DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.aec7614
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40735247
تاريخ النشر: 2026-06-26
المؤلف: Cassandra Blew وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث الخرف وضعف الإدراك
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور عامل النمو/التمايز-15 (GDF15)، وهو هرمون ببتيدي سري و سيتوكين، كعلامة بيولوجية محتملة ومحرك لخطر الخرف. قامت الدراسة بتحليل عدة مجموعات ووجدت أن مستويات GDF15 في البلازما المرتفعة التي تم قياسها خلال منتصف العمر مرتبطة بشكل كبير بزيادة خطر الخرف على مدى فترات متابعة تتراوح بين 15 إلى 25 عامًا، مع ارتباط أقوى بشكل ملحوظ بالخرف الوعائي مقارنة بمرض الزهايمر (AD). بالإضافة إلى ذلك، أشارت تحليلات العشوائية المندلية ذات العينتين إلى مشاركة ميكانيكية لـ GDF15 في AD والخرفات ذات الصلة.
كشفت دراسات المجموعات الإضافية عن ارتباطات بين GDF15 ومؤشرات عصبية تنكسية مختلفة، بما في ذلك مرض الأوعية الصغيرة الدماغية، و الفوسفاتيلد تاو، وتوقيع بروتيني في السائل الدماغي الشوكي مرتبط بتنشيط المناعة العصبية. أظهرت التعرض التجريبي لخلايا المايلويد المزروعة لـ GDF15 المعاد التركيب تغييرات في المسارات البيولوجية التي تتنبأ بخطر الخرف، مثل استجابات الإنترفيرون/مضادات الفيروسات، وعمليات الأيض للبيروفات، وجمع الهيم. بشكل جماعي، تؤكد هذه النتائج على إمكانية استخدام GDF15 المتداول كعلامة بيولوجية مبكرة للخرف، وخاصة الخرف الوعائي والالتهاب العصبي، بينما توضح الآليات الأساسية التي قد تسهم في خطر الخرف.
الطرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون تصميمًا متعدد المجموعات للتحقيق في العلاقة بين مستويات بروتين GDF15 في البلازما وخطر حدوث الخرف، بالإضافة إلى أنماط الظواهر العصبية التنكسية الأخرى. تشمل المجموعات المعنية ARIC، UKB، دراسة AGES-Reykjavik، و NILS-LSA لتقييم خطر الخرف، بينما تم استخدام ARIC و BLSA لنتائج التصوير العصبي وتحليل العلامات البيولوجية في البلازما. بالإضافة إلى ذلك، دمجت الدراسة مجموعة JHNC لاستكشاف البروتينات في البلازما والسائل الدماغي الشوكي (CSF).
كما سعى الباحثون لتحديد ما إذا كانت العوامل الديموغرافية، مثل الجنس المبلغ عنه ذاتيًا، وعوامل الخطر الأخرى، بما في ذلك الأمراض القلبية الأيضية، تؤثر على الارتباطات بين مستويات GDF15 والنتائج العصبية التنكسية. لتوضيح دور GDF15 بشكل أكبر، تم تطبيق تقنيات الاستدلال الجيني جنبًا إلى جنب مع تجارب زراعة الخلايا لتقييم تأثير وفرة GDF15 المتغيرة. تم تقديم تصميم دراسة شامل ومخطط تدفق يوضح المنهجية في الشكل 1.
النتائج
تستند نتائج هذه الدراسة إلى تحليل شامل يتضمن ست دراسات مستقلة للمجموعات، كما هو موضح في الجدول التكميلي 1. بالإضافة إلى ذلك، استخدمت البحث مجموعتين من البيانات الجينومية المتاحة للجمهور، ومراجع مفتوحة المصدر متنوعة، وملاحظات تجريبية أجريت على البلعميات البشرية الأولية، كما هو ملخص في الجدول 1. تساهم هذه المصادر المتنوعة من البيانات في قوة النتائج المقدمة في هذا القسم.
المناقشة
تناقش ورقة البحث التحقق من صحة ونتائج قياسات GDF15 في البلازما فيما يتعلق بخطر الخرف. في البداية، تم تأكيد موثوقية قياسات GDF15 على منصة SomaScan من خلال ارتباطات قوية مع نتائج من اختبارات أخرى، مما يشير إلى قوتها عبر دراسات مختلفة. كشفت التحليلات أن GDF15 يتم التعبير عنه على نطاق واسع في أنسجة مختلفة، مع زيادات كبيرة في مستويات البلازما ترتبط إيجابيًا بالعمر، خاصة في الذكور. ومن الجدير بالذكر أنه بينما ترتفع مستويات GDF15 مع تقدم العمر، فإن جزءًا كبيرًا من التباين في GDF15 مستقل عن العمر، مما يشير إلى وجود عوامل مؤثرة أخرى.
