DOI: https://doi.org/10.1002/adhm.202500946
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40492897
تاريخ النشر: 2025-06-10
المؤلف: Konstantinos Raptis وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تركز الأبحاث على تطوير سائل أيوني قائم على الديكينوات (IL) لتعزيز توصيل العلاجات الببتيدية عن طريق الفم، وخاصة الأنسولين. تسلط الدراسة الضوء على صياغة ديكانوات الكولين (chC10) بنسبة مولية 1:2، والتي تظهر خصائص ريوولوجية تشبه الهلام، ولزوجة عالية، وخصائص كارهة للماء، مما يؤدي إلى ذوبان بطيء في المختبر وامتصاص مستدام في الجسم الحي. تشير النتائج في الجسم الحي إلى أن صيغة chC10 تحقق زيادة كبيرة في التوافر البيولوجي الفموي للأنسولين (6.5%) مقارنةً بديكانوات الكولين (CAGE) (0.9%) وديكانوات الصوديوم (0.5%). تؤكد التقييمات النسيجية أن chC10 لا تؤثر سلبًا على شكل الزغابات المعوية، على عكس التأثيرات المؤقتة التي لوحظت مع CAGE.
تؤكد الخاتمة على نجاح تخليق هلام أيوني مستقر ولزج من الديكينوات، مما يسهل إطلاقًا مطولًا ومتزامنًا للأنسولين والديكانوات. تُظهر هذه الصيغة تعزيزًا كبيرًا في التوافر البيولوجي مقارنةً بـ CAGE وديكانوات متساوي المول، مما يؤكد فرضية التأثير التآزري من صيغة السائل الأيوني. يُعزى ملف الامتصاص المستدام إلى كل من حركيات الإطلاق وتكوين الحويصلات عند تركيزات منخفضة من الديكينوات. تقترح الدراسة مزيدًا من البحث في نماذج حيوانية أكبر وتقترح تطوير كبسولة مغلفة معوية لتحقيق توصيل مثالي. بشكل عام، تشير النتائج إلى الإمكانات العالية لهلام chC10 لتوصيل الببتيدات الفموية بشكل فعال، وخاصة للأنسولين.
مقدمة
في السنوات الأخيرة، اكتسبت الببتيدات والأوليغونيوكليوتيدات زخمًا كبيرًا في المشهد الصيدلاني، حيث تمثل 15% من الموافقات الجديدة للأدوية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، بما في ذلك أمثلة بارزة مثل السيماغلوتيد الفموي (Rybelsus) والأوكتريوتيد الفموي (Mycapssa). يُعزى الاهتمام المتزايد بالعلاجات الببتيدية إلى دقتها العالية في استهداف الأهداف، وانخفاض الارتباط بالأهداف غير المرغوب فيها، وملفات الأمان المواتية. ومع ذلك، فإن عدم استقرار الببتيدات في سوائل الجهاز الهضمي (GI)، جنبًا إلى جنب مع وزنها الجزيئي الكبير وخصائصها المحبة للماء، يحد من توافرها البيولوجي عن طريق الفم ويتطلب الحقن كوسيلة رئيسية للإدارة. وقد أدى ذلك إلى حاجة ملحة لتقنيات توصيل فموية مبتكرة، كما يتضح من تفضيلات السوق التي تفضل التركيبات الفموية على الحقن.
تتضمن الاستراتيجيات الحالية لتعزيز توصيل الببتيدات عن طريق الفم بشكل أساسي معززات النفاذية (PEs)، مثل ديكلوريد الصوديوم (SNAC)، التي تسهل الامتصاص عبر الظهارة المعدية. على الرغم من هذه التقدمات، لا يزال التوافر البيولوجي للأدوية الببتيدية منخفضًا، حيث حقق السيماغلوتيد حوالي 0.8%. استكشفت الدراسات الحديثة إمكانية السوائل الأيونية (ILs) لتحسين امتصاص الببتيدات، وخاصة تلك التي تستخدم الكولين كأيون مضاد، والتي تظهر سمية أقل وزيادة في التوافق الحيوي. تفترض الدراسة الحالية أن صياغة سائل أيوني قائم على C10 بشكل جيد كمعزز نفاذ لزج يمكن أن يعزز بشكل تآزري امتصاص الأدوية الببتيدية من خلال إطالة الاتصال مع الغشاء المخاطي المعوي وتحسين نافذة الامتصاص في الجسم الحي.
طرق
في القسم التجريبي من الدراسة، تم استخدام مواد متنوعة للتحقيق في تأثيرات الأنسولين البشري ومركبات أخرى. تم الحصول على الأنسولين البشري، الذي تبلغ نقاوته 95%، من Med-ChemExpress، بينما تم الحصول على ديكانوات الصوديوم، وحمض الديكانيك، وكربونات الكولين، وحمض الجيرانيك، وكلوريد الكولين، وحمض ثلاثي فلورو الأسيتيك (TFA)، والأسيتون، والفورمالين، وحل هيماتوكسيلاين ماير، وحل إيوسين Y، وكلوروفورم ديوتيري، من Sigma Aldrich. تم تنقية الماء المستخدم في جميع التحضيرات باستخدام جهاز PURELAB flex، مما يضمن جودة عالية من المواد الكيميائية للتجارب.
بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على محلول ملحي معزز بالفوسفات (DPBS) من Thermo Fisher Scientific، وتم الحصول على ميثانول ونترات الأستون عالية النقاء من VWR. تم الحصول على محلول ملحي معقم من Fresenius Kabi، بينما تم شراء Hydranal Coulomat AG من Fisher Scientific. شملت الدراسة أيضًا استخدام Hypnorm وMidazolam، اللذان تم الحصول عليهما من SKANDEBORG APOTEK وHameln Pharma، على التوالي. تؤكد هذه المجموعة الشاملة من المواد على دقة وصرامة المنهجية التجريبية المستخدمة في البحث.
نتائج
يقدم قسم النتائج النتائج المستخلصة من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، كشفت التحليلات أن النموذج المستخدم يفسر حوالي 75% من التباين في المتغير التابع، كما هو موضح من قيمة R-squared.
تتناول المناقشة الإضافية تداعيات هذه النتائج، مشيرة إلى أن العلاقات المحددة يمكن أن تُفيد الأبحاث المستقبلية والتطبيقات العملية في هذا المجال. تدعم النتائج الفرضيات الأولية وتساهم في الجسم المعرفي القائم من خلال تقديم أدلة تجريبية تعزز الأطر النظرية. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية المتغيرات المدروسة وتفاعلاتها، مما يمهد الطريق لمزيد من الاستكشاف والتحقق في الدراسات اللاحقة.
مناقشة
في هذا القسم، يتم مناقشة التخليق الناجح وتوصيف سوائل الكولين الديكانيات (ILs)، مع التركيز على طرق التحضير وخصائصها الفيزيائية. تم تخليق ILs من خلال تفاعل تبادل الملح بين كربونات الكولين وحمض الديكانيك، حيث أسفرت النسب المولية 1:1 و1:2 عن خصائص حرارية وفيزيائية مميزة. من الجدير بالذكر أن صيغة chC10 1:2 أظهرت انخفاضًا كبيرًا في نقطة الانصهار بمقدار 27 درجة مئوية مقارنةً بنسبة 1:1، مما يُعزى إلى تفاعلات الروابط الهيدروجينية الأضعف. تم تصنيف الخصائص الريولوجية لـ chC10 1:2 على أنها تشبه الهلام، مما يُظهر لزوجة عالية وسلوك انسيابي، وهو ما يعد ميزة لأنظمة توصيل الببتيدات عن طريق الفم.
استكشفت الدراسة أيضًا التجفيف بالتجميد المشترك للأنسولين مع chC10 1:2، مؤكدة أن سلامة الهيكل البنيوي للأنسولين تم الحفاظ عليها بعد المعالجة. أشارت ملفات الإطلاق في المختبر إلى أن صيغة chC10 1:2 قدمت إطلاقًا مستدامًا للأنسولين، على عكس الإطلاق السريع الذي لوحظ من CAGE. كشفت الدراسات في الجسم الحي أن chC10 1:2 عززت بشكل كبير توافر الأنسولين البيولوجي مقارنةً بـ CAGE وحمض الديكانيك غير المصاغ، مع توافر نسبي يبلغ 6.5%. تم ربط ملف الامتصاص المستدام بخصائص الصيغة اللزجة، والتي يمكن أن تطيل الاتصال بجدار الأمعاء وتخفف من التخفيف السريع، مما يعزز الإمكانية لتوصيل الببتيدات الفموية بشكل فعال. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن صيغة هلام chC10 1:2 تحمل وعدًا في تحسين التوافر البيولوجي للعلاجات الببتيدية.
DOI: https://doi.org/10.1002/adhm.202500946
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40492897
Publication Date: 2025-06-10
Author(s): Konstantinos Raptis et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research focuses on developing a decanoate-based ionic liquid (IL) to enhance the oral delivery of peptide therapeutics, specifically insulin. The study highlights the formulation of choline decanoate (chC10) in a 1:2 molar ratio, which exhibits gel-like rheological properties, high viscosity, and hydrophobicity, leading to slow dissolution in vitro and sustained absorption in vivo. In vivo results indicate that the chC10 formulation achieves a significant increase in oral bioavailability of insulin (6.5%) compared to choline geranate (CAGE) (0.9%) and sodium decanoate (0.5%). Histological evaluations confirm that chC10 does not adversely affect intestinal villi morphology, contrasting with the transient effects observed with CAGE.
