DOI: https://doi.org/10.1007/s00210-025-04838-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41417216
تاريخ النشر: 2025-12-19
المؤلف: Sadek Ahmed وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تتناول الدراسة التحديات المرتبطة بالعدوى الفطرية المهبلية، مع التركيز بشكل خاص على قيود تركيبات الأدوية التقليدية مثل ضعف الاختراق والانتكاسة. لتعزيز العلاج المضاد للفطريات المحلي، طور الباحثون أولامينوجل مبتكر كحامل نانوي للتيركونازول (TCZ)، باستخدام طريقة حقن الإيثانول وتحسين التركيبة من خلال تصميم عامل 2³. تشمل المعلمات الرئيسية التي تم تحسينها نسبة الليمونين إلى السطح النشط، ونسبة الأوليامين إلى الدواء، ونسبة حمض الأوليك إلى السطح النشط، مما أدى إلى تركيبة بكفاءة احتجاز (EE%) تبلغ 82.11%، وحجم جزيئات (PS) يبلغ 217.25 نانومتر، وإمكانات زيتا (ZP) تبلغ -33.05 مللي فولت. أكدت تقنيات التوصيف مثل المجهر الإلكتروني الناقل (TEM) وطيف الأشعة تحت الحمراء لتحويل فورييه (FTIR) نجاح الاحتواء واستقرار الأولامينوجل.
أظهر الأولامينوجل المحسن مزايا كبيرة مقارنةً بجيل TCZ العادي، بما في ذلك تحسين اختراق الغشاء المخاطي (180 ميكرومتر مقابل 55 ميكرومتر) كما يتضح من دراسات الاختراق خارج الجسم والتصوير بالمجهر الضوئي بالليزر التداخل (CLSM). بالإضافة إلى ذلك، أشارت التقييمات الميكروبيولوجية إلى انخفاض ملحوظ في قيم التركيز المثبط الأدنى (MIC) والتركيز القاتل الأدنى (MFC)، إلى جانب تأثير قاتل أسرع ضد *Candida albicans*. أكدت التقييمات النسيجية توافق التركيبة الحيوي وغياب التهيج. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن الأولامينوجل هو حامل نانوي مبتكر من الجيل التالي داخل المهبل يحسن احتفاظ الدواء، واختراق الغشاء المخاطي، وفعالية مضادات الفطريات، مما يجعله خيارًا فعالًا لإدارة العدوى الفطرية المهبلية.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على التحدي الكبير الذي تمثله العدوى المهبلية للصحة العامة، وخاصة التهاب المهبل الفطري الناجم عن *Candida albicans*. يمكن أن تؤثر هذه العدوى بشكل كبير على جودة الحياة، خاصة بين الأفراد ذوي المناعة الضعيفة، وتزداد سوءًا بسبب المقاومة المتزايدة لسلالات *Candida* للعلاجات المضادة للفطريات القياسية. تواجه العلاجات التقليدية، مثل التيركونازول (TCZ)، قيودًا تتعلق بالذوبانية، والاختراق، والتهيج، مما يستدعي تطوير أنظمة توصيل دوائية متقدمة لتعزيز الفعالية العلاجية وتقليل الآثار الجانبية.
تقدم الدراسة حامل نانوي مبتكر من الأولامينوجل مصمم للتوصيل داخل المهبل للتيركونازول، مما يعالج تحديات ضعف اختراق الغشاء المخاطي وفعالية التركيبات التقليدية المحدودة. من خلال استخدام تصميم عامل 2³، قام الباحثون بتحسين معلمات التركيبة، محققين كفاءة احتجاز (EE%) تبلغ 82.11، وحجم جزيئات (PS) يبلغ 217.25 نانومتر، وإمكانات زيتا (ZP) تبلغ -33.05 مللي فولت. يتضمن نظام الأولامينوجل الأوليامين كعامل تغليف والليمونين كمحسن للاختراق، مما يؤدي إلى التصاق قوي بالغشاء المخاطي، وإطلاق مستدام للدواء، وزيادة اختراق الأنسجة. تشير النتائج إلى أن هذه الطريقة المبتكرة يمكن أن تحسن بشكل كبير إدارة العدوى الفطرية المهبلية، مقدمة منصة واعدة لتوصيل فعال للتيركونازول.
