DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46564-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38493215
تاريخ النشر: 2024-03-16
المؤلف: Alessandra Nerviani وآخرون
الموضوع الرئيسي: البلعمة وتنظيم المناعة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في أدوار كينازات التيروزين TAM، Axl و MerTK، في التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) باستخدام مصدر بيولوجي فريد من الأنسجة الزليلية من المرضى المتطابقين من حيث مرحلة المرض والتعرض للعلاج. تكشف الدراسة أنه في المرضى الذين لم يتلقوا العلاج، ترتبط مستويات AXL المرتفعة بوجود نسيج مناعي قليل ونشاط مرضي منخفض، بينما ترتبط بشكل عكسي بتعبير الجينات المؤيدة للالتهاب. تظهر تقنيات التحليل المناعي الكيميائي والتصوير المكاني الرقمي أن Axl يقع بشكل رئيسي في طبقة بطانة الزليل، وأن مجاله الخارجي في السائل الزليلي يرتبط بالميزات النسيجية المرضية. بالإضافة إلى ذلك، تشير الأبحاث إلى أن الخلايا الليفية الزليلية المحفزة بواسطة مستقبلات Toll-like 4 يمكن أن تعدل تسرب MerTK بواسطة البلعميات.
تشير النتائج إلى أن Axl و MerTK يعملان كمحور ديناميكي يتأثر بخصائص الخلايا الزليلية، وتقدم المرض، والتدخلات العلاجية، وخاصة تثبيط IL-6. تبرز الدراسة التفاعل المعقد بين هذه المستقبلات في مسببات RA، مشيرة إلى أنه بينما تم الإشارة إلى Axl و MerTK في الأمراض المناعية الذاتية، فإن مساهماتهما المحددة في تنظيم الالتهاب والاستجابة العلاجية تتطلب مزيدًا من التوضيح. تشير البيانات التاريخية من نماذج الحيوانات إلى أن Axl قد يلعب دورًا وقائيًا في فسيولوجيا المفاصل، مما يبرز الحاجة إلى فهم أعمق لوظيفته في التهاب المفاصل الروماتويدي البشري.
طرق
تحدد قسم “الطرق” تصميم التجربة والتقنيات التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون نهجًا كميًا، حيث قاموا بتطبيق تحليلات إحصائية لتقييم العلاقات بين المتغيرات ذات الاهتمام. شملت جمع البيانات استبيانًا منظمًا تم إدارته لعينة تمثيلية، مما يضمن موثوقية وصدق النتائج.
لتحليل البيانات، طبق الباحثون نماذج الانحدار، مما سمح بفحص العلاقات التنبؤية مع التحكم في العوامل المربكة المحتملة. بالإضافة إلى ذلك، ساعد استخدام أدوات البرمجيات في معالجة البيانات وتصويرها، مما عزز من قابلية تفسير النتائج. بشكل عام، أسست الدقة المنهجية إطارًا قويًا لاستنتاجات من نتائج الدراسة.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى أن مستويات أعلى من نسخ AXL الزليلية ترتبط بشكل كبير بوجود نسيج مناعي قليل، يتميز بحد أدنى من تسلل خلايا المناعة، وترتبط بنشاط مرضي أقل في مجموعة من 87 مريضًا مبكرًا لم يتلقوا العلاج. في المقابل، لم يظهر تعبير MERTK نمطًا تفضيليًا عبر أنواع الأنسجة الزليلية المختلفة. ومن الجدير بالذكر أن AXL كان مرتبطًا بشكل عكسي مع علامات الالتهاب مثل عامل نخر الورم (TNF)، إنترلوكين (IL)-6، IL-1B، وC-C motif Chemokine Ligand 8 (CCL8)، بينما ارتبط بشكل إيجابي مع عامل النمو المحول بيتا (TGFb).
كشفت التحليلات الإضافية عن أنماط ارتباط مميزة بين AXL و MERTK مع عوامل نمو أحادية الخلية/بلعميات رئيسية. ارتبط AXL بشكل إيجابي مع عامل تحفيز المستعمرات 1 (CSF1)، الذي يعزز البلعميات النشطة بديلًا، ولكنه ارتبط بشكل سلبي مع CSF2، الذي يدفع الاستقطاب الالتهابي. على العكس، أظهر MERTK ارتباطات إيجابية مع كل من CSF1 و CSF2. سريريًا، ارتبط انخفاض تعبير AXL مع درجات نشاط مرضي أعلى (DAS28) وعلامات التهاب جهازية، مثل معدل ترسيب كريات الدم الحمراء (ESR) وبروتين سي التفاعلي (CRP)، مما يبرز دوره المحتمل كعلامة حيوية لنشاط المرض في التهاب المفاصل الروماتويدي.
