DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1774396
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42112342
تاريخ النشر: 2026-04-23
المؤلف: Isabel Cerro-Pardo وآخرون
الموضوع الرئيسي: تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور مستقبل الغلوبولين المناعي البوليمري (PIGR) في تصلب الشرايين، وخاصة في سياق تعبيره في خلايا الظهارة المخاطية وارتباطه بزيادة مستويات البلازما في الأفراد الذين يعانون من تصلب الشرايين تحت السريري. تقارن الدراسة مستويات PIGR في لويحات تصلب الشرايين البشرية مع عينات الشريان الأورطي السليمة وتفحص مستويات المصل في المرضى الذين يعانون من مرض الشرايين المحيطية (PAD) مقابل الضوابط.
تشير النتائج إلى أن مستويات PIGR مرتفعة في الطبقة الداخلية من الآفات التصلبية المبكرة وفي مرضى PAD. بالإضافة إلى ذلك، تكشف التجارب باستخدام فئران Ldlr -/-/Pigr -/- التي تم تغذيتها بنظام غذائي غربي لمدة 10 أسابيع أن نقص PIGR يؤدي إلى زيادة مستويات المصل من IgA وIgM، مع عدد أكبر من خلايا B في مراكز الجراثيم في الطحال وقطع باير. ومن الجدير بالذكر أن هذه الفئران تظهر حجم لويحات أقل بشكل ملحوظ في جيب الشريان الأورطي وانخفاض في خلايا الرغوة (CD68+)، بينما لا تُلاحظ تغييرات كبيرة في خلايا العضلات الملساء القابضة (α-actin+) أو محتوى الكولاجين. تشير النتائج إلى أن PIGR يلعب دورًا ضارًا في تصلب الشرايين، وأن حظره قد يقدم فوائد علاجية في الأمراض الوعائية.
مقدمة
تظل الأمراض القلبية الوعائية (CV) السبب الرئيسي للوفيات على مستوى العالم، حيث يعد تصلب الشرايين هو المرض الأساسي السائد. تساهم عوامل الخطر المختلفة في تصلب الشرايين، بما في ذلك العوامل القابلة للتعديل مثل فرط كوليسترول الدم والعوامل غير القابلة للتعديل مثل العمر والتاريخ العائلي. على الرغم من الجهود العلاجية التي تستهدف بشكل أساسي المخاطر القابلة للتعديل، لا يزال العديد من المرضى يتلقون علاجًا غير كافٍ، مما يؤدي إلى خطر متبقي كبير للأحداث القلبية الوعائية الشديدة. تشمل آلية تصلب الشرايين خلل في البطانة واحتباس البروتينات الدهنية، وخاصة البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL)، مما يؤدي إلى تكوين خلايا الرغوة وتطور الآفات التصلبية. تتأثر تقدم هذه الآفات بهجرة وتغيرات الشكل الظاهري لخلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs) ومشاركة كل من الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية.
تقدم الرؤى الحديثة حول دور الخلايا المناعية، وخاصة الخلايا اللمفاوية T وB، في تصلب الشرايين تفاعلات معقدة يمكن أن تعزز أو تثبط تقدم المرض. بينما ترتبط خلايا T المساعدة (Th) عمومًا بتكوين تصلب الشرايين، قد تخفف خلايا T التنظيمية (Treg) الالتهاب. تظهر خلايا B، على الرغم من أنها أقل شيوعًا في اللويحات، وظائف متنوعة، حيث تظهر خلايا B1 تأثيرات محتملة وقائية ضد تصلب الشرايين. لا يزال دور الغلوبولين المناعي A (IgA) في تصلب الشرايين غير مفهوم جيدًا، خاصة بالمقارنة مع الغلوبولينات المناعية الأخرى. تهدف هذه الدراسة إلى التحقيق في مستويات مستقبل الغلوبولين المناعي البوليمري (PIGR) في تصلب الشرايين البشرية وتقييم تأثير نقص Pigr الجيني في نموذج الفئران الذي يعاني من فرط كوليسترول الدم، مما يعالج فجوة في فهم مساهمة المستقبل في العمليات التصلبية.
الطرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون نموذجًا تجريبيًا محكومًا يتضمن فئرانًا تعيش في ظروف حواجز مع دورة ضوء/ظلام مدتها 12 ساعة، مما يضمن الامتثال للمعايير الأخلاقية التي وضعتها لجنة الأخلاقيات في CNIC وIIS-FJD والتوجيهات ذات الصلة من الاتحاد الأوروبي. تضمنت التصميم التجريبي الإخصاب في المختبر (IVF) بين ذكور Pigr -/- وإناث Ldlr -/-، وكلاهما على خلفية C57BL/6، تلاها تربية انتقائية لإنتاج فئران knockout مزدوجة (Ldlr -/-Pigr -/-) وضوابط من نفس القمامة (Ldlr -/- Pigr +/+).
للتحقيق في تأثير حذف Pigr على الآفات التصلبية، شملت الدراسة فئرانًا بعمر 10 أسابيع تم تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون يحتوي على 22.1% دهون و0.21% كوليسترول لمدة 10 أسابيع. بعد فترة صيام مدتها 16 ساعة، تم تخدير الفئران وإعدامها عبر ثقب القلب لجمع الأنسجة، مع أخذ عينات من الدم للتحليل الكيميائي الحيوي. تضمنت المعلمات الرئيسية المقاسة كوليسترول المصل الكلي، كوليسترول HDL، والدهون الثلاثية، باستخدام طرق إنزيمية تم تعديلها لجهاز تحليل تلقائي COBAS 6000 (Roche Diagnostics).
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج التي توصلت إليها الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من التحليل الذي تم إجراؤه. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تؤكد الاختبارات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن المتغير $X$ يؤثر إيجابيًا على المتغير $Y$، كما يتضح من قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثير الملحوظ من غير المحتمل أن يكون بسبب الصدفة.
بالإضافة إلى ذلك، يكشف التحليل أن التفاعل بين المتغيرات $X$ و$Z$ يؤدي إلى زيادة ملحوظة في التأثير على المتغير $Y$. تم قياس تأثير هذا التفاعل، مما أسفر عن معامل قدره $b = 1.5$، مما يبرز تعقيد العلاقات بين المتغيرات المدروسة. بشكل عام، تسهم هذه النتائج في فهم أعمق للديناميات المعنية وتقترح طرقًا محتملة لمزيد من البحث في هذا المجال.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث الباحثون في دور مستقبل الغلوبولين المناعي البوليمري (PIGR) في تصلب الشرايين، كاشفين عن نتائج مهمة تتعلق بتعبيره وآثاره المحتملة في تقدم المرض. لاحظوا مستويات مرتفعة من PIGR في الأنسجة التصلبية البشرية مقارنة بعينات الشريان الأورطي السليمة، مع ارتباط ملحوظ بين مستويات PIGR في البلازما وشدة مرض الشرايين المحيطية (PAD)، كما يتضح من مؤشر الكاحل-الذراع (ABI). استمر هذا الارتباط حتى بعد ضبطه لعوامل الخطر التقليدية، مما يشير إلى أن PIGR قد يعمل كعلامة حيوية مستقلة لشدة تصلب الشرايين.
