DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08807-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40205038
تاريخ النشر: 2025-04-09
المؤلف: Liang Yang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الالتهام الذاتي في المرض والعلاج
نقاش
تبحث الدراسة في دور الالتهام الذاتي في الحُبَيْبَة الجانبية (LHb) فيما يتعلق بتأثيرات مضادات الاكتئاب والإجهاد المزمن. وُجد أن كل من مثبط إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائي (SSRI) باروكستين ومضاد الاكتئاب سريع المفعول كيتامين يعززان الالتهام الذاتي في LHb للفئران التي تعرضت لإجهاد التقييد المزمن (CRS)، كما يتضح من انخفاض مستويات علامة الالتهام الذاتي p62 وزيادة مستويات Beclin-1. بالمقابل، ظلت مستويات الالتهام الذاتي في مناطق الدماغ الأخرى دون تغيير، مما يشير إلى تأثير تنظيمي محدد في LHb. علاوة على ذلك، أظهر الإجهاد المزمن أنه يعيق الالتهام الذاتي في LHb، حيث كشفت تسلسلات RNA عن انخفاض تنظيم الجينات المتعلقة بالالتهام الذاتي في فئران CRS مقارنةً بالضوابط السليمة. وكان هذا التدهور مرتبطًا بزيادة في سلوكيات تشبه الاكتئاب، مما يشير إلى أن الالتهام الذاتي غير الوظيفي في LHb مرتبط بالحالات الاكتئابية.
تسلط الدراسة أيضًا الضوء على التأثيرات الثنائية الاتجاه للإجهاد على الالتهام الذاتي في LHb، حيث تعزز الضغوط الحادة الالتهام الذاتي، بينما يقلل الإجهاد المزمن منه. من الناحية الميكانيكية، ينشط الإجهاد الحاد AMPK، مما يعزز الالتهام الذاتي، بينما ينشط الإجهاد المزمن mTOR، مما يعيقه. من المهم أن تُظهر الدراسة أن تعزيز الالتهام الذاتي في LHb يمكن أن يعكس سلوكيات تشبه الاكتئاب، كما يتضح من إعطاء منبه Beclin-1، الذي أعاد النشاط العصبي الطبيعي في LHb وحسن النتائج السلوكية. على العكس، كشفت دراسات فقدان الوظيفة أن الالتهام الذاتي المعاق في خلايا LHb العصبية يؤدي إلى زيادة سلوكيات تشبه الاكتئاب، مما يبرز الدور الحاسم للالتهام الذاتي في LHb في تعديل استجابات الإجهاد والأهداف العلاجية المحتملة للاكتئاب.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08807-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40205038
Publication Date: 2025-04-09
Author(s): Liang Yang et al.
Primary Topic: Autophagy in Disease and Therapy
Discussion
The research investigates the role of autophagy in the lateral habenula (LHb) concerning the effects of antidepressants and chronic stress. It was found that both the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) paroxetine and the rapid-acting antidepressant ketamine enhance autophagy in the LHb of mice subjected to chronic restraint stress (CRS), evidenced by decreased levels of the autophagy marker p62 and increased levels of Beclin-1. In contrast, autophagy levels in other brain regions remained unchanged, indicating a specific regulatory effect in the LHb. Furthermore, chronic stress was shown to impair LHb autophagy, with RNA sequencing revealing downregulation of autophagy-related genes in CRS mice compared to naive controls. This impairment correlated with increased depression-like behaviors, suggesting that dysfunctional autophagy in the LHb is linked to depressive states.
The study also highlights the bidirectional effects of stress on LHb autophagy, where acute stressors enhance autophagy, while chronic stress diminishes it. Mechanistically, acute stress activates AMPK, promoting autophagy, whereas chronic stress activates mTOR, inhibiting it. Importantly, the research demonstrates that enhancing LHb autophagy can reverse depression-like behaviors, as shown by the administration of a Beclin-1 agonist, which normalized neuronal hyperactivity in the LHb and improved behavioral outcomes. Conversely, loss-of-function studies revealed that impaired autophagy in LHb neurons leads to increased depression-like behaviors, underscoring the critical role of LHb autophagy in modulating stress responses and potential therapeutic targets for depression.