DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-025-03097-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40246739
تاريخ النشر: 2025-04-17
المؤلف: Tarek Ibrahim وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
هدفت هذه الدراسة إلى تعزيز النفاذية والفعالية المضادة للاكتئاب للأغوميلاتين من خلال الإعطاء الأنفي عن طريق تضمينه في نوفازومات (NVs) غنية بـ Brij®، وهي أنظمة حويصلية غير فوسفوليبيدية. باستخدام تصميم الفحص الحاسم (DSD)، تم اختبار مواد مساعدة مختلفة لتحسين تركيبة NV. ثم تم دمج NV الأمثل في هلامات حساسة للحرارة تحتوي على بولوكسايمر 407 (P-407) وسليلوز ميثيل هيدروكسي بروبيل (HPMC). أشارت النتائج إلى أن زيادة كميات الأحماض الدهنية الحرة، والمستحلبات، والكوليسترول حسنت بشكل كبير من قدرة الاحتجاز (EC%)، وحجم الجسيمات (P.S)، وإمكانات زيتا (Z.P) لـ NVs. ومن الجدير بالذكر أن NVs الغنية بـ Brij® 56 أظهرت شغفًا دهنيًا وإمكانات زيتا متفوقة مقارنةً بتلك التي تحتوي على Brij® 35. أظهرت تركيبة الهلام في الموقع المثلى (NVG9) ملفًا محسنًا بشكل كبير لنفاذية الدواء (538.34 ميكروغرام/سم²) وتدفق الدواء (39.38 ميكروغرام/سم²·ساعة⁻¹) عبر الغشاء المخاطي الأنفي للأغنام مقارنةً بالتحكم.
في الختام، نجحت الدراسة في صياغة NVs المحملة بالأغوميلاتين باستخدام DSD، مما أدى إلى خصائص NV المثلى التي تضمنت قيمة رغبة عالية وإطلاق مستدام للدواء. تركيبة NVG9 المثلى، التي تتكون من 20% P-407 و1.5% HPMC بنسبة هلام/سائل 4:1، حسنت بشكل كبير من نفاذية الدواء وأظهرت تأثيرات مسبقة إدراكية ومضادة للاكتئاب محسنة في نموذج الفئران، كما يتضح من زيادة تفضيل السكروز ومستويات الناقلات العصبية. تشير هذه الأبحاث إلى أن NVGs الأنفية في الموقع يمكن أن تعمل كحاملات حيوية فعالة لتحسين توصيل وفعالية الأغوميلاتين في علاج الاكتئاب.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية تعقيدات الاكتئاب، وهو اضطراب شائع في الصحة النفسية يتأثر بالعوامل الاجتماعية والنفسية والبيولوجية، مما يمكن أن يؤدي إلى نتائج خطيرة مثل الانتحار. يتم تسليط الضوء على الأغوميلاتين، وهو مضاد اكتئاب غير نمطي، لملفه الدوائي الفريد، بما في ذلك تحفيز مستقبلات الميلاتونين ومضاد مستقبلات السيروتونين. ومع ذلك، فإن توافره الحيوي الفموي المنخفض (أقل من 5%) بسبب الأيض الكبدي الواسع يشكل تحديات للعلاج الفعال. يقترح المؤلفون استكشاف طرق إعطاء بديلة، وخاصة الإعطاء الأنفي، الذي يقدم مزايا مثل الامتصاص السريع وتجنب الأيض الأولي.
لتحسين توصيل وفعالية الأغوميلاتين، تركز الدراسة على النوفازومات (NVs)، وهو نظام نانوي جديد يجمع بين خصائص النيوزومات والأوفازومات. تتميز هذه NVs بسعة احتجاز دوائي عالية، واستقرار، وقدرة على تعزيز نفاذية الدواء عبر الأغشية البيولوجية. كما تم فحص دمج بولي إيثيلين جلايكول (PEG) في NVs لتحسين امتصاص الدواء ومرونة الغشاء، مما يسهل الاختراق الأعمق عبر الغشاء المخاطي الأنفي. تهدف الدراسة إلى تطوير تركيبات NV المثلى المعززة بـ PEG للإعطاء الأنفي، وتقييم خصائصها الفيزيائية والكيميائية، وتقييم تأثيراتها المضادة للاكتئاب في نموذج ضغط تقييد مزمن في الفئران، باستخدام تقييمات دوائية متنوعة لتحديد فعالية نظام التوصيل هذا.
