DOI: https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2026.10157
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607072
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Andy Lu وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج الاكتئاب الشديد
نظرة عامة
تستكشف هذه المراجعة المنهجية دور نظام الأفيون في التأثيرات المضادة للاكتئاب للكيتامين والإسكتامين للأفراد الذين يعانون من الاكتئاب المقاوم للعلاج (TRD). بينما تُعرف هذه المواد بتأثيراتها المضادة للاكتئاب السريعة والمستمرة، والتي تُعزى أساسًا إلى مضادات مستقبلات N-methyl-D-aspartate، يبقى دور نظام الأفيون غامضًا. قامت المراجعة بتحليل 16 دراسة، تضم 12 دراسة سريرية (n = 790) و4 دراسات قبل سريرية، مع التركيز على تصاميم سريرية متنوعة بما في ذلك التجارب العشوائية المحكمة والدراسات الملاحظة.
تشير النتائج إلى أن النالتريكسون، وهو مضاد أفيوني غير انتقائي، قد خفف من تأثيرات الكيتامين في ثلاث دراسات، بينما أفادت أربع دراسات بعدم وجود تأثير وواحدة قدمت نتائج مختلطة. بالإضافة إلى ذلك، تم فحص العلامات الجينية المتعلقة بأنواع مستقبلات الأفيون، مما أسفر عن نتائج غير حاسمة من المحتمل أن تكون بسبب محدودية الأدلة. من الجدير بالذكر أن استخدام الأفيون لم يتوافق مع استجابة الكيتامين، وكانت هناك دراسات قليلة حققت بشكل مباشر في أنواع مستقبلات الأفيون المحددة. بشكل عام، تشير الأدلة إلى أن نظام الأفيون قد يتوسط جزئيًا التأثيرات المضادة للاكتئاب للكيتامين في TRD، حيث يعمل أكثر كمنظم يعتمد على السياق بدلاً من كونه وسيطًا رئيسيًا، خاصة عند الجرعات القياسية من مضادات الاكتئاب.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الاضطراب الاكتئابي الكبير (MDD)، مع تسليط الضوء على انتشاره وتأثيره الكبير على الصحة العالمية، مع توقعات تشير إلى أنه سيكون أحد المساهمين الرئيسيين في عبء المرض بحلول عام 2030. يرتبط MDD بتقليل جودة الحياة وزيادة التكاليف الاقتصادية، وعلى الرغم من أن العلاجات الأولى عادة ما تشمل مضادات الاكتئاب الأحادية الأمين مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، إلا أن العديد من المرضى لا يحققون استجابات علاجية كافية. يتم تصنيف أولئك الذين لا يستجيبون لاثنين أو أكثر من مضادات الاكتئاب على أنهم يعانون من الاكتئاب المقاوم للعلاج (TRD).
تشير الورقة إلى أن الكيتامين والإسكتامين قد أظهرا تأثيرات مضادة للاكتئاب سريعة ومستدامة في TRD، حيث تتضمن آليات عملهما بشكل أساسي مضادات مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDA)، مما يؤدي إلى إزالة تثبيط الغلوتامات. ومع ذلك، تشير الأدبيات الحالية إلى أن مضادات مستقبلات NMDA وحدها قد لا تفسر تمامًا خصائصهما المضادة للاكتئاب. تشير الأدلة الناشئة إلى دور نظام الأفيون، حيث يتفاعل الكيتامين والإسكتامين مع أنواع مختلفة من مستقبلات الأفيون عند جرعات دون التخدير، مما يشير إلى أن مسارات إشارات الأفيون قد تلعب دورًا في فعاليتهما. تهدف المراجعة المنهجية إلى تقييم الأدبيات حول مساهمة إشارات الأفيون في النتائج السريرية المرتبطة بالكيتامين والإسكتامين، وهو أمر حاسم لفهم آلياتهما وإبلاغ إرشادات السلامة بشأن إمكانية الإساءة.
الطرق
تحدد قسم “الطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. يوضح اختيار المشاركين، بما في ذلك معايير الإدراج والاستبعاد، ويصف إجراءات جمع البيانات، التي قد تشمل الاستطلاعات أو التجارب أو الدراسات الملاحظة. كما يحدد القسم الأساليب الإحصائية المستخدمة لتحليل البيانات، مثل نماذج الانحدار أو اختبار الفرضيات، مما يضمن أن النتائج قوية وموثوقة.
بالإضافة إلى ذلك، تم تصميم الطرق لتقليل التحيز وتعزيز صلاحية النتائج. قد يكون الباحثون قد استخدموا العشوائية أو التعمية أو مجموعات التحكم لتعزيز الإطار التجريبي. بشكل عام، يوفر هذا القسم نظرة شاملة على الصرامة المنهجية المطبقة في الدراسة، وهو أمر حاسم لإمكانية التكرار ولتقييم مصداقية النتائج.