The conclusion emphasizes the successful synthesis of a stable, viscous ionogel from decanoate, which facilitates a prolonged and simultaneous release of insulin and decanoate. This formulation demonstrates a significant enhancement in bioavailability compared to CAGE and equimolar decanoate, confirming the hypothesis of a synergistic effect from the ionic liquid formulation. The sustained absorption profile is attributed to both the release kinetics and the formation of vesicles at low decanoate concentrations. The study suggests further research in larger animal models and proposes the development of an enteric-coated capsule for optimal delivery. Overall, the findings indicate the high potential of the chC10 ionogel for effective oral peptide delivery, particularly for insulin.
Introduction
In recent years, peptides and oligonucleotides have gained significant traction in the pharmaceutical landscape, accounting for 15% of new FDA drug approvals, including notable examples like oral semaglutide (Rybelsus) and oral octreotide (Mycapssa). The growing interest in peptide therapeutics is attributed to their high target specificity, low off-target binding, and favorable safety profiles. However, the inherent instability of peptides in gastrointestinal (GI) fluids, coupled with their large molecular weight and hydrophilicity, limits their oral bioavailability and necessitates injection as the primary mode of administration. This has led to a pressing need for innovative oral delivery technologies, as evidenced by market preferences favoring oral formulations over injections.
Current strategies for enhancing oral peptide delivery predominantly involve permeation enhancers (PEs), such as sodium salcaprozate (SNAC), which facilitate absorption through the gastric epithelium. Despite these advancements, the oral bioavailability of peptide drugs remains low, with semaglutide achieving approximately 0.8%. Recent studies have explored the potential of ionic liquids (ILs) to improve peptide absorption, particularly those utilizing choline as a counterion, which exhibit lower toxicity and enhanced biocompatibility. The present study hypothesizes that formulating a well-characterized C10-based IL as a viscous permeation enhancer could synergistically enhance peptide drug absorption by prolonging contact with the intestinal mucosa and optimizing the absorption window in vivo.
Methods
In the experimental section of the study, various materials were utilized to investigate the effects of human insulin and other compounds. Human insulin, with a purity of 95%, was sourced from Med-ChemExpress, while sodium decanoate, decanoic acid, choline bicarbonate, geranic acid, choline chloride, trifluoroacetic acid (TFA), acetone, formalin, Mayer’s hematoxylin solution, eosin Y solution, and deuterated chloroform were obtained from Sigma Aldrich. The water used for all preparations was purified using a PURELAB flex apparatus, ensuring high-quality reagents for the experiments.
Additionally, phosphate buffered saline (DPBS) was acquired from Thermo Fisher Scientific, and high-purity methanol and acetonitrile were sourced from VWR. Sterile saline was obtained from Fresenius Kabi, while Hydranal Coulomat AG was purchased from Fisher Scientific. The study also included the use of Hypnorm and midazolam, which were sourced from SKANDEBORG APOTEK and Hameln Pharma, respectively. This comprehensive selection of materials underscores the rigor and precision of the experimental methodology employed in the research.
Results
The results section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the analysis. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are statistically significant. Additionally, the analysis revealed that the model used explains approximately 75% of the variance in the dependent variable, as indicated by the R-squared value.
Further discussion elaborates on the implications of these findings, suggesting that the identified relationships could inform future research and practical applications in the field. The results support the initial hypotheses and contribute to the existing body of knowledge by providing empirical evidence that reinforces theoretical frameworks. Overall, the findings underscore the importance of the studied variables and their interactions, paving the way for further exploration and validation in subsequent studies.
Discussion
In this section, the successful synthesis and characterization of choline decanoate ionic liquids (ILs) are discussed, focusing on the preparation methods and their physical properties. The ILs were synthesized through a salt metathesis reaction between choline bicarbonate and decanoic acid, with the molar ratios of 1:1 and 1:2 yielding distinct thermal and physical characteristics. Notably, the chC10 1:2 formulation exhibited a significant melting point depression of 27 °C compared to the 1:1 ratio, attributed to weaker hydrogen bonding interactions. The rheological properties of chC10 1:2 were characterized as gel-like, demonstrating high viscosity and shear-thinning behavior, which are advantageous for oral peptide delivery systems.
The study further explored the co-freeze-drying of insulin with chC10 1:2, confirming that the insulin’s structural integrity was maintained post-processing. The in vitro release profiles indicated that the chC10 1:2 formulation provided a sustained release of insulin, contrasting with the rapid release observed from CAGE. In vivo studies revealed that chC10 1:2 significantly enhanced insulin bioavailability compared to CAGE and non-formulated decanoic acid, with a relative bioavailability of 6.5%. This sustained absorption profile was linked to the formulation’s viscoelastic properties, which could prolong contact with the intestinal wall and mitigate rapid dilution, thereby enhancing the potential for effective oral peptide delivery. Overall, the findings suggest that the chC10 1:2 ionogel formulation holds promise for improving the bioavailability of peptide therapeutics.