (in the range from 2 to ); therefore, solute loading can be controlled according to needs. Conversely, GRF release was affected by drug loading: at high loading levels, GRF was released with a constant rate from liposome hydrogels irrespective of liposome type (DSPC/Chol or PC). GRF and calcein release from control carbopol gels was faster, compared to HEC and mixture hydrogels, and the same was observed for calcein in liposome hydrogels. Rheological properties of carbopol hydrogels were found to be significantly different (compared to the other hydrogels), implying that these characteristics are important for drug diffusion from hydrogels.

Meloxicam (MX) is an effective hydrophobic non-steroidal anti-inflammatory drug clinically used to reduce pain and inflammation; however, its oral use can cause many adverse gastrointestinal issues. In 2020, Zhang et al. used a poloxamer P407-based hydrogel incorporated with transferosomes or flavosomes as a potential therapeutic vehicle for MX topical delivery [162]. In detail, MX was encapsulated in conventional liposomes, flavosomes and transferosomes made of phosphatidylcholine, cholesterol, cetylpyridinium chloride and flavonoids. Flavosomes are deformable liposomes containing flavonoids, specifically quercetin and dihydroquercetin. The different drug-loaded liposome formulations were incorporated into a poloxamer P407 hydrogel, due to its thermo-reversible gelation, solubilizing capacity, drug release characteristics and low toxicity. The developed deformable liposomes showed higher entrapment efficiency (as compared to conventional liposomes) with homogeneous vesicle sizes (less than 120 nm ). They demonstrated improved permeability, compared to a liposome-free gel and a conventional liposome hydrogel, so they can be a promising alternative to MX conventional oral delivery. Interestingly, flavosome-hydrogel formulations showed the highest permeability into the deeper skin layers and decreased lag time, suggesting a potential faster on-site pain relief and anti-inflammatory effect.

Liposomes have been introduced as a class of antimicrobial delivery vehicles thanks to their unique high drug loading capacity, biocompatible lipid materials, bilayer structure capable of fusing with microbial membranes and ready formulation properties [163165]. However, the applications of small liposomes (below 100 nm ) are often limited by their low stability due to spontaneous fusion, which results in drug loss or undesired release [166,167]. To stabilize liposomes against fusion prior to reaching their target, attaching small charged nanoparticles onto the liposome surfaces has become an effective approach. Therefore, nanoparticle-stabilized liposomes are considered effective drug delivery systems for the treatment of various infections. To evaluate the potential of this platform for clinical tests, Gao et al. combined carboxyl-modified gold nanoparticle-stabilized cationic liposomes made of EggPC (a zwitterionic phospholipid) and DOTAP (a cationic phospholipid) with acrylamide-based hydrogels (AuC-liposome hydrogel) to design a more effective drug delivery vehicle (Figure 8) [168]. The use of the hydrogel not only guarantees the structural stability of the nanoparticle-stabilized liposomes, but also provides controllable viscoelasticity and modulates liposome release rate. In this study, Staphylococcus aureus bacteria were used as model pathogens to demonstrate that nanoparticlestabilized liposomes can be effectively released from the hydrogel matrix to the bacterial culture and that they subsequently combine with the bacterial membrane in a pH -dependent manner. The in vivo tests on mouse skin showed no observable skin toxicity within a 7-day treatment; therefore, this system holds great promise for topical applications against various microbial infections.

Spinal cord injury (SCI) is one of the most harmful issues in medicine, and it is pathophysiologically characterized by a series of injurious biochemical cascades beyond the initial injury [169-172]. Advanced molecular and cellular therapies have been developed as promising approaches for targeting the secondary injury cascade of SCI [173-175]; however, they have not shown satisfactory therapeutic efficacy in clinical trials [176-178]. In SCI, it is vital to effectively deliver drugs, targeting multiple pathophysiological pathways. To this aim, Wang et al. developed a clinically reliable targeted delivery of multiple drugs to the SCI site and studied the mechanisms of neural recovery as well as the synergistic effect related to this combination therapy [179]. In this study, phospholipids and cholesterol-based liposomes were first modified with a scar-targeted tetrapeptide (cyste-ine-alanine-glutamine-lysine, CAQK), then used to encapsulate both an FDA-approved drug, docetaxel (DTX), and a brain-derived neurotrophic factor inside liposomes. Then, the drug-loaded liposomes were incorporated into a thermo-sensitive heparin-modified poloxamer injectable hydrogel (HP) with affinity-bound acidic fibroblast growth factor (aFGF-HP) for local administration to the SCI target site in a rat model (Figure 9). The specificity of the CAQK-LIP-GFs/DTX-HP composite towards the injured site was studied using fluorescence imaging, along with multiple evaluations, including magnetic resonance imaging and biotin dextran amine anterograde tracing to detect the synergistic effects and the related mechanisms of CAQK- LIP-GFs/DTX-HP both in vitro and in vivo. The results showed the effective delivery of multiple drugs to the injured site, supporting neuro-regeneration by improving neuronal survival and plasticity, which affords a more permissive extracellular matrix environment with enhanced regeneration potential. Also, this combination therapy promoted mitochondrial transport along the regenerating axon and axonal regeneration via moderation of microtubule function. This novel targeted multi-drug delivery system possesses acceptable cytocompatibility, biocompatibility and thermo-sensitivity, which offer promising translational prospects for clinical SCI treatment.