تؤكد النتائج أيضًا على وجود ارتباط قوي بين مستويات GDF15 المرتفعة في البلازما وزيادة خطر الخرف من جميع الأسباب (ACD) عبر عدة مجموعات كبيرة، بما في ذلك دراسة ARIC و UK Biobank. كانت مستويات GDF15 الأعلى مرتبطة بمضاعفة خطر الخرف على مدى فترات متابعة تبلغ 7 سنوات و 20 عامًا، مع أقوى الارتباطات التي لوحظت في المشاركين غير البدينين وأولئك السلبيين عن أليل APOEε4. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن GDF15 مرتبط بشكل خاص بالخرف الوعائي (VaD) ومرض الزهايمر (AD)، مع تحسينات تنبؤية كبيرة عند دمجه مع العمر. استخدمت الدراسة أيضًا العشوائية المندلية للإشارة إلى وجود علاقة سببية بين GDF15 وخطر الخرف، مما يبرز دوره المحتمل في التنكس العصبي ومرض الأوعية الصغيرة الدماغية. بشكل عام، تؤكد الدراسة على أهمية GDF15 كعلامة بيولوجية لخطر الخرف، خاصة في تقييمات منتصف العمر وأواخر العمر.
DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.aec7614
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40735247
Publication Date: 2026-06-26
Author(s): Cassandra Blew et al.
Primary Topic: Dementia and Cognitive Impairment Research
Overview
The research investigates the role of growth/differentiation factor-15 (GDF15), a secreted peptide hormone and cytokine, as a potential biomarker and driver of dementia risk. The study analyzed multiple cohorts and found that elevated plasma GDF15 levels measured during midlife are significantly associated with increased dementia risk over follow-up periods of 15 to 25 years, with a notably stronger correlation for vascular dementia compared to Alzheimer’s disease (AD). Additionally, two-sample Mendelian randomization analyses indicated a mechanistic involvement of plasma GDF15 in AD and related dementias.
Further cohort studies revealed associations between GDF15 and various neurodegenerative markers, including cerebral small vessel disease, phosphorylated tau, and a cerebrospinal fluid proteomic signature linked to neuro-immune activation. Experimental exposure of cultured myeloid cells to recombinant GDF15 demonstrated alterations in biological pathways predictive of dementia risk, such as interferon/antiviral responses, pyruvate metabolism, and heme scavenging. Collectively, these findings underscore the potential of circulating GDF15 as an early biomarker for dementia, particularly vascular dementia and neuroinflammation, while elucidating the underlying mechanisms that may contribute to dementia risk.
Methods
In this study, the authors employed a multicohort design to investigate the relationship between plasma levels of GDF15 protein and the risk of incident dementia, as well as other neurodegenerative endophenotypes. The cohorts involved include ARIC, UKB, AGES-Reykjavik Study, and NILS-LSA for dementia risk assessment, while ARIC and BLSA were utilized for neuroimaging outcomes and plasma biomarker analysis. Additionally, the study incorporated the JHNC cohort to explore the plasma and cerebrospinal fluid (CSF) proteome.
The researchers also aimed to determine whether demographic factors, such as self-reported sex, and other risk factors, including cardiometabolic disease, influenced the associations between GDF15 levels and neurodegenerative outcomes. To further elucidate the role of GDF15, genetic inference techniques were applied alongside cell culture experiments to assess the impact of varying GDF15 abundance. A comprehensive study design and flowchart detailing the methodology are presented in Figure 1.
Results
The results of this study are derived from a comprehensive analysis involving six independent cohort studies, as detailed in supplementary Table 1. Additionally, the research utilized two publicly available genomic datasets, various open-source references, and experimental observations conducted on primary human macrophages, as summarized in Table 1. These diverse sources of data contribute to the robustness of the findings presented in this section.
Discussion
The research paper discusses the validation and implications of plasma GDF15 measurements in relation to dementia risk. Initially, the reliability of GDF15 measurements on the SomaScan platform was confirmed through strong correlations with results from other assays, indicating its robustness across different studies. The analysis revealed that GDF15 is widely expressed in various tissues, with significant increases in plasma levels correlating positively with age, particularly in males. Notably, while GDF15 levels rise with age, a substantial portion of the variation in GDF15 is independent of age, suggesting other influencing factors.
The findings further establish a strong association between elevated plasma GDF15 levels and increased risk of all-cause dementia (ACD) across multiple large cohorts, including the ARIC study and the UK Biobank. Higher GDF15 levels were linked to a doubling of dementia risk over both 7-year and 20-year follow-up periods, with the strongest associations observed in non-obese participants and those negative for the APOEε4 allele. Additionally, GDF15 was found to be particularly associated with vascular dementia (VaD) and Alzheimer’s disease (AD), with significant predictive improvements when combined with age. The study also employed Mendelian randomization to suggest a causal relationship between GDF15 and dementia risk, highlighting its potential role in neurodegeneration and cerebral small vessel disease. Overall, the research underscores the importance of GDF15 as a biomarker for dementia risk, particularly in midlife and late-life assessments.