النتائج بين 29 ديسمبر 2017 و5 يناير 2022، 386 مريضًا (متوسط العمر سنوات [SD 13.2]؛ 179 [46%] إناث، تم توزيع 386 مريضًا (ذكور) عشوائيًا: 193 إلى مجموعة التوجيه العلوي و193 إلى مجموعة التسريع التدريجي. كان الوسيط الزمني من التشخيص إلى التسجيل في التجربة 12 يومًا (النطاق ). كانت بيانات النتائج الأساسية متاحة لـ 379 مشاركًا (189 في مجموعة التوجيه من الأعلى إلى الأسفل؛ 190 في مجموعة التسريع التدريجي). لم يكن هناك تأثير تفاعل بين العلامات الحيوية والعلاج (فرق مطلق قدره 1 نقطة مئوية، CI -15 إلى كانت فترة الشفاء المستدامة الخالية من الستيرويدات والجراحة أكثر تكرارًا بشكل ملحوظ في مجموعة التوب-داون مقارنةً بمجموعة التسريع التدريجي. من 189 مريضًا مقابل من 190 مريضًا، الفرق المطلق 64 نقطة مئوية، CI 57 إلى 72 ؛ كان هناك عدد أقل من الأحداث السلبية (بما في ذلك تفجرات المرض) والأحداث السلبية الخطيرة في مجموعة العلاج العلوي مقارنة بمجموعة العلاج المتسارع (الأحداث السلبية: 168 مقابل 315؛ الأحداث السلبية الخطيرة: 15 مقابل 42)، مع عدد أقل من المضاعفات التي تتطلب جراحة البطن (واحدة مقابل عشرة) وعدم وجود فرق في العدوى الخطيرة (ثلاث مقابل ثماني).

التفسير: حقق العلاج من الأعلى إلى الأسفل باستخدام تركيبة إنفليكسيماب مع المناعية نتائج أفضل بكثير بعد عام واحد مقارنةً بالعلاج المتسارع. لم يُظهر المؤشر الحيوي فائدة سريرية. يجب اعتبار العلاج من الأعلى إلى الأسفل معيار الرعاية للمرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بمرض كرون النشط.

تمويل ويلكوم وPredictImmune Ltd.
حقوق الطبع والنشر © 2024 المؤلفون. نُشر بواسطة إلسفير المحدودة. هذه مقالة مفتوحة الوصول بموجب رخصة CC BY 4.0.

لانست لأمراض الجهاز الهضمي والكبد 2024

نُشر على الإنترنت في 22 فبراير 2024https://doi.org/10.1016/س2468-1253(24)00034-7
*المؤلفون الرئيسيون المشتركين لرؤية مجموعة دراسة PROFILE الكاملة، انظر الملحق 1 ص 2 قسم أمراض الجهاز الهضمي (ن م نور دكتوراه، ب بريزينا ماجستير، ج دي لا ريفيلا نيغرو دكتوراه، ت راين دكتوراه، س سوبرا مانيان دكتوراه، البروفيسور م باركس زميل الأكاديمية الطبية)، وحدة التجارب السريرية في كامبريدج (س بوند دكتوراه، ف داولينج بكاليوس)، وقسم الأشعة (س س أوبوني ماجستير في الفلسفة)، مستشفى كامبريدج الجامعي NHS، كامبريدج، المملكة المتحدة؛ قسم الطب، جامعة كامبريدج كلية الطب السريري، كامبريدج، المملكة المتحدة (ن م نور، البروفيسور إ ف مكيني دكتوراه، ب أ ليونز دكتوراه، البروفيسور ك ج س سميث زميل الأكاديمية الطبية، البروفيسور م باركس)؛ مختبر الآليات الجينية للأمراض، معهد فرانسيس كريك، لندن، المملكة المتحدة (ج سي لي دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، معهد UCL للكبد وأمراض الجهاز الهضمي، مستشفى رويال فري، لندن، المملكة المتحدة (ج سي لي)؛ وحدة الإحصاءات الحيوية لمجلس البحوث الطبية، جامعة كامبريدج، كامبريدج، المملكة المتحدة (س بوند)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى جامعة سانت جورج NHS، لندن، المملكة المتحدة (ك ف باتيل زميل الكلية الملكية للأطباء، أ سيوارد ماجستير).

مؤسسة الثقة، إكستر، المملكة المتحدة (ت أحمد دكتوراه، ن أ كينيدي دكتوراه)؛ مجموعة أبحاث التهاب الأمعاء والدواء الجيني، جامعة إكستر، إكستر، المملكة المتحدة (ت أحمد، ن أ كينيدي)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى جامعة جيمس باجيت، غريت يارموث، المملكة المتحدة (ب ج بانييم دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى رويال غلامورغان، لانتريسانت، المملكة المتحدة (ج و بيرييل دكتوراه)؛ وحدة الجهاز الهضمي، مستشفيات جامعة برمنغهام NHS، برمنغهام، المملكة المتحدة (ر كوني دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مجموعة NHS في ديدلي، ديدلي، المملكة المتحدة (س دي سيلفا MRCP)؛ وحدة التهاب الأمعاء في إدنبرة، مستشفى ويسترن جنرال، إدنبرة، المملكة المتحدة (س دين دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مجلس صحة جامعة كارديف وفايل، مستشفى جامعة ويلز، كارديف، المملكة المتحدة (د دوراي دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى رويال هامبشاير، وينشستر، المملكة المتحدة (ج ن غوردون DM)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مؤسسة NHS في غايز وسانت توماس، لندن، المملكة المتحدة (بروف ب م إيرفينغ دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى لوتون ودنستابل الجامعي، لوتون، المملكة المتحدة (م جونسون دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مؤسسة NHS في مستشفى كينغز كوليدج، لندن، المملكة المتحدة (أ ج كينت دكتوراه)؛ قسم

أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى رويال لندن، مؤسسة بارس هيلث NHS، لندن، المملكة المتحدة (K B Kok دكتوراه، البروفيسور J O Lindsay دكتوراه)؛ المعهد الوطني للبحوث الصحية، مركز نوتنغهام للبحوث الطبية الحيوية، جامعة نوتنغهام ومستشفيات جامعة نوتنغهام، نوتنغهام، المملكة المتحدة (البروفيسور G W Moran دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى ناينويلز، دندي، اسكتلندا، المملكة المتحدة (C Mowat دكتور)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفيات إبسوم وسانت هيلير الجامعية،
كارشالتون، المملكة المتحدة (د. ب. باتيل)؛ قسم من
أمراض الجهاز الهضمي، مستشفيات جامعة ليفربول NHS، ليفربول، المملكة المتحدة (البروفيسور سي إس بروبرت MD);

قمنا بالبحث في PubMed عن مقالات بأي لغة نُشرت حتى 17 سبتمبر 2023، باستخدام مصطلحات البحث “مرض كرون”، “مرض مبكر”، “تثبيط المناعة المشترك”، “خوارزمية العلاج”، و”محددات البيولوجية”. لم تسفر هذه البحث عن أي نتائج. عند إسقاط شرط “محددات البيولوجية”، حصلنا على ملخصات لثلاث تجارب سريرية تدخلية عالية الجودة. قامت تجربة Step-Up/Top-Down بتجنيد 133 مريضًا لم يتلقوا مثبطات المناعة أو مضادات TNF، وكانوا يعانون من مرض كرون نشط بشكل معتدل إلى شديد خلال 4 سنوات من التشخيص. تم توزيع المرضى عشوائيًا إلى مجموعة العلاج المبكر بمزيج من مضادات TNF ومثبطات المناعة تليها علاج مضاد TNF متقطع للتحكم في نوبات المرض، أو العلاج التقليدي التصاعدي. في الأسبوع 52، كان 61% و42%، على التوالي، في حالة مغفرة عرضية خالية من الكورتيكوستيرويدات. )، دون وجود اختلافات في الأحداث السلبية الجادة بين المجموعات. قامت تجربة CALM بتوزيع 244 بالغًا مصابًا بمرض كرون (بمتوسط مدة سنة واحدة) ونشاط تنظيري إلى التحكم الدقيق (تصعيد العلاج لارتفاع مستوى CRP أو الكالبركتين بالإضافة إلى الأعراض) مقابل الإدارة التقليدية (تصعيد العلاج لحالات تفجر الأعراض). حقق المزيد من المرضى في مجموعة التحكم الدقيق الهدف الأساسي للشفاء المخاطي في الأسبوع 48 ( مقابل )، دون اختلاف في الأحداث السلبية. على الرغم من أن دراسة REACT كانت مصممة لاختبار العلاج المناعي المبكر المشترك مع مضاد TNF ومضاد الأيض، كان لدى المشاركين متوسط مدة المرض لأكثر من 12 عامًا. كانت النقطة النهائية الرئيسية للشفاء بدون ستيرويدات (باستخدام درجة قائمة على الأعراض فقط دون تأكيد من دليل موضوعي على الالتهاب) عند 12 شهرًا، مشابهة بين 921 مريضًا تم علاجهم بالعلاج المناعي المبكر المشترك و806 تم علاجهم بالطريقة التقليدية ( مقابل ومع ذلك، كانت النتيجة الثانوية المركبة للأحداث السلبية الخطيرة (المضاعفات، الاستشفاء، الجراحة) أقل عند 24 شهرًا في مجموعة العلاج المناعي المركب المبكر.

على الرغم من أن التجارب السابقة تدعم الاستخدام المبكر لعلاج مضادات TNF، عادةً بالاشتراك مع مثبط للمناعة، إلا أن النهج المتسارع في إدارة مرض كرون، حيث يتم زيادة شدة العلاج حتى يتم التحكم في الميل للانتكاس، لا يزال الاستراتيجية الأكثر شيوعًا في المملكة المتحدة وعلى مستوى العالم. بموجب هذه الاستراتيجية، يختلف مسار مرض كرون، بما في ذلك تكرار نوبات المرض، بشكل كبير بين المرضى ويكون غير متوقع. لفهم أساس هذه النتائج المتنوعة بشكل أفضل وتمكين العلاج الشخصي في التهاب الأمعاء، تم تطوير علامة حيوية قائمة على الدم مشتقة من التوقيعات النسخية في مجموعات خلايا T، وأظهرت في مجموعات البيانات الملاحظة أنها مرتبطة بالحاجة إلى تصعيد العلاج في المستقبل. ومع ذلك، فإن اختبار فائدتها سيتطلب تجربة عشوائية محكومة مصنفة حسب العلامة الحيوية.

تم تجنيد مرضى تم تشخيصهم حديثًا بمرض كرون النشط في تجربة تدخلية مصنفة حسب العلامات البيولوجية استنادًا إلى تصميم تجربة سريرية عملية. لم تُظهر العلامة البيولوجية فائدة سريرية لتوجيه استراتيجية العلاج للمرضى الذين يعيشون مع مرض كرون. ومع ذلك، كان العلاج العلوي باستخدام مزيج من إنفليكسيماب وعوامل تعديل المناعة أفضل بشكل ملحوظ من العلاج المتسارع التقليدي في الحفاظ على الهدوء الخالي من الستيرويدات والجراحة طوال 48 أسبوعًا من المتابعة. كما أظهر العلاج العلوي فعالية أكبر في تحقيق الهدوء التنظيري، وتحسين جودة الحياة، وتقليل عدد النوبات التي تتطلب تصعيد العلاج. كان العلاج العلوي أكثر أمانًا من العلاج المتسارع، مع عدد أقل من الأحداث السلبية والأحداث السلبية الخطيرة، وعدم زيادة معدل العدوى، وتقليل الحاجة إلى الجراحة البطنية العاجلة.

يجب اعتماد العلاج من الأعلى إلى الأسفل باستخدام مزيج من الإنفليكسيماب والمعدلات المناعية كمعيار للرعاية لمعظم المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بمرض كرون النشط.

مرض كرون هو شكل مزمن ومتكرر من مرض التهاب الأمعاء (IBD) يتميز بنوبات متكررة يمكن أن تؤدي إلى تلف تدريجي في الأمعاء. يتضمن العلاج التقليدي معالجة النوبات الحادة باستخدام الكورتيكوستيرويدات، وعند الحاجة، إضافة المناعية والعلاجات المتقدمة لتحقيق الشفاء المستدام. ومع ذلك، فإن مسار المرض والنتائج السريرية للمريض الذي تم تشخيصه حديثًا غير مؤكدة للغاية. فالتكرار وشدة النوبات، واحتمالية الاستجابة لأي علاج معين، ومعدل التقدم نحو المضاعفات التي تتطلب جراحة، بما في ذلك التضيق المعوي والناسور الذي يميز مرض كرون، كلها غير قابلة للتنبؤ. لقد ساعد ظهور العلاجات البيولوجية، بما في ذلك علاج مضادات TNF، في التخفيف من النتائج السلبية، ولكن الاستئصال الجراحي
لا يزال مطلوبًا في من المرضى خلال 5 سنوات من التشخيص.

من الناحية المثالية، يجب أن تكون هناك استراتيجية علاجية آمنة وميسورة التكلفة فعالة لجميع المرضى منذ التشخيص. يبدو أن الثيوبرينات غير فعالة في هذا السياق، ولا تزال فعالية العلاجات المتقدمة منذ التشخيص غير مدروسة إلى حد كبير. في الواقع، عادةً ما تسجل تجارب مرض كرون المرضى بعد سنوات من التشخيص وعادةً ما تظهر فائدة المقارن النشط على الدواء الوهمي فقط ومع ذلك، فإن الملاحظة المتسقة المستندة إلى كل من تحليلات التجارب السريرية اللاحقة والمجموعات الاستعادية هي أنه كلما حصل المرضى على العلاجات المتقدمة في وقت مبكر، كانت أكثر فعالية. جدير بالذكر أن د’هانس وزملاءه تم توزيع 133 مريضًا عشوائيًا خلال 4 سنوات من تشخيص مرض كرون إما على علاج بالإنفليكسيماب متبوعًا بالأزاثيوبرين أو رعاية تقليدية تدريجية. كانت نسبة الشفاء في الأسبوع 52 أعلى بشكل ملحوظ في

المرضى الذين يتلقون مثبطات المناعة المركبة المبكرة. وبالمثل، وجدت تجارب CALM وREACT، التي شملت مرضى يعانون من مرض كرون المتقدم في حالة تفجر، أن التصعيد المبكر إلى العلاج بمضادات TNF أدى إلى حدوث نتائج سلبية كبيرة أقل مقارنة بالعلاج باستخدام استراتيجيات التصعيد التقليدية.

أدت هذه الدراسات، جنبًا إلى جنب مع ظهور الأدوية البيولوجية المماثلة التي أصبحت أرخص بكثير، إلى استخدام أوسع وأسبق لعلاجات مضادات TNF في إدارة مرض كرون. ومع ذلك، فإن معظم المرضى لا يتم وصف الأدوية البيولوجية لهم من التشخيص، بل فقط عندما تفشل الإدارة المحافظة أو عندما تثبت العلاجات الأخرى، بما في ذلك المناعية، عدم فعاليتها – وهي استراتيجية تدعمها عدة إرشادات دولية. ستتيح القدرة على التنبؤ بالمرضى الذين سيستفيدون من العلاجات المتقدمة المبكرة استهداف هذه العلاجات للمرضى الذين يحتاجون إليها حقًا مع تقليل استخدامها لدى الآخرين. تم اقتراح عدة مؤشرات حيوية في مرض كرون. تشمل هذه المؤشرات علامة حيوية تنبؤية قائمة على 17 جينًا في الدم، والتي أظهرت سابقًا أنها تصنف المرضى إلى مجموعتين متساويتين تقريبًا تُسمى IBDhi وIBDlo. كانت هذه المجموعات مرتبطة بمخاطر أعلى أو أقل لاحتياجهم لتصعيد العلاج في المستقبل، ولكن لم تكن مرتبطة بمؤشرات شديدة سريرية أو كيميائية حيوية أو تصويرية في وقت سحب الدم. حتى الآن، لم يتم اختبار هذا أو أي علامة حيوية أخرى بشكل رسمي في مرض التهاب الأمعاء.