Hernia is a common surgical issue that refers to tissues or visceral organs that protrude through a weakness or damaged wall area [180,181]. Polypropylene (PP) mesh has been frequently used in hernia repair as a prosthetic material due to its excellent mechanical properties and biocompatibility. However, abdominal adhesion between the PP mesh and visceral tissues is still a major issue; therefore, Wei et al. designed an anti-adhesive PP mesh using poly(vinyl alcohol) (PVA)-hydrogel and a liposome-based drug delivery system. First, a PVA-hydrogel coating was performed on the surface of PP mesh using freezing-thawing processing cycles to form PVA-c-PP. Then, the coated PP mesh was immersed in a rapamycin (RPM)-loaded liposome (made from soybean lecithin and cholesterol) solution to obtain the final anti-adhesion mesh: RPM-liposome/PVA-c-PP (Figure 10) [177]. RPM was used because of its various functions, including strong anti-angiogenesis, immunosuppression, anti-fibrosis and low side effects [182]. RPM has been commonly used in the treatment of lung transplantation, kidney transplantation and autoimmune diseases. It was shown that the hydrogel coating can remain on the PP surface even after being immersed in PBS solution at for up to one month. In vitro cell tests demonstrated the excellent cytocompatibility of this composite and its potential to inhibit cell adhesion. Moreover, in vivo experiments confirmed the enhanced anti-adhesive effects of RPM-liposome/PVA-c-PP mesh, compared to the uncoated PP mesh throughout the duration of implantation. In addition, the results proved that the modified mesh has lower inflammation responses and significantly looser fibrous tissue surrounding the PP filaments, compared to pristine PP.

Hydrogels have found numerous uses for drug delivery applications thanks to their inherent properties of biodegradability and biocompatibility, and many therapeutic molecules have been successfully entrapped into different hydrogel carriers. These soft materials have substantial potential to be employed for various pharmaceutical applications; however, there are still many challenges and hurdles that need to be surpassed before clinically approving a hydrogel product. For instance, one of the major concerns is uncontrolled drug release from the polymer matrix, which may induce undesirable side effects. Nevertheless, in recent years, the FDA has approved several commercialized hydrogelbased products such as Revanesse VersaTM, Belotero balance , Teosyal RHA, SpaceOAR , TraceIT and Radiesse [183,184]. A successful future is ahead for marketed hydrogel products, as the needs for patient-specific healing treatment continue to grow day by day. It should be mentioned that hydrogels developed for controlled drug delivery often present several limitations, and to address these issues and improve their efficacy, the integration of hydrogels and liposomes could represent a promising strategy to minimize fast drug release. Liposomes have been the most successful family within the field of nanomedicine, and a number of liposomal-drug formulations have reached the market. In liposome-hydrogel formulations, both hydrogels and liposomes can improve each other structurally, for instance, the hydrogel can modify mechanical stability and membrane integrity of the encapsulated liposomes. In this particular approach, a number of parameters should be optimized such as particle size, lipid composition of liposomes and morphology and surface charge of both hydrogels and liposomes to efficiently encapsulate hydrophobic and/or hydrophilic therapeutic agents. Remarkably, the protecting effect of liposomes to drugs can be further improved through their incorporation with hydrogels. More importantly, the possibility of tuning either liposome and/or hydrogel structures to be sensitive to environmental stimuli (e.g., pH , light, temperature) makes them promising candidates for development of novel drug delivery systems. Three types of hydrogels containing liposomes discussed in this review have proven their efficacy in controlled drug delivery. In conclusion, targeted controlled drug delivery systems are of great significance to achieve a huge breakthrough in treating many diseases, specifically for cancer therapy. Advanced liposomes-hydrogels can target tumor sites, releasing smart nanovesicles (like liposomes) and encapsulating anticancer drugs in a sustained manner, which leads to a highly localized drug concentration in the tumor environment, while preserving healthy cells and consequently minimizing the side effects of the therapy.

As a perspective view, more studies should be conducted to study the possibility of transferring liposome-hydrogel composites from the lab-scale to industrial applications by taking into consideration several parameters such as liposomes’ potential leakage, stability issues, cytotoxic effects, effective sterilization methods, batch-to-batch reproducibility and scale-up. Despite undeniable progress and benefits of these hybrid materials shown both in in vitro and in vivo experiments, no liposome-hydrogel-based material has been launched into clinical trials so far. This may be mainly due to expensive manufacturing processes, stability issues and the need for these materials to be implanted in most cases because of their dimensions and elastic properties. These disadvantages might still limit the clinical use and large-scale preparation of such liposome-hydrogel materials in the future.

Funding: This research received no external funding.
Data Availability Statement: Not applicable.
Conflicts of Interest: The authors declare no conflicts of interest.

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.