الطرق
استخدمت الدراسة التيركونازول (TCZ) المقدم من شركة سيديكو للأدوية، إلى جانب مكونات تركيبة متنوعة مثل الأوليامين، والليمونين، وSpan 60، المأخوذة من شركة سيغما للمواد الكيميائية. تم الحصول على المواد الكيميائية الأساسية، بما في ذلك حمض الأوليك وإيثانول بنسبة 95%، من شركة النصر للكيماويات الدوائية. تم استخدام إناث الأرانب الألبينو البالغة كنموذج حيواني في الدراسة، وتمت تربيتهن في ظروف محكومة مع موافقة أخلاقية من لجنة أخلاقيات البحث في جامعة القاهرة. قبل التجربة، تم تقييم صحة الأرانب سريريًا للتأكد من عدم وجود عدوى مهبلية.
تم تنفيذ تصميم عامل 2³ باستخدام برنامج Design-Expert® لتقييم تأثير متغيرات التركيبة على الخصائص الفيزيائية والكيميائية الرئيسية للنظام المطور. تضمنت المتغيرات المستقلة نسبة الليمونين إلى السطح النشط (A)، ونسبة الأوليامين إلى الدواء (B)، ونسبة حمض الأوليك إلى السطح النشط (C). كانت المتغيرات التابعة التي تم قياسها هي كفاءة الاحتجاز (EE%)، وحجم الجزيئات (PS)، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI)، وإمكانات زيتا المطلقة (ZP). كان الهدف من التحسين هو زيادة EE% وZP مع تقليل PS وPDI، مع توضيح مصفوفة التصميم مستويات المتغيرات المستقلة، والنتائج التجريبية، ومعايير التحسين.
النتائج
تقدم قسم النتائج نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية وآثارها. تكشف التحليلات عن علاقات كبيرة بين المتغيرات قيد البحث، حيث تؤكد الاختبارات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على سبيل المثال، تشير البيانات إلى أن المتغير $X$ يؤثر إيجابيًا على المتغير $Y$، مع معامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى ارتباط قوي.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسينات قابلة للقياس في النتائج، كما يتضح من مقارنة قبل وبعد التدخل. كانت حجم التأثير المحسوب $d = 1.2$، مما يدل على تأثير كبير. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم دعم تجريبي للإطار النظري المقترح وتقترح سبلًا للبحث المستقبلي لاستكشاف الآليات الأساسية التي تحرك هذه التأثيرات.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم صياغة أولامينوسومات محملة بالتيركونازول (TCZ) بنجاح باستخدام تقنية حقن الإيثانول، مع التركيز على تحسين المعلمات الرئيسية مثل كفاءة الاحتجاز (EE%)، وحجم الجزيئات (PS)، وإمكانات زيتا (ZP). أظهرت التركيبات كفاءة احتجاز تتراوح من 66.83% إلى 84.31%، تأثرت بشكل كبير بنسب الأوليامين إلى TCZ وحمض الأوليك إلى السطح النشط، كما تم تحديده من خلال تحليل ANOVA. أظهرت التركيبات المحسنة حجم جزيئات نانوي (217.3 نانومتر إلى 426.9 نانومتر)، وهو أمر حاسم لتحسين اختراق الغشاء المخاطي والفعالية العلاجية. كما سلطت الدراسة الضوء على أدوار الأوليامين وحمض الأوليك في تحسين تحميل الدواء واستقرار الحويصلات الأولامينوسومية.