هنا نبلغ عن نتائج دراسة PROFILE (توقع النتائج لمرض كرون باستخدام علامة حيوية جزيئية)، وهي تجربة عشوائية محكومة مصممة لاختبار الفائدة السريرية لعلامة حيوية قائمة على 17 جينًا في توجيه العلاج. كانت الفرضية هي أن المرضى في مجموعة IBDhi المحددة بواسطة العلامة الحيوية سيكونون في خطر أعلى من النوبات المتكررة وبالتالي سيستفيدون أكثر من العلاج المتقدم المبكر مقارنةً بالذين في مجموعة IBDlo. لذلك، تم توزيع المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بمرض كرون عشوائيًا إما على العلاج من الأعلى إلى الأسفل (إنفليكسيماب بالإضافة إلى مثبط المناعة) أو العلاج المتسارع التقليدي، مع تصنيفهم حسب العلامة الحيوية.

كانت دراسة PROFILE تجربة عشوائية، مفتوحة، خاضعة للرقابة النشطة، مصنفة حسب العلامات البيولوجية. تم توزيع المرضى عشوائيًا على استراتيجيات علاج إما من الأعلى إلى الأسفل أو تسريع زيادة الجرعة (الشكل 1). وافق لجنة الأخلاقيات البحثية في كامبريدج الجنوبية على البروتوكول (رقم ) ، وتبعت التجربة إرشادات الممارسات السريرية الجيدة.

تم تسجيل المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 16-80 عامًا والذين تم تشخيصهم حديثًا بمرض كرون النشط. قدم جميع المرضى موافقة خطية مستنيرة. تم جمع بيانات عن الجنس البيولوجي (ذكر/أنثى) بناءً على الإبلاغ الذاتي من المرضى. كانت متطلبات الإدراج تشمل جميع ما يلي: (1) تم تشخيص مرض كرون خلال 6 أشهر باستخدام طرق سريرية، وتنظيرية، ونسجية، وأشعة قياسية؛ (2) مرض نشط،
مرض عرضي (يتوافق مع مؤشر هارفي-برادشو ); (3) دليل كيميائي حيوي على التهاب نشط مع مستوى بروتين سي التفاعلي (CRP) في المصل فوق الحد الأعلى الطبيعي (ULN)، أو الكالبركتين البرازي بمقدار أو أكثر، أو كليهما؛ (4) دليل تنظيري على مرض كرون النشط (مؤشر التنظير البسيط لمرض كرون [SES-CD] لمرض الأمعاء الدقيقة فقط أو لمرض الأمعاء الغليظة/القولون)؛ و(5) غير متلقٍ للعلاج المناعي والعلاج البيولوجي. تم استبعاد المرضى الذين يعانون من مرض انسدادي أو حول الشرج ذو دلالة سريرية (الملحق 1 الصفحات 5-6).

في زيارة الفحص، تم تقييم نشاط مرض كرون باستخدام مؤشر هارفي-برادشو، ونتائج اختبارات الدم المتزامنة، ونتائج تنظير الأمعاء الدقيقة والقولون الذي تم إجراؤه خلال 6 أشهر. خضع المشاركون المحتملون لسحب الدم، بما في ذلك لاختبار العلامات الحيوية، وأخذ عينات البراز للكالبركتين البرازي. تم وصف دورة علاجية لمدة 8 أسابيع من الستيرويدات الفموية مع بريدنيزولون أو بوديسونيد (قرار المحقق المحلي) لمرض كرون النشط.

في زيارة الأساس، بعد أسبوعين، تمت مراجعة جميع النتائج، باستثناء نتائج العلامات الحيوية، التي ظلت غير معروفة للمرضى والمحققين. تم عشوائية المرضى الذين استوفوا معايير الأهلية إما إلى العلاج المشترك عن طريق الوريد مع إنفليكسيماب بالإضافة إلى المناعية (علاج من أعلى إلى أسفل) أو العلاج المتسارع المبرمج. قرر المحققون المحليون أي من المناعية – أزاثيوبرين، أو ميركابتوبورين بجرعة منخفضة مع ألوبورينول، أو ميثوتريكسات. على الرغم من أن المواقع يمكن أن تقوم بمراقبة أدوية الثيوبرين، إلا أن تحسين الجرعة بناءً على المستويات لم يكن مبرمجًا. حدد البروتوكول أن المرضى يمكن أن يتلقوا تقليلًا متسارعًا للستيرويد بعد بدء إنفليكسيماب ولكن لا يمكن أن يكون هناك زيادة في جرعة إنفليكسيماب.

حضر المشاركون المؤهلون زيارة الأساس وتم عشوائيتهم بنسبة 1:1 إلى العلاج من أعلى إلى أسفل أو العلاج المتسارع. تم استخدام العشوائية الكتلية المصنفة، مع تصنيف على مجموعة العلامات الحيوية (IBDhi مقابل IBDlo)، وموقع المرض (القولون فقط مقابل غيره)، والتهاب الغشاء المخاطي (خفيف مقابل معتدل مقابل شديد)، مع حجم كتلة تم إنشاؤه عشوائيًا (حجم الكتلة أربعة أو ستة). تم الحكم على التهاب الغشاء المخاطي بأنه خفيف أو معتدل أو شديد من قبل المحققين المحليين بناءً على تقييم سريري ذاتي لمظاهر التنظير. تم الحفاظ على حجم الكتلة ضمن الطبقات، التي لم تشمل المواقع. تم استخدام النسخة 17.2.1 من الظرف المغلق للعشوائية وتخصيص المرضى. سمح هذا البرنامج الآمن عبر الإنترنت للمحققين المحليين بتسجيل الأفراد، والعمل من خلال معايير الأهلية لملف التعريف، ثم عشوائية المرضى. تم الحفاظ على التعتيم بشأن حالة العلامات الحيوية طوال الوقت.

بالنسبة للمشاركين الذين بدأوا على المناعية، كان الاختيار وفقًا لتقدير المحقق المحلي، بين

قسم الطب السريري والسرطان الجزيئي، معهد الأنظمة والبيولوجيا الجزيئية والتكاملية، جامعة ليفربول، ليفربول، المملكة المتحدة (البروفيسور سي إس بروبرت)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى باسينغستوك ونورث هامبشاير، باسينغستوك، المملكة المتحدة (د. ر. سايش دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مؤسسة ويست سوفولك NHS، بوري سانت إدموندز، المملكة المتحدة (د. شاربستون دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفيات جامعة ساسكس NHS، برايتون، المملكة المتحدة (د. م. أ. سميث FRCP)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى الملكة إليزابيث، كينغز لين، المملكة المتحدة (د. أ. وايلز FRCP)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مستشفى إمبريال كوليدج للرعاية الصحية NHS، مستشفى سانت ماري، لندن، المملكة المتحدة (د. هـ. ر. ت. ويليامز دكتوراه)؛ مركز الابتكار روش بازل، روش، بازل، بازل-شتات، سويسرا (البروفيسور ج. ر. فان دن برينك دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي والكبد، قسم الأمراض المزمنة والتمثيل الغذائي، مستشفيات جامعة لوفين، KU لوفين، لوفين، بلجيكا (البروفيسور س. فيرمير دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، جامعة ويسترن، لندن، أونتاريو، كندا (البروفيسور ف. جيراث دكتوراه)؛ قسم أمراض الجهاز الهضمي، مركز أمستردام الطبي الجامعي، أمستردام، هولندا (البروفيسور ج. ر. د’هانس دكتوراه)؛ PredictImmune Ltd، حرم بابراهام للأبحاث، كامبريدج، المملكة المتحدة (البروفيسور إ. ف. مكيني، ب. أ. ليونز، البروفيسور ك. ج. سميث)؛ معهد كامبريدج للمناعة العلاجية والأمراض المعدية، مركز جيفري تشيا الحيوي، كامبريدج، المملكة المتحدة (البروفيسور إ. ف. مكيني، ب. أ. ليونز، البروفيسور ك. ج. سميث)
المراسلة إلى: البروفيسور مايلز باركس، قسم الطب، جامعة كامبريدج، كلية الطب السريري ومستشفيات جامعة كامبريدج NHS، كامبريدج، CB2 0QQ، المملكة المتحدة mp372@cam.ac.uk

انظر عبر الإنترنت للملحق 1

أزاثيوبرين، ميركابتوبورين بجرعة منخفضة مع ألوبورينول، أو ميثوتريكسات (للتفاصيل المتعلقة بالجرعات انظر الملحق 2).
بالنسبة للمشاركين الذين بدأوا على إنفليكسيماب، تم استخدام جرعة مع التحريض القياسي عند 0، 2، و6 أسابيع تليها حقن صيانة كل 8 أسابيع (الملحق 2). المرضى الذين لم يستجيبوا بعد التحريض تم سحب علاجهم مبكرًا وعادوا إلى الرعاية القياسية مع فريقهم السريري المحلي.
تم مراجعة المشاركين في الأسابيع ، و48 بعد الأساس أو في زيارات غير مجدولة إذا كانوا غير بصحة جيدة بين الزيارات المجدولة (الشكل 1). تم تسجيل مؤشر هارفي-برادشو وأي أحداث سلبية، مع إرسال عينات الدم والبراز في كل زيارة. تم تعريف النوبات من خلال أعراض مرض كرون النشط (HBI ) مع دليل كيميائي حيوي على التهاب نشط (CRP >ULN أو الكالبركتين البرازي ، أو كليهما). فرض البروتوكول دورة من الستيرويدات لعلاج مثل هذه النوبات. تم أيضًا وصف المشاركين في مجموعة التصعيد المتسارع بمناعية مع هذه الدورة من الستيرويدات، وإذا حدثت نوبة أخرى، تم بدء إنفليكسيماب جنبًا إلى جنب مع المناعية. أولئك الذين لم يستوفوا معايير النوبة استمروا في الإدارة الحالية دون تصعيد العلاج. حدثت زيارة نهاية التجربة بعد 48 أسبوعًا من العشوائية.

تم إجراء تنظير الأمعاء الدقيقة والقولون لتقييم نشاط المرض باستخدام SES-CD، وحيثما كان ذلك ممكنًا تم تسجيله بالفيديو من قبل المحققين المحليين قبل العشوائية وبعد 48 أسبوعًا من العشوائية. تم إجراء اختبار العلامات الحيوية المكون من 17 جينًا لتحديد تخصيص مجموعة IBDhi أو IBDlo باستخدام اختبار PredictSURE-IBD (PredictImmune Ltd؛ الملحق 1 ص 3).

كانت النقطة النهائية الأولية هي حدوث الشفاء المستدام الخالي من الجراحة والخالي من الستيرويدات من إكمال دورة التحريض بالستيرويد المبرمجة (بحد أقصى 8 أسابيع) حتى الأسبوع 48. كانت تعريفات النوبة وحالات الشفاء كل منها مركب من الأعراض وعلامات الالتهاب. كانت النوبة تتطلب أعراضًا نشطة بالإضافة إلى ارتفاع علامات الالتهاب. كان الشفاء هو العكس – أي، تم حل الأعراض (HBI <5) أو استقرت علامات الالتهاب (كلاهما CRP ULN والكالبركتين ) أو كليهما في جميع زيارات التجربة بعد الأساس (الملحق 1 ص 7). تم توضيح تعريف الشفاء في النقطة النهائية الأولية بأنه مركب من كل من الشفاء السريري والكيميائي الحيوي (بدلاً من الأعراض فقط) في خطة التحليل الإحصائي قبل
إغلاق قاعدة البيانات وقبل إجراء أي تحليل (الملحق 2).
كانت النقاط النهائية الثانوية الهرمية هي: (1) الشفاء التنظيري في الأسبوع 48 المحدد بعدم وجود تقرحات (بما في ذلك التقرحات القلاعية) – أي، درجة التقرح SES-CD من 0 – بناءً على الدرجات التنظيرية المقروءة مركزيًا، أو حيث لم يتم تسجيل تنظيرات الأمعاء الدقيقة والقولون بالفيديو، درجات SES-CD المقروءة محليًا؛ (2) تقييم جودة الحياة متوسطًا عبر الأسابيع 16، 32، و48 باستخدام درجة IBD-Q؛ (3) عدد النوبات التي تتطلب تصعيد العلاج بحلول الأسبوع 48؛ (4) التعرض التراكمي للستيرويدات بحلول الأسبوع 48؛ و(5) عدد حالات دخول المستشفى المتعلقة بمرض كرون والعمليات الجراحية بحلول الأسبوع 48.
كانت النقاط النهائية الثانوية غير مرتبة وشملت تقييمات الوقت حتى الحدث من خط الأساس إلى أول وثاني تفجر أو جراحة؛ استجابة CRP في الأسابيع 4 و16 و32 و48 (مقارنة الوسيط CRP في كل مجموعة)؛ استجابة الكالبركتين في الأسابيع 16 و32 و48 (مقارنة الوسيط الكالبركتين في كل مجموعة)؛ وشفاء حيوي في الأسبوع 48 (CRP ULN والكالبركتين استجابة بالمنظار (تعرف بأنها انخفاض SES-CD من خط الأساس)، وشفاء بالمنظار العميق (إجمالي SES-CD يساوي 0). يتم سرد نقاط النهاية الثانوية الإضافية في الملحق 1 (الصفحات 8-9).

كان التقدير الأساسي هو التفاعل بين العلاج والبيومارك للهدف الأساسي. تم حساب حجم العينة بناءً على معدلات الشفاء المقدرة حتى الأسبوع 48 لـ IBDhi بنسبة 0.3 مع زيادة تسارعية و0.7 مع علاج من أعلى إلى أسفل؛ ولـ IBDlo بنسبة 0.8 مع زيادة تسارعية و0.9 مع علاج من أعلى إلى أسفل. كانت الحاجة إلى حجم عينة يبلغ 333 لتحقيق السلطة في جانبين مستوى الدلالة. للسماح بـ معدل الانسحاب، كنا نهدف إلى تسجيل 400 مشارك.
ركز التحليل الأساسي لدراسة PROFILE على تفاعل العلامات الحيوية مع العلاج. كانت التحليلات الرئيسية والتكميلية المحددة مسبقًا في خطة التحليل الإحصائي تهدف إلى مقارنة تأثيرات العلاج والسلامة بين مجموعتي العلاج بالتسريع والتدرج العلاجي. استخدمت جميع تحليلات النقاط النهائية الأساسية والثانوية والثالثية مجموعة التحليل الكاملة المحددة على أنها جميع المشاركين الذين استوفوا معايير الأهلية لدراسة PROFILE وتم توزيعهم عشوائيًا (ما يعادل تحليل النية للعلاج). تم تضمين المرضى الذين يتلقون إنفليكسيماب بجرعات مكثفة أو الذين اضطروا إلى التوقف عن إنفليكسيماب أو المناعية بسبب عدم التحمل في التحليل الأساسي للسكان الكليين للدراسة، ولكن تم استبعادهم من التحليل وفقًا للبروتوكول.
تطلبت مجموعة السلامة أيضًا تلقي بعض العلاجات التجريبية؛ وفي الواقع، كان هذا يتطابق مع مجموعة التحليل الكاملة. تم إجراء تحليلات إضافية محددة مسبقًا باستخدام مجموعة علاج معدلة وفقًا للبروتوكول، والتي تم تعريفها على أنها جميع المشاركين الذين لم ينحرفوا بشكل كبير عن بروتوكول العلاج. وقد تم تحديد ذلك من قبل لجنة تحكيم خبراء قامت أيضًا بتقييم العدد الإجمالي لدورات الستيرويد و
تصعيد العلاجات لكل مشارك. تم احتساب الوقت باستخدام كثيرات الحدود التربيعية العمودية في نموذج الانحدار الطولي، ونقدم مقارنات التأثير الرئيسي للعلاج والبيومارك.
تم افتراض أن القيم المفقودة مفقودة بشكل عشوائي. تم إجراء تحليلات الانحدار التي تم تعديلها لتناسب المتغيرات المشتركة أو

تم احتساب الارتباط داخل المشاركين في تحليل القياسات المتكررة باستخدام التقدير المتعدد لتعويض القيم الأساسية المفقودة. إذا انخفضت نسبتها عن ثم لم يتم إجراء أي تحليلات حساسية إضافية. بالنسبة لجميع النقاط النهائية، كان التركيز الرئيسي على تقدير التفاعل بين العلاج والبيومارك، والذي تم تعريفه على أنه فرق في الفروق. كما تم تقدير تأثير العلاج داخل كل مجموعة فرعية.