النتائج
استراتيجية البحث لهذه المراجعة حددت في البداية 784 دراسة، والتي تم تقليصها لاحقًا إلى 36 بعد إزالة التكرارات (n = 161) وتطبيق معايير الأهلية. بعد إجراء فحص شامل للعناوين والملخصات، تم تضمين 16 دراسة في المراجعة، تضم 4 دراسات قبل سريرية و12 دراسة سريرية. كانت الأسباب الرئيسية للاستبعاد خلال مرحلة فحص النص الكامل تشمل استخدام نماذج حيوانية غير مناسبة (n = 11)، عدم توفر النص الكامل (n = 8)، وأنواع التدخلات غير الصحيحة (n = 1). يتم توضيح تفاصيل إضافية بشأن عملية الاختيار في مخطط تدفق PRISMA (الشكل 1).
المناقشة
تلتزم هذه المراجعة المنهجية بإرشادات PRISMA لعام 2020 وتحقق في دور إشارات الأفيون في التأثيرات المضادة للاكتئاب للكيتامين والإسكتامين. تضمنت استراتيجية البحث عدة قواعد بيانات، مما أسفر عن اختيار شامل للدراسات التي استوفت معايير الأهلية المحددة، بما في ذلك الأبحاث البشرية والحيوانية. استخدمت المراجعة Covidence لفحص الدراسات واستخراج البيانات، مما يضمن تقييمًا صارمًا لخصائص الدراسات وتقييمات الجودة باستخدام أدوات NIH المعتمدة. تشير النتائج إلى أن مضادات الأفيون، وخاصة النالتريكسون (NTX)، قد تخفف من فعالية الكيتامين المضادة للاكتئاب، كما يتضح من الفروق الكبيرة في درجات مقياس تقييم الاكتئاب هاملتون (HDRS) بين ظروف NTX-ketamine وplacebo-ketamine في التجارب الصغيرة. ومع ذلك، لم تدعم الدراسات العشوائية الأكبر هذه النتائج بشكل متسق، مما يشير إلى أن العلاقة بين إشارات الأفيون وتأثيرات الكيتامين المضادة للاكتئاب قد لا تكون بسيطة.
علاوة على ذلك، تسلط المراجعة الضوء على أن حالة استخدام الأفيون الأساسية وما بعد الجراحة لم تتنبأ بفعالية الكيتامين المضادة للاكتئاب في مرضى الاكتئاب الكبير (MDD)، ربما بسبب قدرة الكيتامين على عكس تحمل الأفيون. كشفت تحليل العلامات الحيوية الجزيئية، بما في ذلك مستويات مستقبلات الأفيون كابا (KOR) والدينورفينات، عن عدم وجود ارتباطات كبيرة مع نتائج العلاج، مما يشير إلى أن المتغيرات الجينية المتعلقة بإشارات الأفيون قد لا تلعب دورًا حاسمًا في التوسط في تأثيرات الكيتامين والإسكتامين. بشكل عام، تؤكد هذه المراجعة على تعقيد التفاعل بين أنظمة الأفيون وآليات الاكتئاب للكيتامين والإسكتامين، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق لتوضيح هذه العلاقات.
القيود
تستند قيود هذه المراجعة بشكل أساسي إلى تركيزها على الكيتامين والإسكتامين في الاضطرابات الاكتئابية، مستبعدة الدراسات حول الأركيتامين ومستقلبات الكيتامين، بالإضافة إلى الأبحاث قبل السريرية التي تشمل نماذج حيوانية غير مكتئبة. يحد هذا الاستبعاد من إمكانية تعميم النتائج على مجموعات أخرى وعوامل تعديل الغلوتامات. بالإضافة إلى ذلك، فإن التباين في تصاميم الدراسات، وأحجام العينات، وطرق الإدارة، والجرعات، ومقاييس النتائج يزيد من تعقيد المقارنات المباشرة بين الدراسات. من الجدير بالذكر أن عينة المراجعة كانت مائلة نحو الاكتئاب المقاوم للعلاج (TRD) بسبب هيمنة تجربة كبيرة واحدة للإسكتامين، مما حد من القدرة على إجراء مقارنات حاسمة بين الكيتامين والإسكتامين.
يجب أن تعطي الأبحاث المستقبلية الأولوية للتجارب العشوائية المحكمة التي يتم التحكم فيها بدقة، والمصنفة، وزيادة الجرعة التي تستخدم مجسات انتقائية لمستقبلات الأفيون لتوضيح دور نظام الأفيون في علاج الاكتئاب. علاوة على ذلك، نظرًا لموافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الإسكتامين وزيادة تطبيقه السريري، من الضروري إجراء دراسات آلية تستكشف تفاعلاته مع نظام الأفيون لتعزيز الفهم وفعالية العلاج في الاضطرابات الاكتئابية.
DOI: https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2026.10157
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607072
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Andy Lu et al.
Primary Topic: Treatment of Major Depression
Overview
This systematic review explores the role of the opioid system in the antidepressant effects of ketamine and esketamine for individuals with treatment-resistant depression (TRD). While these substances are known for their rapid and sustained antidepressant effects, primarily attributed to N-methyl-D-aspartate receptor antagonism, the involvement of the opioid system remains ambiguous. The review analyzed 16 studies, comprising 12 clinical (n = 790) and 4 preclinical studies, with a focus on various clinical designs including randomized controlled trials and observational cohort studies.