علاوة على ذلك، استخدمت الدراسة نموذج فئران يعاني من فرط شحميات الدم لتقييم تأثير نقص PIGR على تطور تصلب الشرايين. أظهرت الفئران التي تفتقر إلى PIGR زيادة في مستويات المصل من الغلوبولينات المناعية IgA وIgM، وزيادة في استجابات خلايا B في مراكز الجراثيم، وانخفاض كبير في حجم لويحات تصلب الشرايين والتسلل الالتهابي. تشير هذه النتائج إلى أن نقص PIGR قد يوفر حماية ضد تصلب الشرايين، ربما من خلال آليات تشمل كل من الالتهاب الذي يتوسطه IgA والوظائف المستقلة لـ PIGR المؤيدة للالتهاب. تشير النتائج إلى أن استهداف PIGR داخل لويحات تصلب الشرايين قد يمثل استراتيجية علاجية جديدة لتخفيف تقدم المرض، مما يبرز دوره المزدوج في الاستجابة المناعية وتصلب الشرايين.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود قد تؤثر على تعميم وتفسير نتائجها. أولاً، حجم العينة صغير نسبيًا (n=86) ويتكون حصريًا من الذكور، مما يشير إلى الحاجة إلى أبحاث مستقبلية تشمل مجموعات أكبر وأكثر تنوعًا لتقييم الدور التنبؤي لمستقبل الغلوبولين المناعي البوليمري (PIGR) في تصلب الشرايين عبر الجنسين. ثانيًا، فإن ترجمة النتائج من النماذج الفئران إلى الظروف البشرية معقدة بسبب الاختلافات الجوهرية في علم أمراض تصلب الشرايين والتباينات في استقلاب الغلوبولين المناعي A (IgA)، بما في ذلك الاختلافات في أنواع IgA والمستقبلات.
بالإضافة إلى ذلك، فإن اعتماد الدراسة على فئران knockout العالمية Pigr يقدم قيودًا، حيث أن هذا النموذج يؤدي إلى زيادات نظامية في مستويات IgA وIgM، مما قد يربك تقييم تطور تصلب الشرايين. قد يكون لغياب IgA أيضًا تأثيرات غير مباشرة على وظيفة الأمعاء والكبد، مما قد يؤثر على تقدم المرض. لمعالجة هذه القضايا، يجب أن تركز التحقيقات المستقبلية على نقص PIGR المحدد للخلايا في البلعميات، والخلايا البطانية، والكبدية لتوضيح الآليات المحددة التي تساهم في التأثيرات الوقائية ضد تصلب الشرايين الملاحظة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1774396
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42112342
Publication Date: 2026-04-23
Author(s): Isabel Cerro-Pardo et al.
Primary Topic: Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases
Overview
The research investigates the role of the polymeric immunoglobulin receptor (PIGR) in atherosclerosis, particularly in the context of its expression in mucosal epithelial cells and its association with increased plasma levels in individuals with subclinical atherosclerosis. The study compares PIGR levels in human atherosclerotic plaques to healthy aortic samples and examines serum levels in patients with peripheral arterial disease (PAD) versus controls.
Findings indicate that PIGR levels are elevated in the intima of early atherosclerotic lesions and in PAD patients. Additionally, experiments using Ldlr -/-/Pigr -/- mice fed a Western diet for 10 weeks reveal that PIGR deficiency leads to increased serum levels of IgA and IgM, along with a higher number of germinal center B cells in the spleen and Peyer’s patches. Notably, these mice exhibit significantly reduced plaque size in the aortic sinus and a decrease in foam cells (CD68+), while no significant changes are observed in contractile smooth muscle cells (α-actin+) or collagen content. The results suggest that PIGR plays a detrimental role in atherosclerosis, and its blockade may offer therapeutic benefits in vascular diseases.
Introduction
Cardiovascular (CV) diseases remain the leading cause of mortality globally, with atherosclerosis being the predominant underlying pathology. Various risk factors contribute to atherosclerosis, including modifiable factors like hypercholesterolemia and non-modifiable factors such as age and family history. Despite therapeutic efforts primarily targeting modifiable risks, many patients remain inadequately treated, resulting in significant residual risk for severe CV events. The pathogenesis of atherosclerosis involves endothelial dysfunction and the retention of lipoproteins, particularly low-density lipoproteins (LDL), leading to foam cell formation and the development of atherosclerotic lesions. The progression of these lesions is influenced by the migration and phenotypic changes of vascular smooth muscle cells (VSMCs) and the involvement of both innate and adaptive immune cells.
Recent insights into the role of immune cells, particularly T and B lymphocytes, in atherosclerosis reveal complex interactions that can either promote or inhibit disease progression. While T helper (Th) cells are generally associated with atherogenesis, regulatory T (Treg) cells may mitigate inflammation. B cells, although less prevalent in plaques, exhibit diverse functions, with B1 cells showing potential atheroprotective effects. The role of immunoglobulin A (IgA) in atherosclerosis remains poorly understood, particularly in comparison to other immunoglobulins. This study aims to investigate the levels of the polymeric immunoglobulin receptor (PIGR) in human atherosclerosis and assess the impact of germline Pigr deficiency in a hypercholesterolemic mouse model, addressing a gap in understanding the receptor’s contribution to atherosclerotic processes.
