DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-024-01242-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38720328
تاريخ النشر: 2024-05-08
المؤلف: Cheng An وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
يلعب مسار الإشارات cGAS-STING دورًا حاسمًا في الاستجابة المناعية الفطرية ويُعتبر مرتبطًا بمختلف الأمراض، وخاصة الأمراض القلبية الوعائية (CVDs) مثل احتشاء عضلة القلب، وفشل القلب، وتصلب الشرايين، وتمزق/تمدد الشريان الأورطي. يتم تنشيط هذا المسار بواسطة الحمض النووي الغريب، الذي يحفز الاستجابات الالتهابية من خلال المستشعر cGAS وبروتين الربط STING. يُعتبر إطلاق أنماط الجزيئات المرتبطة بالضرر، بما في ذلك الحمض النووي الميتوكوندري والنووي، في السيتوبلازم عاملًا رئيسيًا في هذا التنشيط. تشير النتائج الأخيرة إلى أن تثبيط مسار cGAS-STING يمكن أن يقلل بشكل فعال من تضخم عضلة القلب وتسلل الخلايا الالتهابية، مما يبرز إمكانيته كهدف علاجي في الأمراض القلبية الوعائية.
تؤكد المراجعة على أهمية فهم عوامل الخطر التي تنشط مسار cGAS-STING للتخفيف من هذه المخاطر واستكشاف وظائفه البيولوجية في صحة القلب والأوعية الدموية. إنها بمثابة مقدمة للباحثين للتركيز على تطوير استراتيجيات وقائية وأهداف علاجية جديدة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت مثبطات الجزيئات الصغيرة المستهدفة لمسار cGAS-STING وعدًا في الدراسات الحيوانية، مما يشير إلى الحاجة لمزيد من التحقيق في كل من سياقات الأمراض القلبية الوعائية وغيرها. يدعو المؤلفون إلى تسريع التجارب السريرية لهذه المثبطات لتعزيز خيارات العلاج للمرضى.
مقدمة
تظل الأمراض القلبية الوعائية (CVDs) السبب الرئيسي للوفيات على مستوى العالم، مع حوالي 19.05 مليون حالة وفاة تم الإبلاغ عنها في عام 2020، مما يعكس زيادة بنسبة 18.7% منذ عام 2010. في الولايات المتحدة، يتأثر جزء كبير من السكان الذين تزيد أعمارهم عن 20 عامًا، حيث تم تشخيص 37.4% من الرجال و35.9% من النساء ببعض أشكال الأمراض القلبية الوعائية. التفاعل بين المناعة الفطرية والمناعة التكيفية أمر حاسم في مسببات الأمراض القلبية الوعائية، حيث تساهم عوامل مثل التسلل الالتهابي والمناعة الذاتية في تلف الأعضاء. من الجدير بالذكر أن وجود الحمض النووي الخارجي والغريب يزيد من الاستجابات الالتهابية، مما يبرز الحاجة إلى مستشعرات الحمض النووي الفعالة للتخفيف من إصابة القلب والأوعية الدموية.
يعمل إنزيم سينثاز أحادي الفوسفات الحلقي للغوانوزين-أدينوزين (cGAS) كمستشعر رئيسي للحمض النووي في السيتوبلازم، والذي عند ارتباطه بالحمض النووي مزدوج الشريطة (dsDNA)، يحفز إنتاج 2′3′-cGAMP. هذا الرسول الثانوي ينشط منبه جينات الإنترفيرون (STING) وعامل النسخ عامل تنظيم الإنترفيرون 3 (IRF3)، مما يؤدي إلى استجابة مناعية فطرية قوية. تم ربط مسار cGAS-STING بمختلف الأمراض القلبية الوعائية، بما في ذلك اعتلال عضلة القلب السكري، حيث يعزز تنشيطه العمليات الالتهابية. تسلط الدراسات الأخيرة الضوء على إمكانيات مثبطات الجزيئات الصغيرة المستهدفة لهذا المسار، مثل إيفولوكوماب، الذي أظهر فعالية في علاج فرط شحميات الدم لدى مرضى الأمراض القلبية الوعائية. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح آليات مسار إشارات cGAS-STING في الأمراض القلبية الوعائية، وفحص عوامل الخطر لتنشيطه، ومناقشة تطوير مثبطات جزيئية صغيرة محددة كاستراتيجيات علاجية واعدة.
مناقشة
يلعب مسار cGAS-STING، الذي تم التعرف عليه لأول مرة في عام 2013، دورًا حاسمًا في الاستجابة المناعية للحمض النووي مزدوج الشريطة (dsDNA) في السيتوبلازم، والذي يمكن أن ينشأ من تلف الأنسجة أو غزو مسببات الأمراض. يرتبط cGAS بـ dsDNA، وخاصة تلك الأطول من 20 زوجًا قاعديًا، مكونًا مركبًا ينشط وظيفته الإنزيمية لإنتاج GMP-AMP الحلقي (cGAMP). ثم ينشط هذا الرسول الثاني STING، وهو بروتين يقع في الشبكة الإندوبلازمية، مما يؤدي إلى إشارات تالية تعزز فسفرة TBK1 وتنشيط عوامل النسخ مثل IRF3 وNF-κB. تؤدي هذه السلسلة إلى التعبير عن الإنترفيرونات من النوع الأول (IFN-I) والوسائط الالتهابية، مما يبرز المشاركة الكبيرة لهذا المسار في مختلف العمليات الخلوية وإمكانيته كهدف علاجي في الأمراض القلبية الوعائية (CVDs).
