DOI: https://doi.org/10.7150/thno.131708
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41799204
تاريخ النشر: 2026-02-26
المؤلف: Yen‐Dun Tony Tzeng وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تتناول المراجعة التحديات التي تطرحها المقاومة المكتسبة في العلاجات المستهدفة للسرطان، مع التأكيد على دور إعادة البرمجة الأيضية غير الجينية في بقاء خلايا المقاومة الدوائية (DTPs). تظهر هذه الخلايا DTPs مرونة أيضية كبيرة، حيث تنتقل بين حالات تتميز بتأثير واربورغ، الذي يعتمد على الجلوكوز للتكاثر، وتأثير واربورغ العكسي، حيث تتبنى نمطًا خامدًا يعتمد على الفسفرة التأكسدية الميتوكوندرية (OXPHOS) وأكسدة الأحماض الدهنية. ومن النتائج الملحوظة ظاهرة “الطفيليات العضوية”، حيث تستولي خلايا DTPs على الميتوكوندريا الوظيفية من الخلايا المناعية من خلال أنابيب نانوية نفقية (TNTs)، مما يعزز قدرتها التنفسية بينما يؤدي في الوقت نفسه إلى استنفاد الأيض في خلايا T، مما يسهل التهرب المناعي.
يقترح المؤلفون نهجًا علاجيًا متعدد الأبعاد يهدف إلى تفكيك هذه المقاومة الأيضية، مع التركيز على تعطيل الاعتماد على الميتوكوندريا، والآليات الفيزيائية لسرقة العضيات، وإ revitalizing المناعة الأيضية. على الرغم من الطبيعة الواعدة لاستهداف المرونة الأيضية، تؤكد المراجعة على التحديات في ترجمة هذه النتائج إلى نتائج سريرية فعالة، كما يتضح من النجاح المحدود لمثبطات الأيض من الجيل الأول. تدعو إلى أن تتبنى الأبحاث المستقبلية الطب الدقيق والمراقبة الديناميكية لمعالجة المشهد المتطور لتمثيل السرطان.
مقدمة
ظهور أبحاث جديدة تسلط الضوء على المرونة الأيضية لخلايا السرطان. تشير الدراسات الحديثة إلى أن العديد من الأورام يمكن أن تستخدم الفسفرة التأكسدية جنبًا إلى جنب مع التحلل السكري، مما يشير إلى فهم أكثر دقة لتمثيل السرطان. يبرز هذا التحول قدرة خلايا السرطان على التكيف استجابةً لظروف الميكروبيئة المتغيرة، مما يسمح لها بالتبديل بين المسارات الأيضية لدعم النمو والبقاء.
علاوة على ذلك، يكشف التفاعل بين التحلل السكري ووظيفة الميتوكوندريا أن خلايا السرطان قد لا تعتمد بشكل صارم على التحلل الهوائي كما كان يُعتقد سابقًا. بدلاً من ذلك، يمكنها تعديل استراتيجياتها الأيضية ديناميكيًا، مستخدمةً كل من المسارات الهوائية واللاهوائية اعتمادًا على توفر المغذيات ومستويات الأكسجين. إن هذه النظرة المتطورة لتمثيل السرطان لها تداعيات كبيرة على الاستراتيجيات العلاجية، حيث قد يؤدي استهداف مسارات أيضية محددة إلى تعزيز فعالية العلاج والتغلب على آليات المقاومة في علاج السرطان.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة الضوء على مفهوم “المرونة الأيضية” في الأورام، مع التأكيد على أن خلايا السرطان يمكن أن تتبدل ديناميكيًا بين التحلل السكري والفسفرة التأكسدية (OXPHOS) استجابةً للتغيرات البيئية الدقيقة والضغط العلاجي. يتم تجسيد هذه القابلية للتكيف من خلال “تأثير واربورغ العكسي”، حيث تحفز خلايا السرطان الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان المجاورة (CAFs) على الخضوع للتحلل السكري الهوائي، مما ينتج عنه نواتج أيضية مثل اللاكتات التي تغذي خلايا الورم التأكسدية. تعقد هذه المرونة الأيضية فعالية العلاجات المستهدفة، حيث تستغل خلايا المقاومة الدوائية (DTP) هذه المرونة للبقاء على قيد الحياة أثناء العلاج من خلال تحويل اعتمادها الأيضي من التحلل السكري إلى OXPHOS وأيض الدهون.
