DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47711-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38649350
تاريخ النشر: 2024-04-22
المؤلف: Dapeng Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: ردود الفعل الضوئية الكيميائية الجذرية
نظرة عامة
إن تخليق الهيدروكربونات غير المتجانسة N-glycosylated أمر حاسم للتطبيقات البيولوجية وتطوير الأدوية، ومع ذلك، غالبًا ما تواجه الطرق التقليدية قيودًا بسبب عدم استقرار مانحي الجليكوزيل، والاعتماد على المحفزات المعدنية الثمينة، وظروف التفاعل القاسية. تقدم هذه الدراسة نهجًا جديدًا يعتمد على الجذور الحرة لإزالة الهيدروكسيل باستخدام تحفيز النحاس المعدني الضوئي، الذي ينشط الكربوهيدرات 1-هيدروكسي المستقرة لتسهيل N-glycosylation بكفاءة. تتميز هذه الطريقة باستخدام محفزات غير مكلفة وتحملها للماء، مما يظهر نطاقًا واسعًا من الركائز مع 76 مثالًا وانتقائية استيريو عالية – تفضل الانتقائية 1،2-trans للفورانوز والانتقائية α للبيرانوز، بالإضافة إلى انتقائية موقع عالية للركائز التي تحتوي على عدة ذرات نيتروجين.
تظهر الفائدة الاصطناعية لهذه الطريقة من خلال الوظائف المتأخرة للمركبات النشطة بيولوجيًا، بما في ذلك الأدوية البارزة مثل أولاباريب، وأكستينيب، وميتاكسالون. تؤكد الدراسات الآلية على مشاركة الجذور الجليكوزيلية وتبرز أهمية تحفيز النحاس المعدني الضوئي في هذه العملية. تعالج هذه التطورات الحاجة إلى طرق N-glycosylation أكثر سهولة وكفاءة، متجاوزة قيود التقنيات السابقة التي غالبًا ما تطلبت مانحي جليكوزيل غير مستقرة وظروف قاسية.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون الطرق المستخدمة لتخليق مركبات متنوعة، مع التركيز بشكل خاص على استخدام طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) للتوصيف. يتم توضيح الإجراء العام لتخليق المركبات 2a-2k، 3d، 3f، 3g، و8l، مع توفر إجراءات إضافية للركائز في المعلومات التكميلية.
يبدأ التخليق بتحضير خليط تفاعل في أنبوب شلينك، حيث يتم دمج 1-هيدروكسي مانوز (1a) وكربين غير متجانس N (NHC) مع التولوين الجاف ويتم تحريكه في درجة حرارة الغرفة. بعد إضافة البيريدين، يتكون راسب أبيض، مما يشير إلى تشكيل الوسائط. يتم تحضير أنبوب شلينك الثاني مع محفزات ومواد كيميائية متنوعة، بما في ذلك 4CzIPN وCu(MeCN)4PF6، تحت جو من النيتروجين. يستمر التفاعل مع نقل تعليق التولوين إلى محلول الأسيتونيتريل، تليها إضافة t-BuOOH وإشعاع مع مصابيح LED زرقاء 420 نانومتر لمدة أربع ساعات. يتم تنقية المنتجات النهائية من خلال كروماتوغرافيا العمود السريع على هلام السيليكا، مما يضمن عزل المركبات المرغوبة.
النتائج
في هذه الدراسة، هدف المؤلفون إلى تنشيط الكربوهيدرات 1-هيدروكسي لتوليد الجذور الجليكوزيلية، معالجين التحديات المرتبطة بعدم الاستقرار وتحضير نظائر الجليكوزيل في تفاعلات اقتران C-N. استخدموا طريقة تنشيط كربين غير متجانس N (NHC)، التي تسمح بالتنشيط المباشر دون الحاجة لعزل أو معالجة ناتج NHC. من خلال فحص منهجي لظروف التفاعل المختلفة، حققوا عوائد بنسبة 87% لـ 0.1 ملليمول و74% لـ 1 ملليمول من المنتج المستهدف 2a، باستخدام [Cu(CH₃CN)₄]PF₆ كمحفز، وdtbbpy كليغاند، و4CzIPN كتحفيز ضوئي، وCsOAc كقاعدة، وt-BuOOH كأكسيد في MeCN.
أكدت تجارب التحكم على ضرورة كل مكون في التفاعل، بينما أظهرت التغيرات في المحفز والقاعدة أهمية ظروف معينة لتحقيق العائد الأمثل والانتقائية الإقليمية. من الجدير بالذكر أن التفاعل حافظ على الكفاءة عبر نطاق درجات حرارة يصل إلى 50 درجة مئوية وأظهر بعض التحمل للرطوبة، مع تحقيق عائد بنسبة 78% في وجود الماء. ومع ذلك، لم تؤدي مانحات الجليكوزيل البديلة والكحوليات الشائعة إلى إنتاج منتجات تحت الظروف المحسنة، مما يشير إلى قيود في نطاق الركيزة للتفاعل.
المناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون تحسين وتطبيق طريقة جديدة لتخليق N-glycosides باستخدام تحفيز النحاس المعدني الضوئي. أدت ظروف التفاعل المحسنة إلى تحقيق كفاءة عامة عالية، مع عوائد تصل إلى 87% لمجموعة متنوعة من N-heterocycles، بما في ذلك الإندازولات، والبيرازولات، والبيورينات. من الجدير بالذكر أن الطريقة استخدمت بنجاح الكربوهيدرات 1-هيدروكسي كمانحات جليكوزيل لـ N-glycosylation، وهو تقدم كبير نظرًا للتحديات المرتبطة بتقنيات الجليكوزيل التقليدية. أظهر التفاعل انتقائية إقليمية ممتازة، خاصة للركائز التي تحتوي على عدة ذرات نيتروجين، وحافظ على انتقائية استيريو عالية، مفضلًا تشكيل α-N-glycosides.