للتحكم بشكل رسمي في الاختبارات المتعددة، تم إجراء إجراء اختبار مغلق على التحليل الأساسي وخمسة تحليلات ثانوية، لاختبار تفاعل العلامة البيولوجية مع العلاج وتقييد معدل الخطأ من النوع الأول على مستوى الأسرة إلى إجمالي مستوى الدلالة. تم تقدير التحليلات للتأثير الرئيسي للعلامة البيولوجية والعلاج، والتفاعل بين العلامة البيولوجية والعلاج، مع ضبط المتغيرات الأساسية. كانت هذه الالتهابات المخاطية التنظيرية (خفيفة، متوسطة، أو شديدة)؛ موقع المرض (إيلي، قولوني، أو إيلي قولوني)؛ سلوك المرض (التهابي أو غيره)؛ حالة التدخين (لم يدخن أبدًا، مدخن سابق، أو مدخن حالي)؛ العمر (16-39، 40-64، أو سنوات)؛ مؤشر كتلة الجسم ( ، أو ); CRP (مستمر)؛ الكالبركتين (مستمر)؛ مسار الستيرويدات قبل تسجيل التجربة (نعم أو لا)؛ الوقت من التنظير إلى الفحص؛ ودرجة HBI. تم تلخيص نقاط النهاية الزمنية الثانوية باستخدام منحنيات كابلان-ماير. تم تلخيص تحليلات السلامة حسب مجموعة العلاج وتحت مجموعة العلامات الحيوية وعرضها كحالات (عدد المرضى المتأثرين). تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام الإصدار 4.3.1. تم تقديم البروتوكول وخطة التحليل الإحصائي (الملحق 2). تم إنشاء لجنة مستقلة لمراقبة البيانات لتجربة PROFILE، التي تم تسجيلها في سجل ISRCTN، الرقم 11808228.

لم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات أو تحليلها، أو كتابة هذا التقرير. كان لجميع المؤلفين الوصول إلى بيانات الدراسة النهائية، وراجعوا ووافقوا على التقرير النهائي، ويتحملون المسؤولية الكاملة عن دقة البيانات والتحليل الإحصائي. كان المؤلف المسؤول هو من يتحمل المسؤولية النهائية عن القرار بتقديم التقرير للنشر.

بين 29 ديسمبر 2017 و5 يناير 2022، تم فحص 483 مريضًا من 40 مستشفى في المملكة المتحدة (الملحق ص 10). تم استبعاد 94 مريضًا وتم توزيع 389 مريضًا عشوائيًا على علاج من أعلى إلى أسفل أو علاج تسريع تدريجي، مع تصنيفهم حسب نتيجة العلامة البيولوجية. تم استبعاد ثلاثة مرضى (اثنان في مجموعة العلاج من أعلى إلى أسفل وواحد في مجموعة العلاج التسريع التدريجي) لاحقًا لعدم استيفائهم معايير الأهلية، مما ترك 386 مشاركًا عشوائيًا (193 في مجموعة العلاج من أعلى إلى أسفل و193 في مجموعة العلاج التسريع التدريجي؛ الشكل 2).

كان متوسط الوقت من التشخيص إلى التسجيل في التجربة وبدء العلاج بالدورة الأساسية من الستيرويدات 12 يومًا (النطاق 0-191). كانت خصائص المرضى متشابهة عبر جميع المجموعات، كما كانت نشاط المرض الأساسي (الجدول 1، الملحق 1 الصفحات 11-13).

كانت بيانات النتائج الأولية متاحة للتحليل في 379 مريضًا (189 في مجموعة العلاج العلوي و190 في مجموعة التسريع التدريجي). تلقى جميع المرضى في مجموعة العلاج العلوي جرعة واحدة على الأقل من علاج مضاد TNF، حيث تلقى 175 (93%) من 189 مريضًا هذا العلاج كعلاج مركب مع منظم المناعة. الوقت الوسيط من التوزيع العشوائي إلى الجرعة الأولى من
كان متوسط ​​مدة العلاج بالإنفليكسيماب في مجموعة العلاج من الأعلى إلى الأسفل 15 يومًا (IQR 13-20). 161 ( ) من 190 مريضًا في مجموعة الزيادة المتسارعة تطلبوا تصعيدًا إلى مناعيات، مع القيام بذلك خلال 100 يوم من التسجيل. بالإضافة إلى ذلك، 77 ( ) المرضى في مجموعة التسريع قد انتقلوا إلى علاج مضاد TNF بحلول الأسبوع 48.
كان الاستمرار في الشفاء بدون استخدام الستيرويدات وبدون جراحة حتى الأسبوع 48 أكثر شيوعًا في مجموعة العلاج العلوي (149 [79%] من 189 مريضًا) مقارنةً بمجموعة العلاج المتسارع (29 [15%] من 190 مريضًا)، مع فرق مطلق قدره 64 نقطة مئوية. CI 57 إلى 72؛ ; الشكل 3). لم يكن هناك تأثير تفاعل كبير بين العلامات الحيوية والعلاج (فرق مطلق قدره 1 نقطة مئوية، CI -15 إلى 15؛ ; الجدول 2).
كانت جميع النتائج الثانوية أفضل بشكل ملحوظ في مجموعة العلاج من الأعلى إلى الأسفل مقارنة بمجموعة العلاج المتسارع، ولكن لم يكن هناك دليل على تفاعل المؤشر الحيوي مع العلاج لأي منها (الجدول 2). كانت حالة الشفاء بالمنظار (درجة قرحة SES-CD تساوي 0) أكثر شيوعًا في مجموعة العلاج من الأعلى إلى الأسفل (90 [67%] من 134 مريضًا) مقارنة بمجموعة العلاج المتسارع (52 [44%] من 119 مريضًا) (الجدول 2، الشكل 3). ضمن مجموعة العلاج المتسارع، كانت حالة الشفاء بالمنظار عند

تم تحقيق الأسبوع 48 في 24 ( 68 مريضًا لم يتصاعدوا إلى إنفليكسيماب و28 (55%) من 51 الذين فعلوا. تُظهر البيانات الخاصة بالنقاط الثانوية لـ IBD-Q، وعدد النوبات التي تتطلب التصعيد، والتعرض التراكمي للستيرويدات بحلول الأسبوع 48 في كل مجموعة في الجدول 2 والملحق 1 (ص 27-30)؛ كانت هناك المزيد من نوبات المرض، وزيادة الحاجة إلى الستيرويدات، وانخفاض جودة الحياة مع علاج التصعيد المتسارع مقارنةً بالعلاج من الأعلى إلى الأسفل.

كانت هناك 11 عملية جراحية عاجلة في البطن مطلوبة خلال التجربة. كان أحد المرضى في مجموعة التدرج من الأعلى إلى الأسفل وكان يعاني من انسداد الأمعاء بسبب حصوات المرارة. كان تسعة مرضى في مجموعة التدرج المعجل، جميعهم يحتاجون إلى جراحة بسبب مضاعفات انسدادية أو نافذة لمرض كرون؛ احتاج مريض واحد إلى عمليتين (الملحق 1 ص 14). تم تصنيف ستة من المرضى التسعة في مجموعة التدرج المعجل على أنهم يعانون من مرض التهابي من النوع B1 وفقًا لمونتريال عند التسجيل. كانت نسبة الأرجحية بعد التحليل لاحتياج الجراحة البطنية 0.095. سي آي مريض واحد في كل مجموعة احتاج إلى جراحة بسبب مرض حول الشرج. بيانات دخول المستشفى بما في ذلك الجراحات موضحة في الملحق 1 (ص 15).

كان الحدث الضار الأكثر تكرارًا هو تفجر المرض (الجدول 3، الملحق 1 الصفحات 16-17). كانت هناك أحداث ضارة أو أحداث ضارة خطيرة أقل في مجموعة العلاج من الأعلى إلى الأسفل مقارنة بمجموعة العلاج المتسارع (الأحداث الضارة: 168 مقابل 315؛ الأحداث الضارة الخطيرة: 15 مقابل 42). يتم الإبلاغ عن مزيد من المعلومات حول الأحداث الضارة والأحداث الضارة الخطيرة في الجدول 3. على الرغم من عدم القدرة على إظهار فرق في نقاط نهاية السلامة، لم يكن هناك

تم تقديم بيانات الاستجابة المستدامة الخالية من الستيرويدات والجراحة وبيانات الاستجابة التنظيرية كفروق مطلقة (فرق مطلق بالنقاط المئوية). تم تقديم بيانات جودة الحياة كفروق مطلقة باستخدام درجة IBD-Q الرقمية. تم تقديم عدد النوبات، دورات الستيرويدات، admissions المستشفى والعمليات الجراحية كفرق في عدد الأحداث لكل مريض في السنة.

الجدول 2: النتائج الأولية والثانوية
اختلاف في خطر الإصابة بعدوى خطيرة بين استراتيجيات العلاج وعدم الإبلاغ عن أي أورام خبيثة أو وفيات خلال التجربة (الجدول 3).
اعتبرت تحليلات الوقت حتى الحدث الأحداث كمركب من تفجر المرض، تصعيد العلاج، أو الجراحة. كان الوقت حتى الحدث الأول والثاني أطول للمشاركين في مجموعة التوجه من الأعلى إلى الأسفل مقارنة بمجموعة التصعيد المتسارع، دون وجود فرق بين مجموعات العلامات البيولوجية (الشكل 4).
في الأسبوع 48، استجابة بالمنظار (تحسن SES-CD كان أكثر تكرارًا في مجموعة العلاج من الأعلى إلى الأسفل مقارنة بمجموعة التسريع التدريجي (124 [82%] من 151 مريضًا مقابل 79 [63%] من 125 مريضًا؛ الملحق 1 ص 18)، كما كان الشفاء العميق بالمنظار (SES-CD من [52%] من 155 مقابل 49 [37%] من 134؛ الملحق 1 ص 19) وفي تحليل لاحق للشفاء العرضي والتنظيري (HBI المركب <5 بالإضافة إلى درجة القرحة SES-CD تساوي 0؛ 70 [53%] من 133 مقابل 41 [35%] من 117؛ الملحق 1 ص 20). كان الشفاء العرضي المستدام بدون ستيرويدات وبدون جراحة دون تأكيد كيميائي حيوي أكثر شيوعًا أيضًا في مجموعة العلاج من الأعلى إلى الأسفل مقارنة بمجموعة العلاج المتسارع (94 [50%] من 189 مقابل 18 [9%] من 190). تحليل لاحق للشفاء العرضي ( ) في الأسبوع 48 أظهر فقط فرقًا متواضعًا بين مجموعات العلاج ( 136 [78%] من 175 مريضًا في مجموعة التوب-داون مقابل 121 [74%] من 163 في مجموعة التسريع التدريجي؛ الملحق 1 ص 21)، بينما كانت الهدنة العرضية بالإضافة إلى الكيميائية الحيوية (HBI المركب بالإضافة إلى CRP ULN أو الكالبرتين البرازي ) تم رؤيته في من 175 مريضًا في مجموعة الترتيب العلوي مقارنةً بـ 64 ( ) من 157 في

البيانات هي عدد الأحداث، عدد المرضى (%). الأحداث السلبية المقدمة حسب حالة المؤشر الحيوي موضحة في الملحق 1 (ص 16).

الجدول 3: الأحداث السلبية
مجموعة التسريع التدريجي (الملحق 1 ص 22). كانت هناك اختلافات ملحوظة بين مجموعات العلاج في استجابات CRP والكالبروتكتين طوال فترة الدراسة، مع تطبيع كامل ومستدام أسرع (حتى في الأسبوع الرابع) في مجموعة من الأعلى إلى الأسفل مقارنةً بمجموعة التسريع التدريجي، ومعدلات أعلى من الشفاء البيوكيميائي في الأسبوع 48 (الملحق 1 ص 23-25).
كان التعديل لعوامل الخط الأساس في التحليل الأساسي يقدر نسبة الأرجحية الشرطية لتأثيرها على النقطة النهائية الأساسية. بدا أن احتمال البقاء في حالة مغفرة خالية من الستيرويدات والجراحة كان أقل للمرضى الذين تلقوا الستيرويدات قبل التسجيل وأعلى لأولئك الذين لديهم مشاركة قولونية مقارنة بالمرض المعوي النقي ومدة أطول من الإيليو-كولونوسكوبي إلى التسجيل في التجربة (الملحق 1 ص 26). بدا أن الالتهاب المعتدل أو الشديد في الإيليو-كولونوسكوبي مرتبطًا بزيادة احتمال المغفرة (الملحق 1 ص 26). لم تكن أي من عوامل الخط الأساس الأخرى مرتبطة بالنتيجة، بما في ذلك CRP، الكالبركتين البرازي، حالة التدخين، أو مؤشر كتلة الجسم (الملحق 1 ص 26)؛ ولم يكن هناك أي عوامل مرتبطة بتفاعل مع استجابة العلاج أو تفاعل العلامة الحيوية مع العلاج.
كانت استنتاجات تحليل البروتوكول المعدل متسقة مع التحليل الكامل عبر جميع النقاط النهائية (البيانات غير معروضة). 351 (91%) من 386 مشاركًا (164 [85%] من المرضى في مجموعة الزيادة المتسارعة و187 [97%] في مجموعة الترتيب العلوي) التزموا ببروتوكول علاج PROFILE. أظهر تحليل الحساسية لتقييم تأثير COVID-19 عدم وجود فرق ذي دلالة إحصائية لأي مقياس نتيجة بين الفترة السابقة للجائحة ( ) والسكان في فترة ما حول الجائحة ( ; البيانات غير المعروضة). كانت بيانات النقطة النهائية الأساسية مفقودة لسبعة من 386 مشاركًا – أي أقل من كانت كمال البيانات جيدة بشكل مشابه لجميع النتائج الثانوية باستثناء الشفاء بالمنظار. مع إغلاق معظم وحدات التنظير خلال الجائحة، لم يتم إجراء تنظيرات القولون الإيليو في نهاية التجربة في 133 (34%) من 386 مشاركًا. تم تحليل هذه البيانات على أنها مفقودة بشكل عشوائي. لم تُظهر تحليل الحساسية الذي يقارن بين CRP والكالبركتين بين المشاركين الذين خضعوا أو لم يخضعوا لتنظير القولون الإيليو في نهاية التجربة فرقًا منهجيًا (الملحق 1 ص 31). تم تسجيل 166 (66%) من 253 تنظير قولون في نهاية التجربة بالفيديو وتقييمها من قبل قراء مركزيين. كانت مغفرة التنظير الداخلي في الأسبوع 48 (غياب القرحة) مقصورة على هؤلاء أكثر شيوعًا في مجموعة من الأعلى إلى الأسفل مقارنة بمجموعة التسريع التدريجي (55 [60%] من 92 مقابل 33 [45%] من 74؛ الملحق 1 ص 32) ولكنها كانت أقل مقارنة بالمجموعة الكاملة.

أنتجت تجربة PROFILE نتيجتين رئيسيتين. أولاً، لم يُظهر المؤشر الحيوي المعتمد على الدم الذي تم تصميم الدراسة لاختباره فائدة سريرية في توجيه العلاج في مرض كرون. ثانيًا، أظهرت النتائج أن نهج العلاج من الأعلى إلى الأسفل، الذي بدأ عند وقت التشخيص، كان فعالًا وآمنًا للغاية. مقارنةً بنهج التسريع التدريجي القياسي، أدى العلاج من الأعلى إلى الأسفل إلى فرق قدره 64 نقطة مئوية في مغفرة خالية من الستيرويد والجراحة طوال فترة الدراسة وفوائد كبيرة عبر جميع النقاط الثانوية بما في ذلك المغفرة التنظيرية.