The findings indicate that naltrexone, a nonselective opioid antagonist, attenuated ketamine’s effects in three studies, while four studies reported no effect and one presented mixed results. Additionally, genetic markers related to opioid receptor subtypes were examined, yielding inconclusive outcomes likely due to limited evidence. Notably, opioid use did not correlate with ketamine response, and few studies directly investigated specific opioid receptor subtypes. Overall, the evidence suggests that the opioid system may partially mediate the antidepressant effects of ketamine in TRD, functioning more as a context-dependent modulator rather than a primary mediator, particularly at standard antidepressant doses.
Introduction
The introduction of the research paper discusses major depressive disorder (MDD), highlighting its prevalence and significant impact on global health, with projections indicating it will be a leading contributor to disease burden by 2030. MDD is linked to diminished quality of life and increased economic costs, and while first-line treatments typically involve monoaminergic antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), many patients do not achieve adequate therapeutic responses. Those who do not respond to two or more antidepressants are classified as having treatment-resistant depression (TRD).
The paper notes that ketamine and esketamine have shown rapid and sustained antidepressant effects in TRD, with their mechanisms of action primarily involving N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism, leading to glutamatergic disinhibition. However, existing literature suggests that NMDA receptor antagonism alone may not fully explain their antidepressant properties. Emerging evidence points to the involvement of the opioidergic system, as ketamine and esketamine interact with various opioid receptors at subanesthetic doses, indicating that opioid signaling pathways may play a role in their efficacy. The systematic review aims to evaluate the literature on the contribution of opioid signaling to the clinical outcomes associated with ketamine and esketamine, which is crucial for understanding their mechanisms and informing safety guidelines regarding potential abuse.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research question. It details the selection of participants, including inclusion and exclusion criteria, and describes the data collection procedures, which may involve surveys, experiments, or observational studies. The section also specifies the statistical methods used for data analysis, such as regression models or hypothesis testing, ensuring that the results are robust and reliable.
Additionally, the methods are designed to minimize bias and enhance the validity of the findings. The researchers may have employed randomization, blinding, or control groups to strengthen the experimental framework. Overall, this section provides a comprehensive overview of the methodological rigor applied in the study, which is crucial for replicability and for assessing the credibility of the results.
Results
The search strategy for this review initially identified 784 studies, which were subsequently narrowed down to 36 after the removal of duplicates (n = 161) and application of eligibility criteria. Following a thorough title and abstract screening, 16 studies were ultimately included in the review, comprising 4 preclinical studies and 12 clinical studies. The primary reasons for exclusion during the full-text screening phase included the use of inappropriate animal models (n = 11), lack of full-text availability (n = 8), and incorrect intervention types (n = 1). Additional details regarding the selection process are illustrated in the PRISMA flow diagram (Figure 1).
Discussion
This systematic review adheres to the 2020 PRISMA guidelines and investigates the role of opioid signaling in the antidepressant effects of ketamine and esketamine. The search strategy involved multiple databases, yielding a comprehensive selection of studies that met specific eligibility criteria, including both human and animal research. The review utilized Covidence for study screening and data extraction, ensuring a rigorous evaluation of study characteristics and quality assessments using established NIH tools. The findings indicate that opioid antagonists, particularly naltrexone (NTX), may attenuate the antidepressant efficacy of ketamine, as evidenced by significant differences in Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) scores between NTX-ketamine and placebo-ketamine conditions in smaller trials. However, larger randomized studies did not consistently support these findings, suggesting that the relationship between opioid signaling and ketamine’s antidepressant effects may not be straightforward.
Furthermore, the review highlights that baseline and postoperative opioid use status did not predict ketamine’s antidepressant efficacy in major depressive disorder (MDD) patients, potentially due to ketamine’s ability to reverse opioid tolerance. The analysis of molecular biomarkers, including kappa-opioid receptor (KOR) levels and dynorphins, revealed no significant associations with treatment outcomes, indicating that genetic variants related to opioid signaling may not play a critical role in mediating the effects of ketamine and esketamine. Overall, this review underscores the complexity of the interplay between opioid systems and the antidepressant mechanisms of ketamine and esketamine, warranting further investigation to clarify these relationships.
Limitations
The limitations of this review are primarily rooted in its focus on ketamine and esketamine in depressive disorders, excluding studies on arketamine and ketamine metabolites, as well as preclinical research involving non-depressed animal models. This exclusion restricts the generalizability of the findings to other populations and glutamatergic modulators. Additionally, the variability in study designs, sample sizes, routes of administration, dosages, and outcome measures further complicates direct comparisons among studies. Notably, the review’s sample was skewed towards treatment-resistant depression (TRD) due to the predominance of one large esketamine trial, which limited the ability to draw conclusive comparisons between ketamine and esketamine.
Future research should prioritize rigorously controlled, stratified, and dose-escalation randomized controlled trials (RCTs) that utilize opioid receptor-selective probes to clarify the role of the opioid system in depression treatment. Furthermore, given esketamine’s FDA approval and its increasing clinical application, it is crucial to conduct mechanistic studies that explore its interactions with the opioid system to enhance understanding and treatment efficacy in depressive disorders.