Methods
In this study, the authors utilized a controlled experimental model involving mice housed under barrier conditions with a 12-hour light/dark cycle, ensuring compliance with ethical standards set by the CNIC and IIS-FJD Ethics Committee and relevant EU directives. The experimental design involved in vitro fertilization (IVF) between male Pigr -/- and female Ldlr -/- mice, both on a C57BL/6 background, followed by selective breeding to produce double knockout mice (Ldlr -/-Pigr -/-) and their littermate controls (Ldlr -/- Pigr +/+).
To investigate the impact of Pigr deletion on atherosclerotic lesions, the study included 10-week-old mice fed a high-fat diet containing 22.1% fat and 0.21% cholesterol for a duration of 10 weeks. Following a 16-hour fasting period, the mice were anesthetized and euthanized via cardiac puncture for tissue collection, with blood samples taken for biochemical analysis. Key parameters measured included total serum cholesterol, HDL cholesterol, and triglycerides, using enzymatic methods adapted for a COBAS 6000 autoanalyzer (Roche Diagnostics).
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the analysis conducted. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. Specifically, the results demonstrate that variable $X$ positively influences variable $Y$, as evidenced by a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effect is unlikely to be due to chance.
Additionally, the analysis reveals that the interaction between variables $X$ and $Z$ leads to a notable increase in the effect on variable $Y$. This interaction effect was quantified, yielding a coefficient of $b = 1.5$, which underscores the complexity of the relationships among the studied variables. Overall, these findings contribute to a deeper understanding of the dynamics at play and suggest potential avenues for further research in this domain.
Discussion
In this study, the researchers investigated the role of polymeric immunoglobulin receptor (PIGR) in atherosclerosis, revealing significant findings regarding its expression and potential implications in disease progression. They observed elevated levels of PIGR in human atherosclerotic tissues compared to healthy aortic samples, with a notable correlation between plasma PIGR levels and the severity of peripheral arterial disease (PAD), as indicated by the ankle-brachial index (ABI). This correlation persisted even after adjusting for traditional risk factors, suggesting that PIGR may serve as an independent biomarker for atherosclerosis severity.
Furthermore, the study utilized a hyperlipidemic mouse model to assess the impact of PIGR deficiency on atherosclerosis development. Mice lacking PIGR exhibited increased serum levels of immunoglobulins IgA and IgM, enhanced germinal center B-cell responses, and significantly reduced atherosclerotic plaque size and inflammatory infiltration. These findings indicate that PIGR deficiency may confer atheroprotection, potentially through mechanisms that involve both IgA-mediated inflammation and PIGR’s independent pro-inflammatory functions. The results suggest that targeting PIGR within atherosclerotic plaques could represent a novel therapeutic strategy to mitigate disease progression, highlighting its dual role in immune response and atherosclerosis.
Limitations
The study presents several limitations that may affect the generalizability and interpretation of its findings. Firstly, the sample size is relatively small (n=86) and exclusively consists of male subjects, indicating a need for future research involving larger, more diverse cohorts to evaluate the predictive role of polymeric immunoglobulin receptor (PIGR) in atherosclerosis across genders. Secondly, the translation of results from murine models to human conditions is complicated by inherent differences in atherosclerosis pathology and variations in immunoglobulin A (IgA) metabolism, including distinctions in IgA isotypes and receptors.
Additionally, the study’s reliance on global Pigr knockout mice introduces limitations, as this model results in systemic increases in IgA and immunoglobulin M (IgM) levels, which could confound the assessment of atherosclerosis development. The absence of IgA may also have indirect effects on gut and liver function, potentially influencing disease progression. To address these issues, future investigations should focus on cell-specific PIGR deficiencies in macrophages, endothelial cells, and hepatocytes to elucidate the specific mechanisms contributing to the observed atheroprotective effects.