فعال وآمن. مقارنةً بنهج التسريع التدريجي القياسي، أدى العلاج من الأعلى إلى الأسفل إلى فرق قدره 64 نقطة مئوية في مغفرة خالية من الستيرويد والجراحة طوال فترة الدراسة وفوائد كبيرة عبر جميع النقاط الثانوية بما في ذلك المغفرة التنظيرية.
هذه النتائج قد تكون تحويلية لإدارة مرض كرون. كانت الحاجة إلى مؤشر تنبؤي تعتمد على عدم وجود استراتيجية علاجية فعالة وآمنة وميسورة التكلفة للمرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا. بينما لم تحدد PROFILE مؤشرًا حيويًا مفيدًا سريريًا، فقد قدمت أدلة واضحة فيما يتعلق باستراتيجية العلاج المثلى من وقت التشخيص. في الواقع، فإن حجم الفائدة من الإدارة من الأعلى إلى الأسفل كما تم قياسه في PROFILE، إذا استمر، سيضعف بشكل كبير الحاجة إلى مؤشر تنبؤي.
مع توزيع المرضى بين مجموعات من الأعلى إلى الأسفل ومجموعات التسريع التدريجي، تبني نتائج العلاج من PROFILE على الأدلة من التجارب السابقة بشأن فوائد العلاج المبكر المضاد لـ TNF. على الرغم من هذه التجارب السابقة، فإن استخدام البيولوجيات من وقت التشخيص لا يزال غير شائع خارج المراكز المتخصصة، ربما
يعكس عدم اليقين بشأن توقيت العلاج والقلق بشأن التكلفة والسلامة. بدلاً من ذلك، فإن العلاج التفاعلي بالتسريع التدريجي هو القاعدة، كما دعا بعض (لكن ليس كل) الإرشادات الدولية.
في PROFILE، تم تسليط الضوء على التكرار والوتيرة الأعلى بشكل ملحوظ التي عاد فيها المرضى إلى الانتكاس واحتاجوا إلى تصعيد العلاج في ذراع التسريع التدريجي في تحليل الوقت حتى الحدث (الشكل 4). كما لوحظت اختلافات كبيرة لجميع النقاط الثانوية. كانت نسبة المغفرة التنظيرية المشاهدة في مجموعة من الأعلى إلى الأسفل في الأسبوع 48 أكبر من جميع تجارب مرض كرون السابقة تقريبًا، التي عادة ما أبلغت عن معدلات تقارب عند السنة. كانت المغفرة التنظيرية حتى في مجموعة التسريع التدريجي مثيرة للإعجاب بنسبة 44% (55% في أولئك الذين تصاعدوا إلى إنفليكسيماب و في أولئك الذين لم يفعلوا)، مما يبرز فوائد التدخل المبكر. تعكس الدلتا الأصغر لنتائج التنظير مقارنة بالنقطة الأساسية النشاط التنظيري تحت السريري المستمر.
من المعروف أن المغفرة التنظيرية ترتبط بنتائج أفضل على المدى الطويل، بما في ذلك تقليل الحاجة إلى الجراحة. من الجدير بالذكر في PROFILE أن الجراحة البطنية
كانت مطلوبة في مريض واحد فقط في مجموعة من الأعلى إلى الأسفل، بسبب انسداد المرارة، بينما احتاج تسعة مرضى في مجموعة التسريع التدريجي إلى استئصال الأمعاء بسبب مضاعفات تضيق أو ناسور. هذه النتائج التنظيرية والجراحية مهمة بشكل خاص لأنها أقل تأثراً بتصميم الدراسة وتخصيص العلاج المفتوح مقارنة بالنقطة الأساسية، وبالتالي توفر سياقًا مهمًا لتحليل النقطة الأساسية. يعرف الأطباء أن البيولوجيات تحافظ بفعالية على المغفرة، ومن ثم قد يكون الفرق بين ذراعي العلاج بالنسبة للنقطة الأساسية متوقعًا. قد تكون فائدة العلاج من الأعلى إلى الأسفل في تقليل الحاجة إلى الجراحة بعامل يقارب 10 حتى في السنة الأولى على الرغم من تصعيد العلاج المبكر على نطاق واسع في مجموعة التسريع التدريجي أكثر إثارة للدهشة. هذا يبرز أهمية بدء علاج فعال للغاية للسيطرة على الالتهاب في أقرب وقت ممكن بعد التشخيص. تدعم بيانات مستوى السكان هذا: حتى في الفترات الأكثر حداثة، يحتاج أكثر من من المرضى (الذين يتم إدارتهم تقليديًا) إلى جراحة خلال عام من تشخيص مرض كرون.

في البناء على النتائج من تجارب REACT و CHARM، التي ارتبطت كل منهما بالعلاج البيولوجي المبكر مع تقليل الحاجة إلى الجراحة على الرغم من وجود مرض طويل الأمد، تثير نتائج PROFILE الشكوك حول الاقتراح التاريخي بأن العلاج المبكر العدواني باستخدام العلاج المضاد لـ TNF ينطوي على مخاطر غير ضرورية. يبدو أن الواقع هو العكس. إن العلاج غير الكافي للمرض النشط يفرض أكبر المخاطر على المرضى الأفراد، وخاصة البالغين الشباب الذين يتأثرون عادة بمرض كرون والذين تكون الآثار الجانبية الخطيرة للأدوية نادرة. علاوة على ذلك، مع متوسط الوقت من التشخيص إلى التسجيل البالغ 12 يومًا فقط ثم متوسط الوقت من التوزيع العشوائي إلى الجرعة الأولى من إنفليكسيماب البالغ 15 يومًا في مجموعة من الأعلى إلى الأسفل، توفر PROFILE رؤى غير مقدرة سابقًا حول نافذة الفرصة في مرض كرون وكيف يمكن للعلاج المتقدم المبكر أن يعظم الفائدة للمرضى.

من الجدير بالذكر أن التأثير العلاجي الكبير في PROFILE تم إثباته عبر طيف الشدة. تطلب الإدراج دليلًا كيميائيًا وتنظيريًا على الالتهاب النشط ولكن لم يكن جميع المشاركين يعانون من مرض معتدل إلى شديد – الذي يُنظر إليه تقليديًا على أنه بوابة للعلاج المتقدم. قد تعكس شدة فائدة العلاج هذا النطاق من الشدة بالإضافة إلى قصر مدة المرض، ربما التقاط خلل المناعة المخاطية في مرحلة كانت لا تزال قابلة للتصحيح.

تم اقتراح عدة عوامل سريرية سابقًا أنها ترتبط بمسار مرض كرون واستجابة العلاج. توفر المتغيرات المستخدمة في التحليل الأساسي بعض المعلومات حول هذه، على الرغم من أن التفسير يتطلب الحذر بسبب طبيعتها الملاحظة. لم يبدو أن أي منها يؤثر على استجابة العلاج أو تفاعل المؤشر الحيوي-العلاج، لكن بعضًا منها أظهر
dليلًا على الارتباط بنتائج المرض (الملحق 1 ص 25). 70 (18%) من المشاركين كانوا قد أكملوا دورة ستيرويد في الأشهر الستة التي سبقت التسجيل في التجربة؛ بدا أن هؤلاء المرضى (ربما بشكل متوقع) لديهم احتمال أقل للحفاظ على المغفرة خلال التجربة، كما فعل أولئك الذين كانت لديهم مشاركة حصرية في الإيليوم. بشكل غير بديهي، كان لدى المرضى الذين يعانون من التهاب مخاطي معتدل أو شديد عند تنظير القولون الإيليو في البداية احتمال أعلى للمغفرة مقارنة بأولئك الذين يعانون من التهاب خفيف، على الرغم من أن فقط من المشاركين كانوا ملتهبين بشكل خفيف، مما يحد من تفسير هذه النتيجة. لم يكن هناك ارتباط مع النتيجة بالنسبة لـ CRP، الكالبركتين البرازي، حالة التدخين، العمر، أو مؤشر كتلة الجسم (الملحق 1 ص 26).

تعد PROFILE أول تجربة عشوائية في مرض التهاب الأمعاء تستخدم تصميم تدخل مصنف حسب المؤشر الحيوي. تم تطوير المؤشر الحيوي للتنبؤ بتوقيع نسخي لخلايا CD8 T-cell الذي ارتبط سابقًا بالحاجة إلى تصعيد العلاج في مرض التهاب الأمعاء. هذا التوقيع يتعلق بالاختلافات في استنفاد خلايا T، مما يوفر مبررًا بيولوجيًا معقولًا للاختلافات في النتائج السريرية. تم اتخاذ الاحتياطات خلال تطوير العلامات الحيوية لمنع الإفراط في التكيف والتحقق بشكل مستقل من الارتباطات مع النتائج السريرية في مجموعتين من العالم الحقيقي. في الواقع، لم يتم ملاحظة الارتباطات في مجموعة PROFILE الأكبر.

تسليط الضوء على عدم القدرة على إثبات الفائدة السريرية يوضح لماذا تعتبر التجارب العشوائية ضرورية لاختبار العلامات الحيوية المحتملة ولماذا يجب أن تكون خطوة إلزامية قبل التنفيذ السريري. تبقى الأسباب الدقيقة لفشل العلامة الحيوية غير واضحة، ولكن قد تشمل التنبؤ غير الدقيق بتوقيع النسخ CD8، مؤثرات غير معروفة كانت موزعة بشكل أفضل عبر مجموعات العلامات الحيوية والعلاج في PROFILE مقارنة بالمجموعات السابقة الملاحظة، ومعدل مرتفع من تكثيف العلاج المبكر في مجموعة التسريع، خاصة في مجموعة العلامة الحيوية IBDlo، حيث كان من المتوقع أن تكون معدلات الانتكاس أقل. قد تعكس الأخيرة مراقبة أقرب وحد أدنى أقل لتصعيد العلاج في PROFILE مقارنة بالممارسة الواقعية التي استند إليها تطوير العلامة الحيوية. تحدد قابلية المقارنة بين مجموعات الاكتشاف والتحقق بشكل حاسم ما إذا كان نموذج التنبؤ سيكون قابلاً للتعميم في مجموعات أخرى. بينما يمكن أن يُعلم الفشل في إثبات الفائدة السريرية في PROFILE المحاولات المستقبلية للتحقق من العلامات الحيوية للطب الشخصي، يجب ألا يمنع ذلك.

كان لدى PROFILE عدد من القيود. أولاً، كان الأطباء المعالجون غير مدركين لمجموعة العلامة الحيوية ولكن ليس لتخصيص العلاج، مما قد يؤدي إلى تقدير مفرط لفائدة العلاج من النهج من الأعلى إلى الأسفل. قد يكون الاستعداد لتشخيص تفجر قد تأثر وفقًا لمجموعة العلاج، على الرغم من أن المتطلبات للحصول على دليل موضوعي على الالتهاب جنبًا إلى جنب مع الأعراض كانت مصممة للتخفيف من ذلك. ثانيًا، تم استبعاد المرضى الذين لديهم علامات التهابية طبيعية، وأعراض طفيفة، أو التهاب طفيف عند
تنظير القولون الإيلي في البداية. ما إذا كان مثل هؤلاء المرضى سيستفيدون أيضًا من العلاج من الأعلى إلى الأسفل غير معروف. ثالثًا، لم يتم تضمين مراقبة الأدوية العلاجية وتحسين الجرعة، والتي قد تكون قد عززت فعالية infliximab، في بروتوكول التجربة. رابعًا، خلال جائحة COVID-19، أثر استخدام الاستشارات عن بُعد سلبًا على أخذ عينات الدم والبراز، على الرغم من أن المستويات العالية لا تزال محفوظة (الملحق 1 ص 4). خامسًا، لم يكن ثلث المرضى لديهم تنظير القولون الإيلي في نهاية التجربة، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى إغلاق الخدمات المرتبط بالجائحة، على الرغم من عدم رؤية اختلافات منهجية في العلامات الالتهابية بين المرضى الذين خضعوا أو لم يخضعوا لتنظير القولون الإيلي في نهاية التجربة (الملحق 1 ص 31). بالإضافة إلى ذلك، من بين 255 مريضًا، تم تقييم إجراءات نهاية التجربة فقط من قبل محققين محليين غير معميين. كان الفرق في معدلات الشفاء بالمنظار بين النهج من الأعلى إلى الأسفل والنهج المتسارع 15 نقطة مئوية إذا تم اعتبار الإجراءات التي قرأها المركز فقط، و23 نقطة مئوية في المجموعة الكاملة، مما يشير إلى تحيز التأكيد في قراءة التنظير المحلي. أخيرًا، على الرغم من أن المعدلات العالية من الشفاء بالمنظار التي لوحظت مع العلاج من الأعلى إلى الأسفل تشير إلى أن فوائد هذه الاستراتيجية في تقليل الحاجة إلى الجراحة يجب أن تكون دائمة وفعالة من حيث التكلفة بشكل محتمل بعد عام واحد، إلا أن البيانات ذات الصلة للمتابعة طويلة الأجل وتحليلات الاقتصاد الصحي غير متاحة بعد.
كان لدى PROFILE أيضًا عدة نقاط قوة رئيسية. لقد اختبرت العلامة الحيوية بشكل قوي وهي أول تجربة عشوائية في مرض كرون تقارن بين استراتيجيات العلاج من الأعلى إلى الأسفل والتسريع من التشخيص. تطلبت مشاركة المشاركين وجود أعراض نشطة بالإضافة إلى دليل كيميائي حيوي وموضوعي على الالتهاب النشط، وتم تمثيل طيف واسع من شدة المرض. تطلب تحقيق الهدف الأساسي من المشاركين البقاء في حالة شفاء طوال فترة الدراسة، بدلاً من نقطة أو نقطتين زمنيتين. تدعم فائدة العلاج من الأعلى إلى الأسفل عبر جميع النقاط الثانوية الثقة في النتيجة. كانت ميزة فريدة من نوعها في PROFILE هي الوقت القصير (المتوسط 12 يومًا) من التشخيص إلى التسجيل وبدء العلاج. وهذا يوفر رؤى لم يتم تقديرها سابقًا حول الفعالية الحقيقية للعلاج المبكر من الأعلى إلى الأسفل.
يثير PROFILE أسئلة مهمة للبحث المستقبلي. يمكن أن تُعلم المتابعة طويلة الأجل الحاجة إلى استمرار العلاج المناعي بجانب infliximab. نظرًا للوجستيات وتكاليف توصيل الأدوية عن طريق الوريد، فإن الأسئلة ذات الصلة هي ما إذا كان infliximab تحت الجلد أو تركيبات بديلة أرخص من مضادات TNF ستظهر نفس الفوائد. قد يحسن ذلك الوصول عالميًا. سؤال آخر هو ما إذا كانت الفائدة التي لوحظت في مجموعة العلاج من الأعلى إلى الأسفل المعتمدة على مضادات TNF ستظهر أيضًا مع علاجات متقدمة أخرى أو تركيبات.
يوفر PROFILE دليلًا قاطعًا على فائدة العلاج من الأعلى إلى الأسفل مقارنة بالعلاج المتسارع، على الأقل للمرضى الذين يستوفون معايير إدخال التجربة من الأعراض النشطة،
ارتفاع CRP أو الكالبركتين من أو أكثر، بالإضافة إلى الالتهاب النشط في تنظير القولون الإيلي. نظرًا لأن هذا التعريف يشمل الغالبية العظمى من المرضى الذين يقدمون حديثًا بمرض كرون، يبدو أن الحالة واضحة لتنفيذ العلاج من الأعلى إلى الأسفل كمعيار للرعاية لمعظم المرضى في أقرب وقت ممكن بعد التشخيص.

كان MP المحقق الرئيسي في PROFILE. قام NMN وJCL وSB وFD وEFM وPAL وKGCS وMP بتصميم وتطوير بروتوكول التجربة. تحقق NMN وSB وFD وMP من البيانات. أعد NMN وJCL وSB وKP وKBK وSD وJOL وNAK وKGCS وMP المسودة الأولى من المخطوطة. راجع جميع المؤلفين بشكل نقدي ووافقوا على النسخة النهائية قبل التقديم. كان لدى MP وصول كامل إلى جميع بيانات التجربة وكان لديه المسؤولية النهائية عن القرار بالتقديم للنشر.

