DOI: https://doi.org/10.1039/d5sc00125k
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40321184
تاريخ النشر: 2025-01-01
المؤلف: Daniil A. Knyazev وآخرون
الموضوع الرئيسي: تفاعلات الإضافة الدائرية في الكيمياء العضوية
نظرة عامة
في هذا القسم، يقدم المؤلفون طريقة جديدة وفعالة لإضافة (3 + 2)-حلقي لكتونات البيسيكلو[1.1.0]بيوتان (BCB) مع الثيوكتونات، مما يؤدي إلى تشكيل 2-ثيا-بيسيكلو[2.1.1]هكسانات. لم يتم تخليق هذه البنية الثنائية الحلقة من خلال طرق عقلانية قبل هذه الدراسة. يتميز التفاعل بشروطه اللطيفة، مما يظهر تحملًا كبيرًا للهواء والرطوبة، ولا يتطلب بشكل ملحوظ أي محفزات أو ضوء أو أي إضافات.
تستوعب البروتوكول مجموعة واسعة من الركائز BCB، بشرط أن تحتوي وحدة المستقبل على وظيفة كيتو. التحويل فعال مع كل من المستبدلات الأريلية والالكيلية على جانب المانح، وحتى المشتقات غير المستبدلة تعطي المنتجات المرغوبة. تم تأكيد الانتقائية الإقليمية للإضافة الحلقي من خلال البلورة بالأشعة السينية، مما يبرز موثوقية الطريقة.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الاهتمام المتزايد في البيسيكلو[1.1.0]بيوتانات (BCBs) بسبب إمكانياتها كبدائل حيوية في الأدوية والكيماويات الزراعية. تتميز BCBs بوجود طاقة إجهاد أعلى بكثير (66.3 كيلو كالوري مول$^{-1}$) مقارنةً بالحلقيات المانحة-المستقبلة (DACs)، مما يؤدي إلى عدم استقرار الرابطة المركزية C-C وزوايا الرابطة المشوهة. تم تحفيز التقدم الأخير في كيمياء BCB من خلال تطبيق ظروف ضوئية وتنشيط حمض لويس، مما يمكّن من تشكيل هياكل ثنائية الحلقة متنوعة من خلال تفاعلات مع مركبات غير مشبعة مثل الإيمينات والكيتونات والألدهيدات.
كما تتناول هذه الفقرة دراسات بارزة استكشفت تفاعلية BCBs، بما في ذلك الأعمال الرائدة من مجموعتي ليتش وغلوريوس حول تفاعلات الإضافة الحلقي (2 + 2). علاوة على ذلك، تناقش الاستكشاف المحدود لأنظمة الحلقات المحتوية على الكبريت في كيمياء BCB، على الرغم من بعض التقدمات الأخيرة. يقترح المؤلفون أن BCBs يمكن أن تتفاعل على الفور مع الثيوكتونات دون الحاجة إلى محفزات أو ضوء، مما قد يؤدي إلى إنتاج هيكل 2-ثيا-بيسيكلو[2.1.1]هكسان، وهو هيكل تم الحصول عليه سابقًا فقط كمنتج جانبي. يبرز هذا التحول المتوقع التفاعلية الفريدة لـ BCBs وإمكاناتها في تخليق هياكل جزيئية معقدة تحتوي على الكبريت.
النتائج
في هذه الدراسة، استكشف المؤلفون تحويل مركبات ثنائية الحلقة متنوعة (BCBs) من خلال تفاعلات مع الثيوكتونات، مع التركيز على تأثير وحدات المستقبل المختلفة. أدى تفاعل BCB 1a المشتق من الكيتون مع الثيوكتون 2a إلى إنتاج المنتج الثنائي الحلقة 3aa في الأسيتونيتريل، مما يظهر الدور الحاسم للمذيب في تحقيق العوائد المثلى. أشارت النتائج إلى أن المجموعات الأريلية، وخاصة تلك التي تحتوي على مستبدلات سحب الإلكترون، عززت التفاعلية مقارنةً بالمجموعات الأليفاتية. ومن الجدير بالذكر أن BCBs مع بقايا أريلية ضعيفة التبرع بالإلكترونات أو قبول الإلكترونات أنتجت عوائد تتراوح بين 73% إلى 92%، بينما كانت التعديلات على وحدة المستقبل عمومًا لها تأثير ضئيل على تشكيل المنتج.
تم تسليط الضوء على قوة التفاعل من خلال تنفيذه الناجح دون جو خامل أو حماية من الضوء، ودرس المؤلفون مجموعة متنوعة من الثيوكتونات، محققين عوائد تتراوح بين 70% و87% مع ثيوكتونات أريلية مستقرة. ومع ذلك، أظهرت الثيوكتونات المحجوبة استيركياً والغنية بالإلكترونات تفاعلية ضعيفة. اقترحت الرؤى الميكانيكية مسارين محتملين للتفاعل، مع وجود أدلة تدعم هجومًا يبدأ بالكبريت يؤدي إلى وسيط إنولات. كما أظهرت الدراسة أن BCBs غير المستبدلة يمكن أن تتفاعل تحت نفس الظروف، مما يؤدي إلى إنتاج منتجات ذات كيمياء إقليمية مماثلة. أدى التعديل اللاحق لمنتجات الإضافة الحلقي إلى تخليق مشتقات مؤكسدة وكحوليات، مما يعرض المزيد من تنوع التفاعل.