كما أبرز المؤلفون الفائدة الاصطناعية لطريقتهم، موضحين قابليتها للتطبيق في الوظائف المتأخرة للمركبات النشطة بيولوجيًا المعقدة، مثل أدوية السرطان والمنتجات الطبيعية، مع عوائد تتراوح بين 47% إلى 58%. أشارت الدراسات الآلية إلى مشاركة الجذور الجليكوزيلية، التي تم تأكيدها من خلال تجارب قمع الجذور وتفاعل ساعة الجذور. بينما تقدم الطريقة بعض القيود، مثل عدم الكفاءة مع بعض الهيدروكربونات غير المتجانسة الغنية بالإلكترونات وركائز السكر، إلا أنها تقدم بديلاً واعدًا لتخليق N-glycosides القيمة، مما قد يحفز المزيد من البحث في منهجيات N-glycosylation الجذرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47711-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38649350
Publication Date: 2024-04-22
Author(s): Dapeng Liu et al.
Primary Topic: Radical Photochemical Reactions
Overview
The synthesis of N-glycosylated heterocycles is crucial for biological applications and drug development, yet traditional methods often face limitations due to the instability of glycosyl donors, reliance on precious metal catalysts, and harsh reaction conditions. This research introduces a novel dehydroxylative radical approach utilizing copper metallaphotoredox catalysis, which activates stable 1-hydroxy carbohydrates for efficient N-glycosylation. The method is notable for its use of inexpensive catalysts and its tolerance to water, showcasing a broad substrate scope with 76 examples and high stereoselectivity—favoring 1,2-trans selectivity for furanoses and α-selectivity for pyranoses, as well as high site-selectivity for substrates with multiple nitrogen atoms.
The synthetic utility of this method is demonstrated through the late-stage functionalization of bioactive compounds, including notable pharmaceuticals such as Olaparib, Axitinib, and Metaxalone. Mechanistic studies confirm the involvement of glycosyl radicals and underscore the significance of copper metallaphotoredox catalysis in this process. This advancement addresses the need for more accessible and efficient N-glycosylation methods, moving beyond the constraints of previous techniques that often required labile glycosyl donors and harsh conditions.
Methods
In this section, the authors detail the methods employed for synthesizing various compounds, specifically focusing on the use of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy for characterization. The general procedure for synthesizing compounds 2a-2k, 3d, 3f, 3g, and 8l is outlined, with additional substrate procedures available in the Supplementary Information.
The synthesis begins with the preparation of a reaction mixture in a Schlenk tube, where 1-hydroxylmannose (1a) and a N-heterocyclic carbene (NHC) are combined with dry toluene and stirred at room temperature. Following the addition of pyridine, a white solid precipitates, indicating the formation of intermediates. A second Schlenk tube is prepared with various catalysts and reagents, including 4CzIPN and Cu(MeCN)4PF6, under a nitrogen atmosphere. The reaction proceeds with the transfer of the toluene suspension into the acetonitrile solution, followed by the addition of t-BuOOH and irradiation with 420 nm blue LEDs for four hours. The final products are purified through flash column chromatography on silica gel, ensuring the isolation of the desired compounds.
Results
In this study, the authors aimed to activate 1-hydroxycarbohydrates to generate glycosyl radicals, addressing the challenges associated with the instability and preparation of glycosyl counterparts in C-N coupling reactions. They employed the N-heterocyclic carbene (NHC) activation method, which allows for direct activation without the need for isolation or workup of the NHC-adduct. Through a systematic screening of various reaction conditions, they achieved yields of 87% for 0.1 mmol and 74% for 1 mmol of the target product 2a, utilizing [Cu(CH₃CN)₄]PF₆ as the catalyst, dtbbpy as the ligand, 4CzIPN as the photocatalyst, CsOAc as the base, and t-BuOOH as the oxidant in MeCN.
Control experiments confirmed the necessity of each component in the reaction, while variations in catalyst and base demonstrated the importance of specific conditions for optimal yield and regioselectivity. Notably, the reaction maintained efficiency across a temperature range up to 50 °C and exhibited some tolerance to moisture, with a yield of 78% achieved in the presence of water. However, alternative glycosyl donors and common alcohols did not yield products under the optimized conditions, indicating limitations in the substrate scope of the reaction.
Discussion
In this section, the authors discuss the optimization and application of a novel method for synthesizing N-glycosides using copper metallaphotoredox catalysis. The optimized reaction conditions yielded a high overall efficiency, with yields reaching up to 87% for various N-heterocycles, including indazoles, pyrazoles, and purines. Notably, the method successfully utilized 1-hydroxy carbohydrates as glycosyl donors for N-glycosylation, a significant advancement given the challenges associated with traditional glycosylation techniques. The reaction demonstrated excellent regioselectivity, particularly for substrates with multiple nitrogen atoms, and maintained high stereoselectivity, favoring the formation of α-N-glycosides.
The authors also highlighted the synthetic utility of their method, showcasing its applicability in the late-stage functionalization of complex bioactive compounds, such as anticancer drugs and natural products, with yields ranging from 47% to 58%. Mechanistic studies indicated the involvement of glycosyl radicals, confirmed through radical suppression experiments and a radical clock reaction. While the method presents certain limitations, such as inefficiency with specific electron-rich heterocycles and sugar substrates, it offers a promising alternative for the synthesis of valuable N-glycosides, potentially stimulating further research in radical N-glycosylation methodologies.