NMN يذكر رسوم شخصية من غالاباغوس، جانسن، ليلي، SBK للرعاية الصحية، وتاكيدا خارج العمل المقدم؛ ومنح من دكتور فالك، فايزر، فارماكوسموس، وتيلوتس فارما خارج العمل المقدم. JCL يذكر رسوم استشارية من أبفي، AgPlus Diagnostics، PredictImmune، وC4X Discover خارج العمل المقدم؛ ومنح من GSK خارج العمل المقدم. KVP يذكر رسوم شخصية من أبفي، دكتور فالك، غالاباغوس، جانسن، PredictImmune، فايزر، وتاكيدا خارج العمل المقدم؛ منح من أبفي، Celltrion، دكتور فالك، فيرينغ، جانسن، تاكيدا، وتيلوتس فارما خارج العمل المقدم؛ ورسوم من عضوية مجلس استشاري لأبفي، غالاباغوس، جانسن، وفايزر خارج العمل المقدم. TA يذكر رسوم شخصية من أمجين، Celltrion، جانسن، ليلي، فايزر، وتيلوتس فارما؛ ومنح من بيجين، Celltrion، غالاباغوس، نوفا فارما، فايزر، روش، وتاكيدا خارج العمل المقدم. JWB يذكر رسوم شخصية من جانسن خارج العمل المقدم. RC يذكر رسوم شخصية من أبفي، غالاباغوس، وليلي خارج العمل المقدم، منح من Celltrion، فيرينغ، وتيلوتس فارما خارج العمل المقدم؛ ورسوم من عضوية مجلس استشاري لأبفي وبريستول مايرز سكويب خارج العمل المقدم. SD يذكر رسوم شخصية من أبفي، فيرينغ، جانسن، وتاكيدا خارج العمل المقدم؛ منح من أبفي، دكتور فالك، وجانسن، خارج العمل المقدم؛ ورسوم من عضوية مجلس استشاري لأبفي خارج العمل المقدم. DD يذكر رسوم شخصية من تاكيدا خارج العمل المقدم؛ ومنح من أبفي وجانسن خارج العمل المقدم. PMI يذكر رسوم شخصية من أبفي، أرينا، بوهيرنجر-إنجلهايم، BMS، سيلجين، Celltrion، دكتور فالك، غالاباغوس، جينينتيك، جلياد، هوسبيرا، جانسن، ليلي، MSD، فايزر، بروميثيوس، ساندوز، سامسونغ بيوبيس، سافير ميديكال، تاكيدا، توبيفيرت، VH2، فيفور فارما، ووارنر تشيلكوت خارج العمل المقدم؛ ومنح من أبفي وتاكيدا خارج العمل المقدم. AJK يذكر رسوم شخصية من أبفي، غالاباغوس، وتاكيدا خارج العمل المقدم؛ منح من أبفي، جانسن، وتيلوتس فارما خارج العمل المقدم؛ ورسوم من عضوية مجلس استشاري لأبفي وجانسن خارج العمل المقدم. CM يذكر منح من جانسن خارج العمل المقدم. CSP يذكر رسوم شخصية من دكتور فالك خارج العمل المقدم. TR يذكر رسوم شخصية من أبفي، أرينا، أسلان، أسترازينيكا، بوهيرنجر-إنجلهايم، BMS، إيلي ليلي، فيرينغ، غالاباغوس، جلياد، GSK، هيبتاريس، لاب جينيوس، نوفارتس، نوماب، جانسن، فايزر، روش، تاكيدا، UCB، وXAP للعلاج خارج العمل المقدم؛ منح من أبفي خارج العمل المقدم؛ ورسوم من عضوية مجلس مراقبة البيانات لـ UCB خارج العمل المقدم. SS يذكر رسوم شخصية من أبفي، Celltrion، دكتور فالك، إيبسن، جانسن، وتاكيدا خارج العمل المقدم. HRTW يذكر رسوم من عضوية مجلس استشاري لفايزر خارج العمل المقدم. SV يذكر رسوم شخصية من أبفي، أبيفاكس، أبوليريس فارما، أغوماب، أليمنتيف (سابقًا تجارب روبارت السريرية)، أرينا فارما، أسترازينيكا، BMS، بوهيرنجر إنجلهايم، سيلجين، سايتوكاي فارما، دكتور فالك فارما، فيرينغ، غالاباغوس، جينينتيك-روش، جلياد، GSK، هوسبيرا، إيميدوميكس، جانسن، J&J، ليلي، ماتيريا بريما، ميستاج ثيرابيوتيكس، ميرو بايو، مرفيك، MrMHealth، MSD، مونديفارما، فايزر، بروديجست، بروغينيتي، بروميثيوس، سوروزن، تاكيدا، ثيرافانس،

“تقرير شركة تيلوتس فارما، فيكتيف بيو، فينتيكس، وزيلاند فارما خارج العمل المقدم؛ ومنح من أبفي، جالاباغوس، جونسون آند جونسون، فايزر، وتاكد خارج العمل المقدم. ي.ج. يذكر رسومًا شخصية من أبفي، أليمنتيف (المعروفة سابقًا باسم روبارتس كلينيكال تريالز)، أريانا فارما، أساهاي كاسي فارما، أسييريس، أسترازينيكا، أفورو كابيتال، بي إم إس، سيلترون، إندبوينت هيلث، إنثيرا، فيرينغ، فلاجشيب بايونيرينغ، فريزينيوس كابي، جالاباغوس، جيلد هيلث كير، جي إس كيه، جينينتيك، جلعاد، إننومار، جامب، يانسن، ليلي، ميرك، ميتاكرين، ميلان، بانديون، بندوفارم، فايزر، بروتاجونيست، بروميثيوس، ريستون بيوبارما، روش، رويفانت، ساندوز، سكوبي، سيكند جينوم، سوريسو فارما، تاكد، تيفا، توبيفيرت، فينتيكس، وفيديديون خارج العمل المقدم؛ ورسوم من عضوية مجلس استشاري لأبفي، أليمنتيف (المعروفة سابقًا باسم روبارتس كلينيكال تريالز)، أريانا فارما، أساهاي كاسي فارما، أسييريس، أسترازينيكا، بي إم إس، سيلترون، فيرينغ، فلاجشيب بايونيرينغ، فريزينيوس كابي، جالاباغوس، جيلد هيلث كير، جي إس كيه، جينينتيك، جلعاد، إننومار، جامب، يانسن، ليلي، ميرك، ميتاكرين، ميلان، بانديون، بندوفارم، فايزر، بروتاجونيست، بروميثيوس، ريستون بيوبارما، روش، ساندوز، سكوبي، سيكند جينوم، سوريسو فارما، تاكد، تيفا، توبيفيرت، فينتيكس، وفيديديون خارج العمل المقدم. ج.ر.د.ه. يذكر رسومًا شخصية من أمجن، بريستول مايرز سكويب، سيلترون، فالك، جالاباغوس، يانسن، فايزر، فارماكوسموس، تاكد، وتيلوتس فارما خارج العمل المقدم؛ ومنح من أبفي، بي إم إس، ليلي، فايزر، وتاكد خارج العمل المقدم؛ ورسوم من عضوية مجلس استشاري لأسترازينيكا، جالاباغوس، وسيريس هيلث خارج العمل المقدم. إ.ف.م. يذكر أنه مؤسس مشارك ويتلقى رسوم استشارية من بريدكت إيميون؛ ويمتلك أسهمًا أو خيارات أسهم في بريدكت إيميون. ب.أ.ل. يذكر أنه مؤسس مشارك ويتلقى رسوم استشارية من بريدكت إيميون؛ ويمتلك أسهمًا أو خيارات أسهم في بريدكت إيميون. ج.أو.ل. يذكر رسومًا شخصية من أبفي، أتلانتيك هيلث كير، بريستول مايرز سكويب، سيلجين، سيلترون، إنجيتكس، إيلي ليلي، فيرينغ، جالاباغوس، جلعاد، جي إس كيه، يانسن، إم إس دي، نورجين، فايزر، شير، وتاكد خارج العمل المقدم؛ ومنح من أبفي، فيرينغ، جلعاد، تاكد، وشير خارج العمل المقدم. ن.أ.ك. يذكر رسومًا شخصية من أمجن، بريستول مايرز سكويب، سيلترون، فالك، جالاباغوس، يانسن، فايزر، فارماكوسموس

يتم إدارة الوصول إلى بيانات التجربة والمواد الأخرى من قبل لجنة مراجعة الدراسات في مستشفيات جامعة كامبريدج. يرجى الاتصال بالمؤلف المراسل.

تم تمويل هذه الدراسة من قبل ويلكوم وشركة PredictImmune Ltd. تم تأسيس شركة PredictImmune Ltd كوسيلة يتم من خلالها إدارة تمويل ويلكوم وأي فرص تجارية لاحقة تنشأ من العلامة البيولوجية المدعومة. نود أن نعرب عن تقديرنا للمساهمات من الجهات التالية: كرون وكوليتس المملكة المتحدة ولويز هانت (ممثلة عن مشاركة المرضى والجمهور)؛ أعضاء من مجموعة البحث السريري لأمراض الأمعاء الالتهابية التابعة للجمعية البريطانية لعلم الجهاز الهضمي الذين ساهموا في المناقشات حول تطوير البروتوكول؛ أعضاء من لجنة مراقبة بيانات دراسة PROFILE ولجنة توجيه التجربة؛ موظفو وحدة التجارب السريرية في كامبريدج؛ شبكة الأبحاث السريرية NIHR في علم الجهاز الهضمي ومركز الأبحاث الطبية الحيوية في كامبريدج (NIHR203312) لدعم تنفيذ وإجراء تجربة PROFILE. تم رعاية هذه التجربة بشكل مشترك من قبل جامعة كامبريدج ومؤسسة مستشفيات جامعة كامبريدج NHS.

1 Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 244-50.
2 Wintjens D, Bergey F, Saccenti E, et al. Disease activity patterns of Crohn’s disease in the first ten years after diagnosis in the populationbased IBD South Limburg Cohort. J Crohns Colitis 2021; 15: 391-400.

3 Kalman TD, Everhov H, Nordenvall C, et al. Decrease in primary but not in secondary abdominal surgery for Crohn’s disease: nationwide cohort study, 1990-2014. Br J Surg 2020; 107: 1529-38.
4 Eberhardson M, Söderling JK, Neovius M, et al. Anti-TNF treatment in Crohn’s disease and risk of bowel resection-a population based cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2017; 46: 589-98.
5 Panés J, López-Sanromán A, Bermejo F, et al. Early azathioprine therapy is no more effective than placebo for newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2013; 145: 766-64.
6 Cosnes J, Bourrier A, Laharie D, et al. Early administration of azathioprine vs conventional management of Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2013; 145: 758-65.
7 Kayal M, Ungaro RC, Bader G, Colombel JF, Sandborn WJ, Stalgis C. Net remission rates with biologic treatment in Crohn’s disease: a reappraisal of the clinical trial data. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; 21: 1348-50.
8 Ben-Horin S, Novack L, Mao R, et al. Efficacy of biologic drugs in short-duration versus long-duration inflammatory bowel disease: a systematic review and an individual-patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterology 2022; 162: 482-94.
9 Safroneeva E, Vavricka SR, Fournier N, et al. Impact of the early use of immunomodulators or TNF antagonists on bowel damage and surgery in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 977-89.
10 D’Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371: 660-67.
11 Khanna R, Bressler B, Levesque BG, et al. Early combined immunosuppression for the management of Crohn’s disease (REACT): a cluster randomised controlled trial. Lancet 2015; 386: 1825-34.
12 Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P, et al. Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 2779-89.
13 Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2019; 68: S1-106.
14 Torres J, Bonovas S, Doherty G, et al. ECCO guidelines on therapeutics in Crohn’s disease: medical treatment. J Crohns Colitis 2020; 14: 4-22.
15 Feuerstein JD, Ho EY, Shmidt E, et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the medical management of moderate to severe luminal and perianal fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology 2021; 160: 2496-508.
16 Noor NM, Verstockt B, Parkes M, Lee JC. Personalised medicine in Crohn’s disease. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 80-92.
17 Biasci D, Lee JC, Noor NM, et al. A blood-based prognostic biomarker in IBD. Gut 2019; 68: 1386-95.
18 Parkes M, Noor NM, Dowling F, et al. PRedicting Outcomes for Crohn’s disease using a moLecular biomarkEr (PROFILE): protocol for a multicentre, randomised, biomarker-stratified trial. BMJ Open 2018; 8: e026767.
19 Raine T, Pavey H, Qian W, et al. Establishment of a validated central reading system for ileocolonoscopy in an academic setting. Gut 2022; 71: 661-64.
20 Iacucci M, Cannatelli R, Labarile N, et al. Endoscopy in inflammatory bowel diseases during the COVID-19 pandemic and post-pandemic period. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 598-606.
21 Siegel CA, Yang F, Eslava S, Cai Z. Treatment pathways leading to biologic therapies for ulcerative colitis and Crohn’s disease in the United States. Clin Transl Gastroenterol 2020; 11: e00128.
22 Narula N, Wong ECL, Dulai PS, Marshall JK, Jairath V, Reinisch W. Comparative effectiveness of biologics for endoscopic healing of the ileum and colon in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2022; 117: 1106-17.
23 Shah SC, Colombel JF, Sands BE, Narula N. Systematic review with meta-analysis: Mucosal healing is associated with improved longterm outcomes in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 317-33.
24 Burr NE, Lord R, Hull MA, Subramanian V. Decreasing risk of first and subsequent surgeries in patients with Crohn’s disease in England from 1994 through 2013. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 2042-49.

25 Feagan BG, Panaccione R, Sandborn WJ, et al. Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn’s disease: results from the CHARM study. Gastroenterology 2008; 135: 1493-99.
26 Kugathasan S, Saubermann LJ, Smith L, et al. Mucosal T-cell immunoregulation varies in early and late inflammatory bowel disease. Gut 2007; 56: 1696-705.
27 Lee JC, Lyons PA, McKinney EF, et al. Gene expression profiling of CD8+ T cells predicts prognosis in patients with Crohn disease and ulcerative colitis. J Clin Invest 2011; 121: 4170-79.

28 McKinney EF, Lee JC, Jayne DRW, Lyons PA, Smith KGC. T-cell exhaustion, co-stimulation and clinical outcome in autoimmunity and infection. Nature 2015; 523: 612-16.
29 Kakarmath S, Esteva A, Arnaout R, et al. Best practices for authors of healthcare-related artificial intelligence manuscripts. NPJ Digit Med 2020; 3: 134.
30 Jayasooriya N, Baillie S, Blackwell J, et al. Systematic review with meta-analysis: time to diagnosis and the impact of delayed diagnosis on clinical outcomes in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2023; 57: 635-52.

Findings Between Dec 29, 2017, and Jan 5, 2022, 386 patients (mean age years [SD 13•2]; 179 [46%] female, male) were randomised: 193 to the top-down group and 193 to the accelerated step-up group. Median time from diagnosis to trial enrolment was 12 days (range ). Primary outcome data were available for 379 participants (189 in the top-down group; 190 in the accelerated step-up group). There was no biomarker-treatment interaction effect (absolute difference 1 percentage points, CI -15 to ). Sustained steroid-free and surgery-free remission was significantly more frequent in the top-down group than in the accelerated step-up group ( of 189 patients vs of 190 patients, absolute difference 64 percentage points, CI 57 to 72 ; ). There were fewer adverse events (including disease flares) and serious adverse events in the top-down group than in the accelerated step-up group (adverse events: 168 vs 315 ; serious adverse events: 15 vs 42 ), with fewer complications requiring abdominal surgery (one vs ten) and no difference in serious infections (three vs eight).

Interpretation Top-down treatment with combination infliximab plus immunomodulator achieved substantially better outcomes at 1 year than accelerated step-up treatment. The biomarker did not show clinical utility. Top-down treatment should be considered standard of care for patients with newly diagnosed active Crohn’s disease.

Funding Wellcome and PredictImmune Ltd.
Copyright © 2024 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an Open Access article under the CC BY 4.0 license.