تزداد الأمراض القلبية الوعائية، بما في ذلك تصلب الشرايين، وتمدد الشريان الأورطي، وفشل القلب، واحتشاء عضلة القلب، انتشارًا وترتبط بعوامل وراثية وبيئية. يُعتبر مسار cGAS-STING مرتبطًا بمسببات هذه الحالات، حيث يمكن أن يؤدي تنشيطه إلى تفاقم الالتهاب وتلف الأنسجة. على سبيل المثال، في تصلب الشرايين، يساهم إشارات cGAS-STING في تنشيط البلعميات وتكوين خلايا الرغوة، بينما في فشل القلب، يرتبط تنشيطه بتضخم عضلة القلب والالتهاب. من ناحية أخرى، أظهر تثبيط هذا المسار تأثيرات وقائية ضد تقدم الأمراض القلبية الوعائية، مما يشير إلى أن استهداف cGAS-STING يمكن أن يقدم استراتيجيات علاجية جديدة. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد عوامل نمط الحياة مثل التدخين، والسمنة، والشيخوخة كعوامل خطر يمكن أن تنشط مسار cGAS-STING، مما يبرز أهمية فهم هذه المحفزات للوقاية من الأمراض القلبية الوعائية وإدارتها.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-024-01242-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38720328
Publication Date: 2024-05-08
Author(s): Cheng An et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
The cGAS-STING signaling pathway plays a crucial role in the innate immune response and is implicated in various diseases, particularly cardiovascular diseases (CVDs) such as myocardial infarction, heart failure, atherosclerosis, and aortic dissection/aneurysm. This pathway is activated by ectopic DNA, which triggers inflammatory responses through the sensor cGAS and the bridging protein STING. The release of damage-associated molecular patterns, including mitochondrial and nuclear DNA, into the cytoplasm is a key factor in this activation. Recent findings indicate that inhibiting the cGAS-STING pathway can effectively reduce myocardial hypertrophy and inflammatory cell infiltration, highlighting its potential as a therapeutic target in CVDs.
The review emphasizes the importance of understanding the risk factors that activate the cGAS-STING pathway to mitigate these risks and explore its biological functions in cardiovascular health. It serves as a primer for researchers to focus on developing preventive strategies and new therapeutic targets. Additionally, small-molecule inhibitors targeting the cGAS-STING pathway have shown promise in animal studies, suggesting a need for further investigation in both cardiovascular and other disease contexts. The authors advocate for expedited clinical trials of these inhibitors to enhance treatment options for patients.
Introduction
Cardiovascular diseases (CVDs) remain the leading cause of mortality globally, with approximately 19.05 million deaths reported in 2020, reflecting an 18.7% increase since 2010. In the United States, a significant portion of the population over 20 years old is affected, with 37.4% of men and 35.9% of women diagnosed with some form of CVD. The interplay between innate and adaptive immunity is crucial in the pathogenesis of CVDs, where factors such as inflammatory infiltration and autoimmunity contribute to organ damage. Notably, the presence of exogenous and ectopic DNA exacerbates inflammatory responses, underscoring the need for effective DNA sensors to mitigate cardiovascular injury.
Cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase (cGAS) serves as a key cytoplasmic DNA sensor that, upon binding to double-stranded DNA (dsDNA), catalyzes the production of 2′3′-cGAMP. This secondary messenger activates the stimulator of interferon genes (STING) and the transcription factor interferon regulatory factor 3 (IRF3), leading to a robust innate immune response. The cGAS-STING pathway has been implicated in various CVDs, including diabetic cardiomyopathy, where its activation promotes inflammatory processes. Recent studies highlight the potential of small-molecule inhibitors targeting this pathway, such as evolocumab, which has shown efficacy in treating hyperlipidemia in CVD patients. This review aims to elucidate the mechanisms of the cGAS-STING signaling pathway in CVDs, examine the risk factors for its activation, and discuss the development of specific small-molecule inhibitors as promising therapeutic strategies.
Discussion
The cGAS-STING pathway, first identified in 2013, plays a crucial role in the immune response to cytoplasmic double-stranded DNA (dsDNA), which can arise from tissue damage or pathogen invasion. cGAS binds to dsDNA, particularly those longer than 20 base pairs, forming a complex that activates its enzymatic function to produce cyclic GMP-AMP (cGAMP). This second messenger then activates STING, a protein located in the endoplasmic reticulum, leading to downstream signaling that promotes the phosphorylation of TBK1 and the activation of transcription factors such as IRF3 and NF-κB. This cascade results in the expression of type I interferons (IFN-I) and inflammatory mediators, highlighting the pathway’s significant involvement in various cellular processes and its potential as a therapeutic target in cardiovascular diseases (CVDs).
CVDs, including atherosclerosis, aortic aneurysms, heart failure, and myocardial infarction, are increasingly prevalent and linked to both genetic and environmental factors. The cGAS-STING pathway is implicated in the pathogenesis of these conditions, where its activation can exacerbate inflammation and tissue damage. For instance, in atherosclerosis, cGAS-STING signaling contributes to macrophage activation and foam cell formation, while in heart failure, its activation is associated with myocardial hypertrophy and inflammation. Conversely, inhibiting this pathway has shown protective effects against CVD progression, suggesting that targeting cGAS-STING could offer new therapeutic strategies. Additionally, lifestyle factors such as smoking, obesity, and aging have been identified as risk factors that can activate the cGAS-STING pathway, further emphasizing the importance of understanding these triggers for CVD prevention and management.