شملت التوصيفات الإضافية طيف الأشعة تحت الحمراء لتحويل فورييه (FTIR) والمجهر الإلكتروني الناقل (TEM)، والتي أكدت التفاعلات الجزيئية وسلامة التركيبة. أشارت دراسات الإفراج في المختبر إلى أن تركيبة TCZ المحسنة أظهرت حركية إفراج ملائمة، بينما أظهرت دراسات الالتصاق المخاطي تفاعلات قوية مع الميوسين، مما يشير إلى إمكانية التوصيل الفعال داخل المهبل. تم الحفاظ على استقرار التركيبة على مدار ثلاثة أشهر تحت ظروف التبريد، مع تغييرات طفيفة في الخصائص الفيزيائية والكيميائية الرئيسية. بشكل عام، تؤكد النتائج على إمكانيات نظام الأولامينوسوم المطور لتحسين توصيل TCZ في علاج العدوى المهبلية.
القيود
تقدم الدراسة الأولامينوجل كحامل نانوي واعد للتوصيل داخل المهبل للتيركونازول؛ ومع ذلك، يجب الاعتراف بعدة قيود. أولاً، كانت التقييمات الحية محصورة في نماذج حيوانية، مما قد لا يعكس بدقة تعقيدات البيئة المهبلية البشرية. بالإضافة إلى ذلك، لم تقيم الدراسة السلامة على المدى الطويل، أو الحركيات الدوائية، أو التغيرات المحتملة في الغشاء المخاطي الناتجة عن الاستخدام المتكرر، مما يشير إلى الحاجة لمزيد من التحقيق في هذه المجالات.
علاوة على ذلك، بينما أظهرت التركيبة فعالية مضادة للفطريات محسنة، واختراق، واحتفاظ، لم تستكشف الدراسة بشكل شامل إمكانية تطوير المقاومة أو خصوصية التركيبة ضد سلالات فطرية متنوعة. هذه العوامل حاسمة لفهم التطبيق الأوسع والسلامة للأولامينوجل في البيئات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00210-025-04838-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41417216
Publication Date: 2025-12-19
Author(s): Sadek Ahmed et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
The study addresses the challenges associated with vulvovaginal fungal infections, particularly focusing on the limitations of conventional drug formulations such as poor penetration and recurrence. To enhance local antifungal therapy, the researchers developed an innovative olaminogel as a nanocarrier for terconazole (TCZ), utilizing the ethanol injection method and optimizing the formulation through a 2³ factorial design. Key parameters optimized included the limonene-to-surfactant ratio, oleylamine-to-drug ratio, and oleic acid-to-surfactant ratio, resulting in a formulation with an entrapment efficiency (EE%) of 82.11%, a particle size (PS) of 217.25 nm, and a zeta potential (ZP) of -33.05 mV. Characterization techniques such as transmission electron microscopy (TEM) and Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) confirmed the successful encapsulation and stability of the olaminogel.
The optimized olaminogel demonstrated significant advantages over plain TCZ gel, including enhanced mucosal penetration (180 µm vs. 55 µm) as evidenced by ex vivo permeation studies and in vivo confocal laser scanning microscopy (CLSM) imaging. Additionally, microbiological evaluations indicated a marked reduction in minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (MFC) values, alongside a faster fungicidal effect against Candida albicans. Histopathological assessments confirmed the formulation’s biocompatibility and absence of irritation. Overall, the findings suggest that olaminogel is a promising next-generation intravaginal nanocarrier that improves drug retention, mucosal penetration, and antifungal efficacy, positioning it as an effective option for managing vaginal fungal infections.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant public health challenge posed by vaginal infections, particularly fungal vaginitis caused by *Candida albicans*. These infections can severely affect the quality of life, especially among immunocompromised individuals, and are exacerbated by the growing resistance of *Candida* strains to standard antifungal treatments. Traditional therapies, such as terconazole (TCZ), face limitations related to solubility, permeability, and irritation, necessitating the development of advanced drug delivery systems to enhance therapeutic efficacy and minimize side effects.