Lancet Gastroenterol Hepatol 2024

Published Online February 22, 2024 https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(24)00034-7
*Joint first authors For the full PROFILE Study Group see appendix 1 p 2 Department of Gastroenterology (N M Noor PhD, B Brezina MSc, J De La Revilla Negro MD, T Raine PhD, S Subramanian MD, Prof M Parkes FMedSci), Cambridge Clinical Trials Unit (S Bond PhD, F Dowling BSc), and Department of Radiology (S S Upponi MPhil), Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK; Department of Medicine, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Cambridge, UK (N M Noor, Prof E F McKinney PhD, PA Lyons PhD, Prof K G C Smith FMedSci, Prof M Parkes); Genetic Mechanisms of Disease Laboratory, The Francis Crick Institute, London, UK (J C Lee PhD); Department of Gastroenterology, UCL Institute of Liver and Digestive Diseases, Royal Free Hospital, London, UK (J C Lee); Medical Research Council Biostatistics Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK (S Bond); Department of Gastroenterology, St George’s University Hospitals NHS Foundation Trust, London, UK (K V Patel MRCP, A Seward MSc); Department of Gastroenterology, Royal Devon University Healthcare NHS

Foundation Trust, Exeter, UK (T Ahmad DPhil, N A Kennedy PhD); Exeter Inflammatory Bowel Disease and Pharmacogenetics Research Group, University of Exeter, Exeter, UK (T Ahmad, N A Kennedy); Department of Gastroenterology, James Paget University Hospital, Great Yarmouth, UK (P J Banim MD); Department of Gastroenterology, Royal Glamorgan Hospital, Llantrisant, UK (J W Berrill MD); GI Unit, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, UK (R Cooney DPhil); Department of Gastroenterology, The Dudley Group NHS Foundation Trust, Dudley, UK (S de Silva MRCP); Edinburgh IBD Unit, Western General Hospital, Edinburgh, UK (S Din PhD); Department of Gastroenterology, Cardiff and Vale University Health Board, University Hospital of Wales, Cardiff, UK (D Durai PhD); Department of Gastroenterology, Royal Hampshire County Hospital, Winchester, UK (J N Gordon DM); Department of Gastroenterology, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, London, UK (Prof P M Irving MD); Gastroenterology Department, Luton and Dunstable University Hospital, Luton, UK (M Johnson MD); Department of Gastroenterology, King’s College Hospital NHS Foundation Trust, London, UK (A J Kent DPhil); Department of

Gastroenterology, Royal London Hospital, Barts Health NHS Trust, London, UK (K B Kok PhD, Prof J O Lindsay PhD); National Institute of Health Research Nottingham Biomedical Research Centre, University of Nottingham and Nottingham University Hospitals, Nottingham, UK (Prof G W Moran PhD); Department of Gastroenterology, Ninewells Hospital, Dundee, Scotland, UK (C Mowat MD); Department of Gastroenterology, Epsom and St Helier University Hospitals,
Carshalton, UK (P Patel MD); Department of
Gastroenterology, Liverpool University Hospitals NHS Foundation Trust, Liverpool, UK (Prof C S Probert MD);

We searched PubMed for articles in any language published up to Sept 17, 2023, with the search terms “Crohn’s disease”, “early disease”, “combined immunosuppression”, “treatment algorithm”, and “biomarker-stratified”. This produced no results. Dropping the requirement for “biomarker-stratified” yielded abstracts for three high quality interventional clinical trials. The Step-Up/Top-Down trial recruited 133 immunosuppressant and anti-TNF-naive patients with moderate to severely active Crohn’s disease within 4 years of diagnosis. Patients were randomised to early combined anti-TNF and immunosuppressant induction followed by intermittent anti-TNF treatment to control disease flares, or conventional step-up therapy. At week 52, 61% and 42%, respectively, were in corticosteroid-free symptomatic remission ( ), with no differences in serious adverse events between groups. The CALM trial randomised 244 adults with Crohn’s disease (mean duration 1 year) and endoscopic activity to tight control (treatment escalation for elevated CRP or calprotectin as well as symptoms) versus conventional management (treatment escalation for symptomatic flares). More patients in the tight control group achieved the primary endpoint of mucosal healing at week 48 ( vs ), with no difference in adverse events. Although REACT was framed as testing early combined immunosuppression with a TNF antagonist and antimetabolite, its participants had an average disease duration of over 12 years. The primary endpoint of steroid-free remission (using a symptom-based score alone without corroboration by objective evidence of inflammation) at 12 months, was similar between the 921 patients treated with early combined immunosuppression and the 806 treated conventionally ( vs ). However, the composite secondary outcome of serious adverse events (complications, hospitalisation, surgery) was lower at 24 months in the early combined immunosuppression group.

Although previous trials support earlier use of anti-TNF therapy, typically in combination with an immunomodulator, an accelerated step-up approach to the management of Crohn’s disease, where treatment is escalated in intensity until the tendency to relapse is controlled, remains the most common strategy in the UK and globally. Under this strategy, the course of Crohn’s disease, including the frequency of disease flares, varies substantially between patients and is unpredictable. To better understand the basis of these heterogeneous outcomes and enable personalised therapy in IBD a blood-based biomarker derived from transcriptional signatures in T-cell subsets was developed and shown in observational datasets to be associated with need for future treatment escalation. Testing its utility, however, would require a biomarker-stratified randomised controlled trial.

Patients with newly diagnosed active Crohn’s disease were recruited to a biomarker-stratified interventional trial based on a pragmatic clinical trial design. The biomarker did not demonstrate clinical utility to guide the treatment strategy for patients living with Crohn’s disease. However, top-down treatment with combination infliximab and immunomodulator was significantly better than accelerated step-up (conventional) treatment in maintaining steroid-free and surgery-free remission throughout 48 weeks of follow-up. Top-down treatment also showed greater efficacy in achieving endoscopic remission, improved quality of life, and reduced number of flares requiring treatment escalation. Top-down treatment was safer than accelerated step-up treatment, with fewer adverse and serious adverse events, no increased rate of infection, and reduced need for urgent abdominal surgery.

Top-down treatment with combination infliximab and immunomodulator should be adopted as the standard of care for most patients with newly diagnosed active Crohn’s disease.

Crohn’s disease is a chronic, relapsing form of inflammatory bowel disease (IBD) characterised by recurrent flares that can lead to progressive bowel damage. Conventional management involves treatment of acute flares with corticosteroids and, where required, addition of immunomodulators and advanced therapies to achieve sustained remission. However, the disease course and clinical outcomes for a newly diagnosed patient are highly uncertain. The frequency and severity of flares, likelihood of response to any particular treatment, and rate of progression to complications requiring surgery, including the intestinal strictures and fistulae that characterise Crohn’s disease, are all unpredictable. The advent of biologic treatments, including anti-TNF therapy, has helped mitigate adverse outcomes but surgical resection
is still required in of patients within 5 years of diagnosis.

Ideally, a safe and affordable treatment strategy would be available that was effective in all patients from diagnosis. Thiopurines appear ineffective in this context and the efficacy of advanced therapies from diagnosis remains largely unstudied. Indeed, Crohn’s disease trials usually enrol patients years after diagnosis and typically show benefit of active comparator over placebo of only However, one consistent observation based on both post-hoc clinical trial analyses and retrospective cohorts is that the earlier patients receive advanced treatments the more effective they are. Notably, D’Haens and colleagues randomised 133 patients within 4 years of Crohn’s diagnosis to either infliximab induction followed by azathioprine or conventional stepup care. Remission at week 52 was significantly higher in

patients receiving early combined immunosuppression. Similarly, the CALM and REACT trials, which enrolled patients with established Crohn’s disease in flare, found that earlier escalation to anti-TNF therapy resulted in fewer major adverse outcomes than treatment with conventional step-up strategies.

These studies, combined with the advent of substantially cheaper biosimilars, have resulted in more widespread and earlier use of anti-TNF therapies in the management of Crohn’s disease. Nevertheless, most patients are not prescribed biologics from diagnosis, but only when conservative management fails or other therapies, including immunomodulators, prove ineffective-a strategy supported by several international guidelines. The ability to predict which patients would benefit from early advanced therapies would enable targeting of these treatments to patients who truly need them while minimising their use in others. Several biomarkers have been proposed in Crohn’s disease. These include a 17-gene blood-based prognostic biomarker previously shown to categorise patients into two approximately equal groups termed IBDhi and IBDlo. These groups were associated with higher or lower risk of requiring future treatment escalation but not clinical, biochemical, or imaging markers of severity at the time of blood draw. To date neither this nor any other biomarker has been formally tested in IBD.

Here we report the results of PROFILE (PRedicting Outcomes For Crohn’s disease using a moLecular biomarker), a randomised controlled trial designed to test the clinical utility of the 17-gene blood-based biomarker in guiding therapy. The hypothesis was that patients in the biomarker-defined IBDhi group would be at higher risk of recurrent flares and hence gain more benefit from early advanced therapy than those in the IBDlo group. Patients newly diagnosed with Crohn’s disease were therefore randomised to either top-down (infliximab plus immunomodulator) or accelerated step-up (conventional) therapy, stratified by the biomarker.

PROFILE was a randomised, open-label, active-controlled, biomarker-stratified trial. Patients were randomised to either top-down or accelerated step-up treatment strategies (figure 1). Cambridge South research ethics committee approved the protocol (number ), and the trial followed Good Clinical Practice guidelines.

Patients aged 16-80 years with newly diagnosed active Crohn’s disease were enrolled. All patients gave written informed consent. Data on biological sex (male/ female) was collected based on self-report by patients. Inclusion required all of: (1) Crohn’s disease diagnosed within 6 months using standard clinical, endoscopic, histological, and radiological methods; (2) active,
symptomatic disease (corresponding to Harvey-Bradshaw Index ); (3) biochemical evidence of active inflammation with either serum C-reactive protein (CRP) above the upper limit of normal (ULN), faecal calprotectin of or more, or both; (4) endoscopic evidence of active Crohn’s disease (Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease [SES-CD] for ileal-only disease or for ileocolonic/colonic disease); and (5) naive to immunomodulator and biologic therapy. Patients with clinically significant obstructive or peri-anal disease were excluded (appendix 1 pp 5-6).

At the screening visit Crohn’s disease activity was assessed using the HBI, concurrent blood test results, and findings of ileo-colonoscopy performed within 6 months. Potential participants underwent blood draw, including for the biomarker assay, and stool sampling for faecal calprotectin. All patients were prescribed an 8 -week course of oral steroids with prednisolone or budesonide (local investigator decision) for active Crohn’s disease.

At the baseline visit, 2 weeks later, all results were reviewed, excluding biomarker results, which remained blinded to patients and investigators. Patients meeting eligibility criteria were randomised to either combination intravenous infliximab plus immunomodulator (top-down therapy) or protocolised accelerated step-up therapy. Local investigators decided which immuno-modulator-azathioprine, low-dose mercaptopurine with allopurinol, or methotrexate. Although sites could undertake thiopurine drug monitoring, levels-based dose optimisation was not protocolised. The protocol did specify that patients could have an accelerated steroid wean after commencing infliximab but could not have dose intensification of infliximab.

Eligible participants attended a baseline visit and were randomised 1:1 to top-down or accelerated step-up treatment. Stratified block randomisation was used, stratifying on biomarker subgroup (IBDhi vs IBDlo), disease location (colon only vs other), and mucosal inflammation (mild vs moderate vs severe), with a randomly generated block size (block size four or six). Mucosal inflammation was judged as mild, moderate, or severe by local investigators based on subjective, clinical assessment of endoscopic appearances. Block size was maintained within the strata, which did not include sites. Sealed Envelope version 17.2.1 was used for randomisation and patient allocation. This secure, online software allowed local site investigators to register individuals, work through eligibility criteria for PROFILE, and then randomise patients. Blinding to biomarker status was maintained throughout.

For participants starting on an immunomodulator, the choice was at the local investigator’s discretion, between

Department of Molecular and Clinical Cancer Medicine, Institute of Systems, Molecular and Integrative Biology, University of Liverpool, Liverpool, UK (Prof C S Probert); Department of Gastroenterology, Basingstoke and North Hampshire Hospital, Basingstoke, UK (R Saich PhD); Department of Gastroenterology, West Suffolk NHS Foundation Trust, Bury St Edmunds, UK (D Sharpstone MD); Department of Gastroenterology, University Hospitals Sussex NHS Foundation Trust, Brighton, UK (M A Smith FRCP); Department of Gastroenterology, The Queen Elizabeth Hospital King’s Lynn NHS Trust, King’s Lynn, UK (A Wiles FRCP); Department of Gastroenterology, Imperial College Healthcare NHS Trust, St Mary’s Hospital, London, UK (H R T Williams PhD); Roche Innovation Center Basel, Roche, Basel, Basel-Stadt, Switzerland (Prof G R van den Brink PhD); Department of Gastroenterology and Hepatology, Department of Chronic Diseases and Metabolism, University Hospitals Leuven, KU Leuven, Leuven, Belgium (Prof S Vermeire PhD); Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Western University, London, Ontario, Canada (Prof V Jairath PhD); Department of Gastroenterology, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Netherlands (Prof G R D’Haens PhD); PredictImmune Ltd, Babraham Research Campus, Cambridge, UK (Prof E F McKinney, P A Lyons, Prof K G C Smith); Cambridge Institute of Therapeutic Immunology and Infectious Disease, Jeffrey Cheah Biomedical Centre, Cambridge, UK (Prof E F McKinney, P A Lyons, Prof K G C Smith)
Correspondence to: Prof Miles Parkes, Department of Medicine, University of Cambridge School of Clinical Medicine and Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, CB2 0QQ, UK mp372@cam.ac.uk

See Online for appendix 1

azathioprine, low-dose mercaptopurine with allopurinol, or methotrexate (for dosing details see appendix 2).
For participants starting on infliximab, a dose was used with standard induction at 0,2 , and 6 weeks followed by maintenance infusions every 8 weeks (appendix 2). Patients with non-response after induction had early treatment withdrawal and reverted back to standard care with their local clinical team.
Participants were reviewed at weeks , and 48 post-baseline or at ad-hoc visits if unwell between scheduled visits (figure 1). HBI and any adverse events were recorded, with blood and stool samples sent at each visit. Flares were defined by symptoms of active Crohn’s disease (HBI ) with biochemical evidence of active inflammation (CRP >ULN or faecal calprotectin , or both). The protocol mandated a course of steroids to treat such flares. Participants in the accelerated step-up group were also prescribed an immunomodulator with this course of steroids, and if a further flare occurred, infliximab was commenced alongside the immunomodulator. Those not meeting flare criteria continued current management without therapy escalation. The end-of-trial visit occurred 48 weeks after randomisation.

Ileo-colonoscopy to assess disease activity using SES-CD was performed and where possible video-recorded by local site investigators before randomisation and 48 weeks after randomisation. The 17-gene biomarker test to determine IBDhi or IBDlo subgroup assignment was performed using the PredictSURE-IBD assay (PredictImmune Ltd; appendix 1 p 3).

The primary endpoint was the incidence of sustained surgery-free and steroid-free remission from completion of the protocolised (maximum 8-week) steroid induction course through to week 48. The definitions of flare and remission states were each the composite of symptoms and inflammatory markers. Flare required active symptoms plus raised inflammatory markers. Remission was the converse-ie, symptoms had resolved (HBI <5) or inflammatory markers had settled (both CRP ULN and calprotectin ) or both at all trial visits after baseline (appendix 1 p 7). The definition of remission in the primary endpoint being a composite of both clinical and biochemical remission (as opposed to symptoms only) was clarified in the statistical analysis plan before
database lock and before any analysis being undertaken (appendix 2).
The hierarchical secondary endpoints were: (1) endoscopic remission at week 48 defined by absence of ulceration (including aphthous ulceration)-ie, SES-CD ulcer subscore of 0-based on centrally read endoscopic scores, or where ileo-colonoscopies had not been videorecorded, locally read SES-CD scores; (2) quality of life assessment averaged across weeks 16, 32 , and 48 using the IBD-Q score; (3) number of flares requiring treatment escalation by week 48; (4) cumulative steroid exposure by week 48; and (5) the number of Crohn’s-related hospital admissions and surgeries by week 48.
Tertiary endpoints were unranked and included assessments of time to event from baseline to first and to second flare or surgery; CRP response at weeks 4, 16, 32, and 48 (comparison of median CRP in each group); calprotectin response at weeks 16,32 , and 48 (comparison of median calprotectin in each group); and week 48 biochemical remission (CRP ULN and calprotectin ), endoscopic response (defined as SES-CD decrease from baseline), and deep endoscopic remission (total SES-CD of 0 ). Additional tertiary endpoints are listed in appendix 1 (pp 8-9).