تناقش الورقة أيضًا الآليات الجزيئية التي تكمن وراء هذه القابلية للتكيف الأيضي، بما في ذلك أدوار المسارات الإشارية الرئيسية مثل محور PI3K-AKT-mTOR والتفاعل بين عوامل النسخ مثل HIF1-α وc-MYC. لا تنظم هذه المسارات فقط الحالة الأيضية لخلايا الورم ولكنها تساهم أيضًا في المشهد الوراثي الذي يدعم مقاومة الأدوية. يجادل المؤلفون بأن فهم هذه التحولات الأيضية وتداعياتها على مقاومة العلاج أمر بالغ الأهمية لتطوير استراتيجيات علاجية جديدة تستهدف نقاط الضعف الأيضية لـ DTPs، وبالتالي معالجة التحديات التي تطرحها تغاير الأورام والضغط الناتج عن العلاج.
DOI: https://doi.org/10.7150/thno.131708
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41799204
Publication Date: 2026-02-26
Author(s): Yen‐Dun Tony Tzeng et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The review discusses the challenges posed by acquired resistance in targeted cancer therapies, emphasizing the role of non-genetic metabolic reprogramming in the survival of drug-tolerant persister cells (DTPs). These DTPs exhibit significant metabolic plasticity, transitioning between states characterized by the Warburg Effect, which relies on glucose for proliferation, and the Reverse Warburg Effect, where they adopt a quiescent phenotype dependent on mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) and fatty acid oxidation. A notable finding is the phenomenon of “organelle parasitism,” where DTPs commandeer functional mitochondria from immune cells through tunneling nanotubes (TNTs), enhancing their respiratory capacity while simultaneously inducing metabolic exhaustion in T cells, thus facilitating immune evasion.
The authors propose a multi-faceted therapeutic approach aimed at dismantling this metabolic resilience, focusing on disrupting mitochondrial dependency, the physical mechanisms of organelle hijacking, and revitalizing immunometabolism. Despite the promising nature of targeting metabolic plasticity, the review underscores the challenges in translating these findings into effective clinical outcomes, as evidenced by the limited success of first-generation metabolic inhibitors. It advocates for future research to embrace precision medicine and dynamic monitoring to better address the evolving landscape of tumor metabolism.
Introduction
the emergence of new research highlighting the metabolic flexibility of cancer cells. Recent studies indicate that many tumors can utilize oxidative phosphorylation alongside glycolysis, suggesting a more nuanced understanding of cancer metabolism. This shift emphasizes the adaptability of cancer cells in response to varying microenvironmental conditions, allowing them to switch between metabolic pathways to support growth and survival.
Furthermore, the interplay between glycolysis and mitochondrial function reveals that cancer cells may not be strictly reliant on aerobic glycolysis as previously thought. Instead, they can dynamically adjust their metabolic strategies, utilizing both aerobic and anaerobic pathways depending on nutrient availability and oxygen levels. This evolving perspective on cancer metabolism has significant implications for therapeutic strategies, as targeting specific metabolic pathways may enhance treatment efficacy and overcome resistance mechanisms in cancer therapy.
Discussion
The discussion section of the paper highlights the concept of “Metabolic Plasticity” in tumors, emphasizing that cancer cells can dynamically switch between glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS) in response to microenvironmental changes and therapeutic stress. This adaptability is exemplified by the “Reverse Warburg Effect,” where cancer cells induce neighboring cancer-associated fibroblasts (CAFs) to undergo aerobic glycolysis, producing metabolites like lactate that fuel oxidative tumor cells. This metabolic flexibility complicates the effectiveness of targeted therapies, as drug-tolerant persister (DTP) cells exploit this plasticity to survive treatment by shifting their metabolic reliance from glycolysis to OXPHOS and lipid metabolism.
The paper further discusses the molecular mechanisms underlying this metabolic adaptability, including the roles of key signaling pathways such as the PI3K-AKT-mTOR axis and the interplay between transcription factors like HIF1-α and c-MYC. These pathways not only regulate the metabolic state of tumor cells but also contribute to the epigenetic landscape that supports drug resistance. The authors argue that understanding these metabolic shifts and their implications for therapy resistance is crucial for developing novel treatment strategies that target the metabolic vulnerabilities of DTPs, thereby addressing the challenges posed by tumor heterogeneity and therapy-induced stress.