The study presents a novel olaminogel nanocarrier designed for the intravaginal delivery of TCZ, addressing the challenges of poor mucosal penetration and limited efficacy of conventional formulations. By employing a 2³ factorial design, the researchers optimized the formulation parameters, achieving an entrapment efficiency (EE%) of 82.11, a particle size (PS) of 217.25 nm, and a zeta potential (ZP) of -33.05 mV. The olaminogel system incorporates oleylamine as a capping agent and limonene as a permeation enhancer, resulting in strong mucoadhesion, sustained drug release, and enhanced tissue penetration. The findings indicate that this innovative approach could significantly improve the management of vulvovaginal fungal infections, offering a promising platform for effective TCZ delivery.
Methods
The study utilized Terconazole (TCZ) provided by SEDICO Pharmaceutical Company, along with various formulation components such as oleylamine, limonene, and Span 60, sourced from Sigma Chemical Company. Essential reagents, including oleic acid and 95% ethanol, were obtained from El Nasr Pharmaceutical Chemicals Co. Adult female albino rabbits served as the in vivo model, housed under controlled conditions with ethical approval from the Research Ethics Committee at Cairo University. Prior to experimentation, the rabbits were clinically evaluated to ensure their health and absence of vaginal infections.
A 2³ factorial design was implemented using Design-Expert® software to assess the impact of formulation variables on key physicochemical properties of the developed system. The independent variables included the limonene-to-surfactant ratio (A), oleylamine-to-drug ratio (B), and oleic acid-to-surfactant ratio (C). The dependent variables measured were entrapment efficiency (EE%), particle size (PS), polydispersity index (PDI), and absolute zeta potential (ZP). The optimization aimed to maximize EE% and ZP while minimizing PS and PDI, with the design matrix detailing the independent variable levels, experimental results, and optimization criteria.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes and their implications. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. For instance, the data indicates that variable $X$ positively influences variable $Y$, with a correlation coefficient of $r = 0.85$, suggesting a strong association.
Additionally, the results demonstrate that the intervention applied in the study led to measurable improvements in the outcomes, as evidenced by a pre- and post-intervention comparison. The effect size calculated was $d = 1.2$, indicating a large impact. These findings contribute to the existing literature by providing empirical support for the proposed theoretical framework and suggest avenues for future research to explore the underlying mechanisms driving these effects.
Discussion
In this study, terconazole (TCZ)-loaded olaminosomes were successfully formulated using an ethanol injection technique, with a focus on optimizing key parameters such as entrapment efficiency (EE%), particle size (PS), and zeta potential (ZP). The formulations exhibited EE% ranging from 66.83% to 84.31%, significantly influenced by the ratios of oleylamine to TCZ and oleic acid to surfactant, as determined through ANOVA analysis. The optimized formulations demonstrated nanoscale PS (217.3 nm to 426.9 nm), which is crucial for enhanced mucosal penetration and therapeutic efficacy. The study also highlighted the roles of oleylamine and oleic acid in improving drug loading and stabilizing the olaminosomal vesicles.
Further characterization included Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) and transmission electron microscopy (TEM), which confirmed molecular interactions and the structural integrity of the formulations. In vitro release studies indicated that the optimized TCZ formulation exhibited favorable release kinetics, while mucoadhesion studies demonstrated strong interactions with mucin, suggesting potential for effective vaginal delivery. The stability of the formulation was maintained over three months under refrigerated conditions, with minimal changes in key physicochemical properties. Overall, the findings underscore the potential of the developed olaminosomal system for enhanced delivery of TCZ in treating vaginal infections.
Limitations
The study presents olaminogel as a promising nanocarrier for the intravaginal delivery of terconazole; however, several limitations must be acknowledged. Primarily, the in vivo evaluations were confined to animal models, which may not accurately reflect the complexities of the human vaginal environment. Additionally, the research did not assess long-term safety, pharmacokinetics, or potential mucosal alterations resulting from repeated use, indicating a need for further investigation in these areas.
Moreover, while the formulation exhibited enhanced antifungal efficacy, permeation, and retention, the study did not thoroughly explore the potential for the development of resistance or the specificity of the formulation against various fungal strains. These factors are critical for understanding the broader applicability and safety of olaminogel in clinical settings.