The primary estimand was the interaction between treatment and biomarker for the primary endpoint. The sample size was calculated based on estimated remission rates through to week 48 for IBDhi of 0.3 with accelerated step-up and 0.7 with top-down treatment; and for IBDlo of 0.8 with accelerated step-up and 0.9 with top-down treatment. A sample size of 333 was needed to achieve power at a two-sided significance level. To allow for a withdrawal rate, we aimed to enrol 400 participants.
The primary analysis of PROFILE focused on the biomarker-treatment interaction. Key and complementary analyses prespecified in the statistical analysis plan were to compare treatment and safety effects between the accelerated step-up and top-down therapy groups. All primary, secondary, and tertiary endpoint analyses used the full analysis population defined as all participants who met PROFILE eligibility criteria and were randomised (equivalent to an intention-to-treat analysis). Patients receiving dose-intensified infliximab or who had to stop infliximab or immunomodulators due to intolerance were included in the full trial population primary analysis but excluded from the per-protocol analysis.
The safety population additionally required receipt of some trial treatment; in reality this matched the full analysis population. Additional prespecified analyses were performed using a modified per-protocol treatment population, defined as all participants not substantially deviating from the treatment protocol. This was determined by an expert adjudication committee who also assessed the total number of steroid courses and
treatment escalations for each participant. Time was accounted for using orthogonal quadratic polynomials in the longitudinal regression model, and we report the main effect comparisons of treatment and biomarker.
Missing values were assumed missing at random. Regression analyses that adjusted for covariates or

accounted for within-participant correlation in repeat-measures analysis were performed using multiple imputation to account for missing baseline values. If their proportion fell below then no further sensitivity analyses were undertaken. For all endpoints, the main focus was on estimating the interaction between treatment and biomarker, defined as a difference in differences. The treatment effect within each subgroup was also estimated.

To formally control for multiple testing, a closed testing procedure was performed over the primary and five secondary analyses, testing the biomarker-treatment interaction and restricting the family-wise type I error rate to an overall significance level. The analyses estimated for the main effect of the biomarker and treatment, and the interaction between the biomarker and treatment, adjusting for baseline variables. These were endoscopic mucosal inflammation (mild, moderate, or severe); disease location (ileal, colonic, or ileocolonic); disease behaviour (inflammatory or other); smoking status (never, former, or current); age (16-39, 40-64, or years); BMI ( , or ); CRP (continuous); calprotectin (continuous); course of steroids prior to trial enrolment (yes or no); time from endoscopy to screening; and HBI score. Tertiary time-to-event endpoints were summarised using Kaplan-Meier curves. Safety analyses were summarised by treatment group and biomarker subgroup and presented as incidence (number of patients affected). All statistical analyses were performed using version 4.3.1. The protocol and statistical analysis plan are provided (appendix 2). An independent data monitoring committee was established for the PROFILE trial, which was registered with the ISRCTN registry, number 11808228.

The funders had no role in study design, data collection or analysis, or writing of this report. All authors had access to the final study data, reviewed and approved the final report, and take full responsibility for the accuracy of the data and the statistical analysis. The corresponding author had final responsibility for the decision to submit for publication.

Between Dec 29, 2017, and Jan 5, 2022, 483 patients from 40 hospitals in the UK were screened (appendix p 10). 94 were excluded and 389 patients were randomised to top-down or accelerated step-up treatment, stratified by the biomarker result. Three patients (two in the top-down group and one in the accelerated step-up group) were subsequently excluded for not meeting eligibility criteria, leaving 386 randomised participants (193 in the top-down group and 193 in the accelerated step-up group; figure 2).

Median time from diagnosis to trial enrolment and treatment initiation with the index course of steroids was 12 days (range 0-191). Patient characteristics were similar across all groups, as was baseline disease activity (table 1, appendix 1 pp 11-13).

Primary outcome data were available for analysis in 379 patients ( 189 in the top-down group and 190 in the accelerated step-up group). All patients in the top-down group received at least one dose of anti-TNF therapy, with 175 (93%) of 189 patients receiving this as combination therapy with an immunomodulator. Median time from randomisation to first dose of
infliximab in the top-down group was 15 days (IQR 13-20). 161 ( ) of 190 patients in the accelerated step-up group required escalation to an immunomodulator, with doing so within 100 days of enrolment. Additionally, 77 ( ) patients in the accelerated step-up group had escalated to anti-TNF therapy by week 48.
Sustained steroid-free and surgery-free remission to week 48 was more frequent in the top-down group (149 [79%] of 189 patients) than in the accelerated step-up group ( 29 [15%] of 190 patients), with an absolute difference of 64 percentage points ( CI 57 to 72; ; figure 3). There was no significant biomarker-treatment interaction effect (absolute difference 1 percentage point, CI -15 to 15; ; table 2).
All secondary outcomes were significantly better in the top-down versus the accelerated step-up, group but there was no evidence of biomarker-treatment interaction for any of them (table 2). Endoscopic remission (SES-CD ulcer subscore of 0 ) was more frequent in the top-down group ( 90 [67%] of 134 patients) than in the accelerated step-up group (52 [44%] of 119 patients (table 2, figure 3). Within the accelerated step-up group, endoscopic remission at

week 48 was achieved in 24 ( ) of 68 patients who did not escalate to infliximab and 28 (55%) of 51 who did. Data for the secondary endpoints of IBD-Q, number of flares requiring escalation, and cumulative steroid exposure by week 48 in each group are shown in table 2 and appendix 1 (pp 27-30); there were more disease flares, higher need for steroids, and lower quality of life with accelerated step-up treatment than with top-down therapy.

11 urgent abdominal surgeries were required during the trial. One patient was in the top-down group and had gallstone ileus. Nine patients were in the accelerated step-up group, all requiring surgery for obstructive or penetrating complications of Crohn’s disease; one patient required two operations (appendix 1 p 14 ). Six of the nine patients in the accelerated step-up group were classified as having Montreal B1 inflammatory disease at enrolment. The post-hoc odds ratio for needing abdominal surgery was 0.095 ( CI ). One patient in each group required surgery for perianal disease. Hospital admission data including surgeries are presented in appendix 1 (p 15).

The most frequent adverse event was a disease flare (table 3, appendix 1 pp 16-17). There were fewer adverse events or serious adverse events in the top-down group than in the accelerated step-up group (adverse events: 168 vs 315; serious adverse events: 15 vs 42). Further information on adverse events and serious adverse events is reported in table 3. Although not powered to show a difference in safety endpoints, there was no

Sustained steroid-free and surgery-free remission and endoscopic remission data are presented as absolute differences (absolute difference in percentage points). Quality of life data are presented as absolute differences using the IBD-Q numerical score. Number of flares, steroid courses, hospital admissions and surgeries are presented as difference in number of events per patient per year.

Table 2: Primary and secondary outcomes
difference in risk of serious infection between treatment strategies and no reported malignancies or deaths during the trial (table 3 ).
The time-to-event analyses considered events as a composite of disease flare, treatment escalation, or surgery. Time to both first and second event were longer for participants in the top-down group than in the accelerated step-up group, with no difference between biomarker subgroups (figure 4).
At week 48, endoscopic response (SES-CD improvement ) was more frequent in the top-down than in the accelerated step-up group ( 124 [82%] of 151 patients vs 79 [63%] of 125 patients; appendix 1 p 18), as was deep endoscopic remission (SES-CD of [52%] of 155 vs 49 [37%] of 134; appendix 1 p 19) and in a post-hoc analysis of symptomatic and endoscopic remission (composite HBI <5 plus SES-CD ulcer sub-score of 0; 70 [53%] of 133 vs 41 [35%] of 117; appendix 1 p 20). Sustained steroidfree and surgery-free symptomatic remission without biochemical corroboration was also more frequent in the top-down group than in the accelerated step-up group ( 94 [50%] of 189 vs 18 [9%] of 190). A post-hoc analysis of symptomatic remission ( ) at week 48 showed only a modest difference between the treatment arms ( 136 [78%] of 175 patients in the top-down group vs 121 [74%] of 163 in the accelerated step-up group; appendix 1 p 21), while symptomatic plus biochemical remission (composite HBI plus CRP ULN or faecal calprotectin ) was seen in of 175 patients in the top-down group compared with 64 ( ) of 157 in

Data are number of events, number of patients (%). Adverse events presented by biomarker status are shown in appendix 1 (p 16).

Table 3: Adverse events
the accelerated step-up group (appendix 1 p 22). There were notable differences between the treatment groups in the CRP and calprotectin responses throughout the study period, with more rapid (even by week 4) complete and sustained normalisation in the top-down group than in the accelerated step-up group and higher rates of biochemical remission at week 48 (appendix 1 pp 23-25).
The adjustment for baseline covariates in the primary analysis estimated a conditional odds ratio for their influence on the primary endpoint. The likelihood of being in sustained steroid-free and surgery-free remission appeared lower for patients who received steroids before enrolment and higher for those with colonic involvement versus pure ileal disease and longer time from ileo-colonoscopy to trial enrolment (appendix 1 p 26). Moderate or severe inflammation at ileo-colonoscopy appeared to be associated with a higher likelihood of remission (appendix 1 p 26). None of the other baseline covariates were associated with outcome, including CRP, faecal calprotectin, smoking status, or BMI (appendix 1 p 26); and no covariates had an interaction with treatment response or biomarker-treatment interaction.
The conclusions of the modified per-protocol analysis were consistent with the full analysis across all endpoints (data not shown). 351 (91%) of 386 participants ( 164 [85%] patients in the accelerated step-up group and 187 [97%] in the top-down group) adhered to the PROFILE treatment protocol. A sensitivity analysis to assess the impact of COVID-19 showed no significant difference for any outcome measure between prepandemic ( ) and peri-pandemic populations ( ; data not shown). Primary endpoint data were missing for seven of 386 of participants-ie, less than . Data completeness was similarly good for all secondary outcomes apart from endoscopic remission. With most endoscopy units closing during the pandemic, end-of-trial ileo-colonoscopies were not performed in 133 (34%) of 386 participants. These data were analysed as missing at random. A sensitivity analysis comparing CRP and calprotectin between participants who did or did not undergo end-of-trial ileo-colonoscopy did not show a systematic difference (appendix 1 p 31). 166 (66%) of 253 end-of-trial colonoscopies were video-recorded and scored by central readers. Week 48 endoscopic remission (absence of ulceration) restricted to these was again more frequent in the top-down group than in the accelerated step-up group ( 55 [60%] of 92 vs 33 [45%] of 74; appendix 1 p 32) but attenuated compared with the whole group.

The PROFILE trial produced two key findings. First, the blood-based biomarker that the study was primarily designed to test did not show clinical utility for guiding therapy in Crohn’s disease. Second, the results demonstrated that a top-down treatment approach, initiated at the time of diagnosis, was both highly

effective and safe. Compared to a standard accelerated step up approach, top-down treatment resulted in a 64 percentage point difference in sustained steroid-free and surgery-free remission throughout the study period and substantial benefits across all secondary endpoints including endoscopic remission.
These findings are potentially transformative for the management of Crohn’s disease. The need for a prognostic biomarker was predicated on the lack of an effective, safe, and affordable treatment strategy for newly diagnosed patients. While PROFILE did not identify a clinically useful biomarker, it has provided clear evidence with regards to the optimal treatment strategy from diagnosis. Indeed, the scale of the benefit with top-down management quantified in PROFILE would, if sustained, substantially weaken the case-of-need for a prognostic biomarker.
With patients randomised between top-down and accelerated step-up groups, the treatment outcomes from PROFILE build on evidence from previous trials regarding the benefits of early anti-TNF therapy. Despite these earlier trials, use of biologics from diagnosis remains unusual outside specialist centres, probably
reflecting uncertainty regarding treatment timing and concerns regarding cost and safety. Instead reactive accelerated step-up therapy is the norm, as advocated by some (but not all) international guidelines.
In PROFILE, the markedly higher frequency and rate at which patients relapsed and required treatment escalation in the accelerated step-up arm was highlighted in the time-to-event analysis (figure 4). Substantial differences were also observed for all secondary endpoints. The endoscopic remission rate of seen in the top-down group at week 48 is greater than almost all previous Crohn’s disease trials, which have typically reported rates of approximately at 1 year. Endoscopic remission even in the accelerated step-up group was an impressive 44% (55% in those who escalated to infliximab and in those who did not), highlighting the benefits of early intervention. The smaller delta for endoscopy outcomes compared with the primary endpoint reflects persisting subclinical endoscopic activity.
Endoscopic remission is well recognised to correlate with better long-term outcomes, including reduced need for surgery. Notably in PROFILE abdominal surgery
was required in just one patient in the top-down group, for gallstone ileus, whereas nine patients in the accelerated step-up group required intestinal resection for stricturing or fistulating complications. These endoscopic and surgical outcomes are particularly important in being less influenced by the study design and open treatment allocation than the primary outcome, and thus provide important context for the primary endpoint analysis. Clinicians know that biologics effectively maintain remission, and hence the difference between treatment arms for the primary outcome might have been expected. The benefit of top-down treatment in reducing need for surgery by a factor of approximately 10 even within the first year and despite widespread early therapy escalation in the accelerated step-up group may be more surprising. This further underlines the importance of initiating highly effective treatment to control inflammation as soon as possible after diagnosis. Population-level data corroborate this: even in the most recent eras more than of (conventionally managed) patients require surgery within a year of diagnosis of Crohn’s disease.

In building on the findings from the REACT and CHARM trials, which both correlated earlier biologic therapy with decreased need for surgery albeit in more longstanding disease, the results from PROFILE cast doubt on the historic suggestion that aggressive early treatment with anti-TNF therapy incurs unnecessary risks. The reality appears to be the converse. Inadequate treatment of active disease confers the greatest risks to individual patients, particularly young adults who are most commonly affected by Crohn’s disease and in whom serious drug side-effects are rare. Moreover, with a median time from diagnosis to enrolment of just 12 days and then a median time from randomisation to first dose of infliximab of 15 days in the topdown group, PROFILE provides previously unappreciated insights into the window of opportunity in Crohn’s disease and how very early advanced therapy can maximise benefit for patients.

Of note, the large treatment effect in PROFILE was demonstrated across the severity spectrum. Inclusion required biochemical and endoscopic evidence of active inflammation but not all participants had moderate to severe disease-conventionally viewed as the gateway to advanced therapy. The magnitude of the treatment benefit might reflect this breadth of severity as well as the short disease duration, perhaps catching mucosal immune dysfunction at a stage when it was still amenable to rectification.

Several clinical factors have previously been suggested to correlate with Crohn’s disease course and treatment response. The covariates used in the primary analysis provide some information about these, although interpretation requires caution due to their observational nature. None appeared to affect the treatment response or biomarker-treatment interaction, but some did show
evidence of association with disease outcomes (appendix 1 p 25). 70 (18%) of participants had completed a steroid course in the 6 months before trial enrolment; these patients appeared (perhaps expectedly) to have a lower likelihood of maintaining remission during the trial, as did those with exclusively ileal involvement. Counterintuitively, patients with moderate or severe mucosal inflammation at baseline ileo-colonoscopy had a higher likelihood of remission compared to those with mild inflammation, although only of participants were mildly inflamed, which limits interpretation of this finding. There was no association with outcome for CRP, faecal calprotectin, smoking status, age, or BMI (appendix 1 p 26).

PROFILE is the first randomised trial in IBD to use a biomarker-stratified interventional design. The biomarker had been developed to predict a CD8 T-cell transcriptional signature previously correlated with need for treatment escalation in IBD. This signature related to differences in T-cell exhaustion, providing a plausible biological rationale for different clinical outcomes. Care had been taken during biomarker development to prevent over-fitting and independently validate associations with clinical outcome in two real-world cohorts. In the event, the associations were not observed in the larger PROFILE population.

Failure to demonstrate clinical utility underlines why randomised trials are critical to test potential biomarkers and why they should be a mandatory step before clinical implementation. The exact reasons for the biomarker failing remain unclear, but may include inaccurate prediction of the CD8 transcriptional signature, unknown confounders that were better distributed across biomarker and treatment groups in PROFILE than previous observational cohorts, and the high rate of early treatment intensification in the accelerated step-up group, particularly in the IBDlo biomarker subgroup, where lower relapse rates had been expected. The latter may reflect closer monitoring and a lower threshold for treatment escalation in PROFILE compared to the realworld practice on which the biomarker development was based. The comparability of discovery and validation cohorts critically determines whether a predictive model will be generalisable in other cohorts. While the failure to demonstrate clinical utility in PROFILE can inform future attempts to validate biomarkers for personalised medicine, it should not preclude them.