المناقشة
في هذه الدراسة، يقدم المؤلفون بروتوكولًا جديدًا وفعالًا لإضافة (3 + 2)-حلقي لكتونات البيسيكلو[1.1.0]بيوتان (BCB) مع الثيوكتونات، مما يؤدي إلى تشكيل 2-ثيا-بيسيكلو[2.1.1]هكسانات. لم يتم تخليق هذه البنية الثنائية الحلقة من خلال طرق عقلانية قبل هذا العمل. يتميز التفاعل بقوته، مما يظهر تحملًا كبيرًا للهواء والرطوبة، ويستمر دون الحاجة إلى محفزات أو ضوء أو إضافات إضافية.
تستوعب البروتوكول مجموعة واسعة من الركائز BCB، بشرط أن تحتوي وحدة المستقبل على وظيفة كيتو. التفاعل فعال مع كل من المستبدلات الأريلية والالكيلية على جانب المانح، وحتى المشتقات غير المستبدلة تعطي المنتجات المرغوبة. تم تأكيد الانتقائية الإقليمية للإضافة الحلقي من خلال البلورة بالأشعة السينية، مما يبرز دقة الطريقة. بشكل عام، تسهم هذه الأبحاث باستراتيجية تخليقية قيمة في مجال الكيمياء العضوية، لا سيما في بناء هياكل ثنائية الحلقة المعقدة.
DOI: https://doi.org/10.1039/d5sc00125k
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40321184
Publication Date: 2025-01-01
Author(s): Daniil A. Knyazev et al.
Primary Topic: Organic Chemistry Cycloaddition Reactions
Overview
In this section, the authors present a novel and efficient method for the (3 + 2)-cycloaddition of bicyclo[1.1.0]butane (BCB) ketones with thioketones, resulting in the formation of 2-thiabicyclo[2.1.1]hexanes. This bicyclic structure has not been synthesized through rational methods prior to this study. The reaction is characterized by its mild conditions, demonstrating significant tolerance to air and moisture, and notably does not require catalysts, light, or any additives.
The protocol accommodates a wide range of BCB substrates, provided that the acceptor moiety contains a keto functionality. The transformation is effective with both aryl and alkyl substituents on the donor side, and even unsubstituted derivatives yield the desired products. The regioselectivity of the cycloaddition was confirmed through X-ray crystallography, underscoring the reliability of the method.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the growing interest in bicyclo[1.1.0]butanes (BCBs) due to their potential as bioisosteres in pharmaceuticals and agrochemicals. BCBs are characterized by a significantly higher strain energy (66.3 kcal mol$^{-1}$) compared to donor-acceptor cyclopropanes (DACs), which leads to destabilization of their central C-C bond and distorted bond angles. Recent advancements in BCB chemistry have been spurred by the application of photochemical conditions and Lewis acid activation, enabling the formation of various bicyclic structures through reactions with unsaturated compounds such as imines, ketones, and aldehydes.
The section also details notable studies that have explored the reactivity of BCBs, including pioneering work by the Leitch and Glorius groups on (2 + 2)-cycloaddition reactions. Furthermore, it discusses the limited exploration of sulfur-containing ring systems in BCB chemistry, despite some recent advancements. The authors propose that BCBs could react instantaneously with thioketones without the need for catalysts or light, potentially yielding the 2-thiabicyclo[2.1.1]hexane skeleton, a structure previously obtained only as a side product. This anticipated transformation underscores the unique reactivity of BCBs and their potential for synthesizing complex sulfur-containing molecular scaffolds.
Results
In this study, the authors explored the transformation of various bicyclic compounds (BCBs) through reactions with thioketones, focusing on the influence of different acceptor moieties. The reaction of ketone-substituted BCB 1a with thioketone 2a yielded bicyclic product 3aa in acetonitrile, demonstrating the solvent’s critical role in achieving optimal yields. The results indicated that aryl groups, particularly those with electron-withdrawing substituents, enhanced reactivity compared to aliphatic groups. Notably, BCBs with weakly electron-donating or electron-accepting aryl residues produced yields ranging from 73% to 92%, while modifications to the acceptor unit generally had minimal impact on product formation.
The robustness of the reaction was highlighted by its successful execution without an inert atmosphere or light protection, and the authors examined various thioketones, achieving yields between 70% and 87% with stable aryl-substituted thioketones. However, sterically hindered and highly electron-rich thioketones showed poor reactivity. Mechanistic insights suggested two potential pathways for the reaction, with evidence favoring a sulfur-initiated attack leading to an enolate intermediate. The study also demonstrated that unsubstituted BCBs could react under the same conditions, yielding products with similar regiochemistry. Subsequent functionalization of the cycloaddition products resulted in the synthesis of oxidized derivatives and alcohols, further showcasing the versatility of the reaction.
Discussion
In this study, the authors present a novel and efficient protocol for the (3 + 2)-cycloaddition of bicyclo[1.1.0]butane (BCB) ketones with thioketones, resulting in the formation of 2-thiabicyclo[2.1.1]hexanes. This bicyclic structure has not been synthesized through rational methods prior to this work. The reaction is characterized by its robustness, demonstrating significant tolerance to air and moisture, and it proceeds without the need for catalysts, light, or additional additives.
The protocol accommodates a wide range of BCB substrates, provided that the acceptor moiety contains a keto functionality. The reaction is effective with both aryl and alkyl substituents on the donor side, and even unsubstituted derivatives yield the desired products. The regioselectivity of the cycloaddition was confirmed through X-ray crystallography, underscoring the precision of the method. Overall, this research contributes a valuable synthetic strategy to the field of organic chemistry, particularly in the construction of complex bicyclic frameworks.