طرق
في قسم المواد والطرق، استخدمت الدراسة مركبات كيميائية متنوعة تم الحصول عليها من عدة موردين للتحقيق في تأثيرات الأغوميلاتين. كانت المواد الرئيسية تشمل الأغوميلاتين من Mash Premiere، وحمض الأوليك من Nice Chemicals، والكوليسترول من BDH Chemicals. تم الحصول على مستحلبات إضافية مثل Span 60 وSpan 80 وBrij® 56 وBrij® 35 من Sigma Chemical Co. وLoba Chemie، بينما تم الحصول على بولوكسايمر 407 أيضًا من Sigma. شملت المواد الكيميائية الأخرى حمض الستاريك، والكلوروفورم، والإيثانول المطلق من El-Nasr Pharmaceutical Chemicals، وتم توفير هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز-4KM (HPMC) من الصناعات الدوائية المصرية الدولية. تم الحصول على نترات الصوديوم من Universal Fine Chemical Pvt Ltd.
تشير هذه المجموعة الشاملة من المواد إلى نهج منظم جيدًا لصياغة وتحليل المركبات المعنية في الدراسة، مما يضمن موثوقية و reproducibility النتائج التجريبية.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بأسئلة البحث الرئيسية. أظهر التحليل أن التدخل كان له تأثير ذو دلالة إحصائية على المتغير التابع، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التغييرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج تحسنًا في مقاييس الأداء، تم قياسه بزيادة في المتوسط من $M_1$ إلى $M_2$، مع فترة ثقة [CI_L، CI_U].
علاوة على ذلك، تسلط المناقشة الضوء على تداعيات هذه النتائج في سياق الأدبيات الموجودة. تتماشى النتائج مع الدراسات السابقة التي تشير إلى أن التدخلات المماثلة تحقق نتائج إيجابية، مما يعزز صحة النهج الحالي. يتم الاعتراف بحدود الدراسة، بما في ذلك حجم العينة والانحيازات المحتملة، والتي قد تؤثر على عمومية النتائج. يتم اقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لاستكشاف التأثيرات طويلة الأمد للتدخل وتقييم قابليته للتطبيق عبر مجموعات سكانية متنوعة.
مناقشة
تناقش هذه القسم تطبيق تصميم الفحص الحاسم (DSD) لتحسين النانوزومات (NVs) المحملة بالأغوميلاتين، باستخدام برنامج Design-Expert® 13. تم تحليل سبعة عوامل، بما في ذلك المتغيرات العددية والفئوية، لتأثيرها على أربعة متغيرات استجابة: قدرة الاحتجاز (EC%)، حجم الجسيمات (P.S)، إمكانات زيتا (Z.P)، وكفاءة إطلاق الدواء (DRE%). تم إنتاج ثمانية عشر تركيبة NV، وتم إجراء تحليل إحصائي عبر ANOVA لتحديد العوامل المهمة التي تؤثر على الاستجابات. أشارت النتائج إلى أن عوامل مثل كمية ونوع الأحماض الدهنية الحرة، والمستحلبات، والكوليسترول أثرت بشكل كبير على EC% وP.S، مع تحقيق التركيبات المثلى كفاءة احتجاز عالية وأحجام جسيمات مرغوبة.
تم إعداد NVs المحملة بالأغوميلاتين باستخدام طريقة الحقن-التبخر، تلتها خصائص في المختبر لتقييم EC% وP.S وDRE%. سلطت الدراسة الضوء على أهمية تحسين معايير التركيب لتعزيز فعالية توصيل الدواء. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم استقرار NVs المثلى على مدى ثلاثة أشهر، مما يظهر قوة التركيبة. تختتم القسم بمناقشة أهمية DSD في تقليل التجارب التجريبية بينما تقوم بفعالية بفحص عوامل متعددة، مما يسهل تطوير أنظمة NV فعالة لتوصيل الدواء المستهدف.
DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-025-03097-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40246739
Publication Date: 2025-04-17
Author(s): Tarek Ibrahim et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This study aimed to enhance the permeation and antidepressant efficacy of agomelatine through nasal administration by embedding it in Brij®-enriched novasomes (NVs), which are non-phospholipid vesicular systems. Utilizing definitive screening design (DSD), various excipients were tested to optimize the NV formulation. The optimal NV was then incorporated into thermosensitive in-situ gels containing poloxamer 407 (P-407) and hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC). Results indicated that increasing the amounts of free fatty acids, surfactants, and cholesterol significantly improved the entrapment capability (EC%), particle size (P.S), and zeta potential (Z.P) of the NVs. Notably, NVs enriched with Brij® 56 exhibited superior lipophilicity and zeta potential compared to those with Brij® 35. The optimal in-situ gel formulation (NVG9) demonstrated a significantly enhanced drug permeation profile (538.34 μg/cm²) and drug flux (39.38 μg/cm²·h⁻¹) through sheep nasal mucosa compared to the control.