PROFILE had a number of limitations. First, treating clinicians were blinded to the biomarker group but not treatment allocation, potentially resulting in overestimation of the treatment benefit of the top-down approach. Willingness to diagnose a flare may have been biased according to treatment group, although the requirement for objective evidence of inflammation alongside symptoms was designed to mitigate this. Second, patients with normal inflammatory markers, minimal symptoms, or minimal inflammation at
baseline ileo-colonoscopy were excluded. Whether such patients would also benefit from top-down therapy is unknown. Third, therapeutic drug monitoring and dose optimisation, which might have further enhanced the efficacy of infliximab, were not included in the trial protocol. Fourth, during the COVID-19 pandemic use of remote consultations adversely affected blood and stool sampling, although high levels were still maintained (appendix 1 p 4). Fifth, a third of patients did not have an end-of-trial ileo-colonoscopy, largely due to pandemicrelated service shutdowns, although no systematic differences were seen in inflammatory markers between patients undergoing or not undergoing end-of-trial ileo-colonoscopy (appendix 1 p 31). Additionally, of 255 patients had their end-of-trial procedures scored only by unblinded local investigators. The difference in endoscopic remission rates between top-down and accelerated step-up approaches was 15 percentage points if only centrally read procedures were considered, and 23 percentage points in the whole group, suggesting confirmation bias in local endoscopy reading. Finally, although the high rates of endoscopic remission seen with top-down treatment suggest that the benefits of this strategy in reducing the need for surgery should be durable and potentially cost-effective well beyond 1 year, the relevant long-term follow-up data and health economic analyses are not yet available.
PROFILE also had several key strengths. It robustly tested the biomarker and is the first randomised trial in Crohn’s disease to have compared top-down and accelerated step-up treatment strategies from diagnosis. Participant inclusion required active symptoms plus objective biochemical and endoscopic evidence of active inflammation, and a wide spectrum of disease severity was represented. Meeting the primary endpoint required participants to remain in remission throughout the study period, rather than at one or two timepoints. The benefit of top-down treatment across all secondary endpoints underpins confidence in the result. A unique feature of PROFILE was the short time (median 12 days) from diagnosis to enrolment and treatment initiation. This provides previously unappreciated insights into the true efficacy of early top-down therapy.
PROFILE raises important questions for future research. Longer term follow-up could inform the need for continued immunomodulator therapy alongside infliximab. Given the logistics and costs of intravenous drug delivery, relevant questions are whether subcutaneous infliximab or alternative, cheaper formulations of anti-TNF would show the same benefits. This would potentially improve access globally. Another question is whether the benefit seen in the anti-TNF-based top-down group would also be seen with other advanced therapies or combinations.
PROFILE provides definitive evidence for the benefit of top-down over accelerated step-up treatment, at least for patients meeting the trial inclusion criteria of active
symptoms, raised CRP or calprotectin of or more, plus active inflammation on ileo-colonoscopy. Given that this definition encompasses the majority of patients newly presenting with Crohn’s disease, the case appears clearcut for implementation of top-down treatment as the standard of care for most patients as soon as possible after diagnosis.

MP was the chief investigator for PROFILE. NMN, JCL, SB, FD, EFM, PAL, KGCS, and MP conceptualised and developed the trial protocol. NMN, SB, FD, and MP verified the data. NMN, JCL, SB, KP, KBK, SD, JOL, NAK, KGCS, and MP prepared the first draft of the manuscript. All authors critically reviewed and approved the final version before submission. MP had full access to all the trial data and had final responsibility for the decision to submit for publication.

NMN reports personal fees from Galapagos, Janssen, Lilly, SBK Healthcare, and Takeda outside the submitted work; and grants from Dr Falk, Pfizer, Pharmacosmos, and Tillotts Pharma outside the submitted work. JCL reports consultancy fees from AbbVie, AgPlus Diagnostics, PredictImmune, and C4X Discover outside the submitted work; and grants from GSK outside the submitted work. KVP reports personal fees from AbbVie, DrFalk, Galapagos, Janssen, PredictImmune, Pfizer, and Takeda outside the submitted work; grants from AbbVie, Celltrion, Dr Falk, Ferring, Janssen, Takeda, and Tillotts Pharma outside the submitted work; and fees from advisory board membership of AbbVie, Galapagos, Janssen, and Pfizer outside the submitted work. TA reports personal fees from Amgen, Celltrion, Janssen, Lilly, Pfizer, and Tillotts Pharma; and grants from Biogen, Celltrion, Galapagos, Nova Pharmaceuticals, Pfizer, Roche, and Takeda outside the submitted work. JWB reports personal fees from Janssen outside the submitted work. RC reports personal fees from AbbVie, Galapagos, and Lilly outside the submitted work, grants from Celltrion, Ferring, and Tillotts Pharma outside the submitted work; and fees from advisory board membership of AbbVie and Bristol Myers Squibb outside the submitted work. SD reports personal fees from AbbVie, Ferring, Janssen, and Takeda outside the submitted work; grants from AbbVie, Dr Falk, and Janssen, outside the submitted work; and fees from advisory board membership of AbbVie outside the submitted work. DD reports personal fees from Takeda outside the submitted work; and grants from AbbVie and Janssen outside the submitted work. PMI reports personal fees from AbbVie, Arena, Boehringer-Ingelheim, BMS, Celgene, Celltrion, Dr Falk, Galapagos, Genentech, Gilead, Hospira, Janssen, Lilly, MSD, Pfizer, Prometheus, Sandoz, Samsung Bioepis, Sapphire Medical, Takeda, Topivert, VH2, Vifor Pharma, and Warner Chilcott outside the submitted work; and grants from AbbVie and Takeda outside the submitted work. AJK reports personal fees from AbbVie, Galapagos, and Takeda outside the submitted work; grants from AbbVie, Janssen, and Tillotts Pharma outside the submitted work; and fees from advisory board membership of AbbVie and Janssen outside the submitted work. CM reports grants from Janssen outside the submitted work. CSP reports personal fees from Dr Falk outside the submitted work. TR reports personal fees from AbbVie, Arena, Aslan, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Eli Lilly, Ferring, Galapagos, Gilead, GSK, Heptares, LabGenius, Novartis, Numab, Janssen, Pfizer, Roche, Takeda, UCB, and XAP therapeutics outside the submitted work; grants from AbbVie outside the submitted work; and fees from data monitoring board membership of UCB outside the submitted work. SS reports personal fees from AbbVie, Celltrion, Dr Falk, Ipsen, Janssen, and Takeda outside the submitted work. HRTW reports fees from advisory board membership of Pfizer outside the submitted work. SV reports personal fees from AbbVie, Abivax, AbolerISPharma, AgomAb, Alimentiv (formerly Robarts Clinical Trials), Arena Pharmaceuticals, AstraZeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, Cytoki Pharma, Dr Falk Pharma, Ferring, Galapagos, Genentech-Roche, Gilead, GSK, Hospira, Imidomics, Janssen, J&J, Lilly, Materia Prima, Mestag Therapeutics, MiroBio, Morphic, MrMHealth, MSD, Mundipharma, Pfizer, Prodigest, Progenity, Prometheus, Surrozen, Takeda, Theravance,

Tillotts Pharma, VectivBio, Ventyx, and Zealand Pharma outside the submitted work; and grants from AbbVie, Galapagos, J&J, Pfizer, and Takeda outside the submitted work. VJ reports personal fees from AbbVie, Alimentiv (formerly Robarts Clinical Trials), Arena Pharmaceuticals, Asahi Kasei Pharma, Asieris, AstraZeneca, Avoro Capital, BMS, Celltrion, Endpoint Health, Enthera, Ferring, Flagship Pioneering, Fresenius Kabi, Galapagos, Gilde Healthcare, GSK, Genentech, Gilead, Innomar, JAMP, Janssen, Lilly, Merck, Metacrine, Mylan, Pandion, Pendopharm, Pfizer, Protagonist, Prometheus, Reistone Biopharma, Roche, Roivant, Sandoz, SCOPE, Second Genome, Sorriso Pharmaceuticals, Takeda, Teva, Topivert, Ventyx, and Vividion outside the submitted work; and fees from advisory board membership of AbbVie, Alimentiv (formerly Robarts Clinical Trials), Arena Pharmaceuticals, Asahi Kasei Pharma, Asieris, AstraZeneca, BMS, Celltrion, Ferring, Flagship Pioneering, Fresenius Kabi, Galapagos, Gilde Healthcare, GSK, Genentech, Gilead, Innomar, JAMP, Janssen, Lilly, Merck, Metacran, Mylan, Pandion, Pendopharm, Pfizer, Protagonist, Prometheus, Reistone Biopharma, Roche, Sandoz, SCOPE, Second Genome, Sorriso Pharmaceuticals, Takeda, Teva, Topivert, Ventyx, and Vividion outside the submitted work. GRDH reports personal fees from AbbVie, Alimentiv, AstraZeneca, Immunic, J&J, Lilly, Pfizer, Takeda, Tillotts, and Ventyx outside the submitted work; grants from AbbVie, BMS, Lilly, Pfizer, and Takeda outside the submitted work; and fees from advisory board membership of AstraZeneca, Galapagos, and Seres Health outside the submitted work. EFM reports being a co-founder and receiving consultancy fees from PredictImmune; and holds PredictImmune stock or stock options. PAL reports being a co-founder and receiving consultancy fees from PredictImmune; and holds PredictImmune stock or stock options. JOL reports personal fees from AbbVie, Atlantic Healthcare, Bristol Meyer Squibb, Celgene, Celltrion, Engytix, Eli Lilly, Ferring, Galapagos, Gilead, GSK, Janssen, MSD, Norgine, Pfizer, Shire, and Takeda outside the submitted work; and grants from AbbVie, Ferring, Gilead, Takeda, and Shire outside the submitted work. NAK reports personal fees from Amgen, Bristol Myers Squibb, Celltrion, Falk, Galapagos, Janssen, Pfizer, Pharmacosmos, Takeda, and Tillotts Pharma outside the submitted work; and reports data monitoring board membership for the BEACON study outside the submitted work. KGCS reports being a co-founder and receiving consultancy fees from Predictimmune; consultancy fees from GSK outside the submitted work; and holds PredictImmune stock or stock options. MP reports personal fees from Janssen and Takeda outside the submitted work; and grants from AstraZeneca, Galapagos, Gilead, and Pfizer outside the submitted work. All other authors declare no competing interests.

Access to the trial data and other materials is managed by the Cambridge University Hospitals R&D Study Review Committee. Please contact the corresponding author.

Wellcome and PredictImmune Ltd funded this study. PredictImmune Ltd was founded as a vehicle by which Wellcome funding would be administered and any downstream commercial opportunities arising from the biomarker supported. We would like to acknowledge contributions from the following: Crohn’s and Colitis UK and Louise Hunt (patient and public involvement representative); members of the British Society of Gastroenterology Inflammatory Bowel Disease Clinical Research Group who contributed to discussions about protocol development; members of the PROFILE data monitoring committee and trial steering committee; staff in the Cambridge Clinical Trials Unit; the NIHR Clinical Research Network in Gastroenterology and the NIHR Cambridge Biomedical Research Centre (NIHR203312) for supporting delivery and conduct of the PROFILE trial. This trial was jointly sponsored by the University of Cambridge and Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust.

1 Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 244-50.
2 Wintjens D, Bergey F, Saccenti E, et al. Disease activity patterns of Crohn’s disease in the first ten years after diagnosis in the populationbased IBD South Limburg Cohort. J Crohns Colitis 2021; 15: 391-400.

3 Kalman TD, Everhov H, Nordenvall C, et al. Decrease in primary but not in secondary abdominal surgery for Crohn’s disease: nationwide cohort study, 1990-2014. Br J Surg 2020; 107: 1529-38.
4 Eberhardson M, Söderling JK, Neovius M, et al. Anti-TNF treatment in Crohn’s disease and risk of bowel resection-a population based cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2017; 46: 589-98.
5 Panés J, López-Sanromán A, Bermejo F, et al. Early azathioprine therapy is no more effective than placebo for newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2013; 145: 766-64.
6 Cosnes J, Bourrier A, Laharie D, et al. Early administration of azathioprine vs conventional management of Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2013; 145: 758-65.
7 Kayal M, Ungaro RC, Bader G, Colombel JF, Sandborn WJ, Stalgis C. Net remission rates with biologic treatment in Crohn’s disease: a reappraisal of the clinical trial data. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; 21: 1348-50.
8 Ben-Horin S, Novack L, Mao R, et al. Efficacy of biologic drugs in short-duration versus long-duration inflammatory bowel disease: a systematic review and an individual-patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterology 2022; 162: 482-94.
9 Safroneeva E, Vavricka SR, Fournier N, et al. Impact of the early use of immunomodulators or TNF antagonists on bowel damage and surgery in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 977-89.
10 D’Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371: 660-67.
11 Khanna R, Bressler B, Levesque BG, et al. Early combined immunosuppression for the management of Crohn’s disease (REACT): a cluster randomised controlled trial. Lancet 2015; 386: 1825-34.
12 Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P, et al. Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 2779-89.
13 Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2019; 68: S1-106.
14 Torres J, Bonovas S, Doherty G, et al. ECCO guidelines on therapeutics in Crohn’s disease: medical treatment. J Crohns Colitis 2020; 14: 4-22.
15 Feuerstein JD, Ho EY, Shmidt E, et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the medical management of moderate to severe luminal and perianal fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology 2021; 160: 2496-508.
16 Noor NM, Verstockt B, Parkes M, Lee JC. Personalised medicine in Crohn’s disease. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 80-92.
17 Biasci D, Lee JC, Noor NM, et al. A blood-based prognostic biomarker in IBD. Gut 2019; 68: 1386-95.
18 Parkes M, Noor NM, Dowling F, et al. PRedicting Outcomes for Crohn’s disease using a moLecular biomarkEr (PROFILE): protocol for a multicentre, randomised, biomarker-stratified trial. BMJ Open 2018; 8: e026767.
19 Raine T, Pavey H, Qian W, et al. Establishment of a validated central reading system for ileocolonoscopy in an academic setting. Gut 2022; 71: 661-64.
20 Iacucci M, Cannatelli R, Labarile N, et al. Endoscopy in inflammatory bowel diseases during the COVID-19 pandemic and post-pandemic period. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 598-606.
21 Siegel CA, Yang F, Eslava S, Cai Z. Treatment pathways leading to biologic therapies for ulcerative colitis and Crohn’s disease in the United States. Clin Transl Gastroenterol 2020; 11: e00128.
22 Narula N, Wong ECL, Dulai PS, Marshall JK, Jairath V, Reinisch W. Comparative effectiveness of biologics for endoscopic healing of the ileum and colon in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2022; 117: 1106-17.
23 Shah SC, Colombel JF, Sands BE, Narula N. Systematic review with meta-analysis: Mucosal healing is associated with improved longterm outcomes in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 317-33.
24 Burr NE, Lord R, Hull MA, Subramanian V. Decreasing risk of first and subsequent surgeries in patients with Crohn’s disease in England from 1994 through 2013. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 2042-49.

25 Feagan BG, Panaccione R, Sandborn WJ, et al. Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn’s disease: results from the CHARM study. Gastroenterology 2008; 135: 1493-99.
26 Kugathasan S, Saubermann LJ, Smith L, et al. Mucosal T-cell immunoregulation varies in early and late inflammatory bowel disease. Gut 2007; 56: 1696-705.
27 Lee JC, Lyons PA, McKinney EF, et al. Gene expression profiling of CD8+ T cells predicts prognosis in patients with Crohn disease and ulcerative colitis. J Clin Invest 2011; 121: 4170-79.

28 McKinney EF, Lee JC, Jayne DRW, Lyons PA, Smith KGC. T-cell exhaustion, co-stimulation and clinical outcome in autoimmunity and infection. Nature 2015; 523: 612-16.
29 Kakarmath S, Esteva A, Arnaout R, et al. Best practices for authors of healthcare-related artificial intelligence manuscripts. NPJ Digit Med 2020; 3: 134.
30 Jayasooriya N, Baillie S, Blackwell J, et al. Systematic review with meta-analysis: time to diagnosis and the impact of delayed diagnosis on clinical outcomes in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2023; 57: 635-52.