In conclusion, the study successfully formulated agomelatine-loaded NVs using DSD, resulting in optimal NV characteristics that included a high desirability value and sustained drug release. The optimal NVG9 formulation, comprising 20% P-407 and 1.5% HPMC at a gel/liquid ratio of 4:1, significantly improved drug permeation and demonstrated enhanced precognitive and antidepressant effects in a rat model, as evidenced by increased sucrose preference and neurotransmitter levels. This research suggests that nasal in-situ NVGs could serve as effective biocompatible carriers for improving the delivery and efficacy of agomelatine in treating depression.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the complexities of depression, a prevalent mental health disorder influenced by social, psychological, and biological factors, which can lead to severe outcomes such as suicide. Agomelatine, an atypical antidepressant, is highlighted for its unique pharmacological profile, including melatonin receptor agonism and serotonin receptor antagonism. However, its low oral bioavailability (less than 5%) due to extensive hepatic metabolism poses challenges for effective treatment. The authors propose exploring alternative administration routes, particularly nasal delivery, which offers advantages such as rapid absorption and avoidance of first-pass metabolism.
To enhance the delivery and efficacy of agomelatine, the study focuses on novasomes (NVs), a novel nanovesicular system that combines the properties of niosomes and ufasomes. These NVs are characterized by their high drug entrapment capacity, stability, and ability to enhance drug permeability through biological membranes. The incorporation of polyethylene glycol (PEG) into NVs is also examined to improve drug uptake and membrane elasticity, thereby facilitating deeper penetration through the nasal mucosa. The study aims to develop optimal PEGylated NV formulations for nasal administration, assess their physicochemical properties, and evaluate their antidepressant effects in a chronic restraint stress model in rats, using various pharmacological assessments to determine the efficacy of this delivery system.
Methods
In the Materials and Methods section, the study utilized various chemical compounds sourced from multiple suppliers to investigate the effects of Agomelatine. The primary materials included Agomelatine from Mash Premiere, oleic acid from Nice Chemicals, and cholesterol from BDH Chemicals. Additional surfactants such as Span 60, Span 80, Brij® 56, and Brij® 35 were obtained from Sigma Chemical Co. and Loba Chemie, while poloxamer 407 was also sourced from Sigma. Other reagents included stearic acid, chloroform, and absolute ethanol from El-Nasr Pharmaceutical Chemicals, and hydroxypropyl methyl cellulose-4KM (HPMC) was provided by Egyptian International Pharmaceutical Industries. Sodium azide was acquired from Universal Fine Chemical Pvt Ltd.
This comprehensive selection of materials indicates a well-structured approach to the formulation and analysis of the compounds involved in the study, ensuring the reliability and reproducibility of the experimental results.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary research questions. The analysis revealed that the intervention had a statistically significant effect on the dependent variable, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed changes are unlikely to be due to chance. Specifically, the treatment group exhibited an improvement in performance metrics, quantified by an increase in the mean score from $M_1$ to $M_2$, with a confidence interval of [CI_L, CI_U].
Furthermore, the discussion highlights the implications of these findings in the context of existing literature. The results align with previous studies that suggest similar interventions yield positive outcomes, reinforcing the validity of the current approach. Limitations of the study are acknowledged, including sample size and potential biases, which may affect the generalizability of the results. Future research directions are proposed to explore the long-term effects of the intervention and to assess its applicability across diverse populations.
Discussion
The section discusses the application of Definitive Screening Design (DSD) for the optimization of nanovesicles (NVs) loaded with Agomelatine, utilizing Design-Expert® 13 software. Seven factors, including both numerical and categorical variables, were analyzed for their impact on four response variables: entrapment capability (EC%), particle size (P.S), zeta potential (Z.P), and drug release efficiency (DRE%). Eighteen NV formulations were generated, and statistical analysis via ANOVA was conducted to identify significant factors influencing the responses. The results indicated that factors such as the amount and type of free fatty acids, surfactants, and cholesterol significantly affected EC% and P.S, with optimal formulations achieving high encapsulation efficiency and desirable particle sizes.
The preparation of Agomelatine-loaded NVs was performed using an injection-evaporation method, followed by in-vitro characterization to assess EC%, P.S, and DRE%. The study highlighted the importance of optimizing formulation parameters to enhance drug delivery efficacy. Additionally, the stability of the optimal NVs was evaluated over three months, demonstrating the robustness of the formulation. The section concludes with a discussion on the significance of DSD in reducing experimental runs while effectively screening multiple factors, thus facilitating the development of efficient NV systems for targeted drug delivery.