مناقشة
في هذه الدراسة، استكشفنا أدوار مستقبلات TAM AXL و MERTK في التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، خاصة فيما يتعلق بالأنسجة الزليلية والنشاط المرضي. باستخدام تحليل شبكة STRING، حددنا وحدات جينية مرتبطة بـ AXL و MERTK، كاشفين عن تداخل كبير وتعبيرات جينية فريدة ترتبط بمجموعات مرضى متميزة بناءً على تحليل الأنسجة الزليلية. ومن الجدير بالذكر أن تعبير AXL ارتبط بنشاط مرضي أقل وتسلل خلايا المناعة، بينما ارتبط MERTK بمستويات أعلى من الالتهاب. كانت أنماط التعبير عن هذه المستقبلات متغيرة مع مرحلة المرض والتعرض للعلاج، مما يشير إلى إمكانيتها كعلامات حيوية للاستجابة العلاجية.
تشير نتائجنا إلى أن AXL يعمل كمنظم سلبي للالتهاب، حيث يتمركز تعبيره بشكل رئيسي في طبقة بطانة الأنسجة الزليلية، بينما كان MERTK معبرًا عنه بشكل أوسع في البلعميات. كما أظهرت الدراسة أن الأشكال القابلة للذوبان من AXL (sAxl) كانت مرتفعة في السائل الزليلي، خاصة في الأنسجة الملتهبة، مما قد يعمل كأجهزة خداع تمنع الأفعال المضادة للالتهاب لمستقبلات TAM. علاوة على ذلك، أدى العلاج بمثبطات IL-6 إلى تعديل كبير في تعبير AXL، مما يبرز التفاعل بين التدخلات العلاجية وديناميات المستقبلات في RA. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على أهمية AXL و MERTK في الفيزيولوجيا المرضية لـ RA وإمكانيتها كأهداف علاجية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46564-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38493215
Publication Date: 2024-03-16
Author(s): Alessandra Nerviani et al.
Primary Topic: Phagocytosis and Immune Regulation
Overview
The research investigates the roles of TAM tyrosine kinases, Axl and MerTK, in rheumatoid arthritis (RA) using a unique bioresource of synovial tissue from patients matched for disease stage and treatment exposure. The study reveals that in treatment-naive patients, elevated AXL levels correlate with pauci-immune histology and reduced disease activity, while inversely relating to pro-inflammatory gene expression. Immunohistochemical and digital spatial profiling techniques demonstrate that Axl is predominantly located in the synovial lining layer, and its ectodomain in synovial fluid correlates with histopathological features. Additionally, the research indicates that synovial fibroblasts stimulated by Toll-like receptor 4 can modulate MerTK shedding by macrophages.
The findings suggest that Axl and MerTK function as a dynamic axis influenced by synovial cellular characteristics, disease progression, and therapeutic interventions, particularly IL-6 inhibition. The study highlights the complex interplay of these receptors in the pathogenesis of RA, noting that while Axl and MerTK have been implicated in autoimmune diseases, their specific contributions to inflammation regulation and therapeutic responses require further elucidation. Historical data from animal models indicate that Axl may serve a protective role in joint physiology, emphasizing the need for deeper understanding of its function in human RA.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical techniques employed in the study. The researchers utilized a quantitative approach, employing statistical analyses to assess the relationships between the variables of interest. Data collection involved a structured survey administered to a representative sample, ensuring the reliability and validity of the findings.
To analyze the data, the researchers applied regression models, allowing for the examination of predictive relationships while controlling for potential confounding factors. Additionally, the use of software tools facilitated the processing and visualization of data, enhancing the interpretability of results. Overall, the methodological rigor established a robust framework for drawing conclusions from the study’s findings.
Results
The results of the study indicate that higher levels of synovial AXL transcripts are significantly associated with pauci-immune histology, characterized by minimal immune cell infiltration, and correlate with lower disease activity in a cohort of 87 early treatment-naive patients. In contrast, MERTK expression did not show a preferential pattern across different synovial pathotypes. Notably, AXL was inversely correlated with pro-inflammatory markers such as tumor necrosis factor (TNF), Interleukin (IL)-6, IL-1B, and C-C motif Chemokine Ligand 8 (CCL8), while positively correlating with Transforming Growth Factor beta (TGFb).
Further analysis revealed distinct correlation patterns between AXL and MERTK with key monocyte/macrophage growth factors. AXL positively correlated with Colony Stimulating Factor 1 (CSF1), which promotes alternatively activated macrophages, but negatively with CSF2, which drives inflammatory polarization. Conversely, MERTK showed positive correlations with both CSF1 and CSF2. Clinically, lower AXL expression was associated with higher disease activity scores (DAS28) and systemic inflammation markers, such as erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP), underscoring its potential role as a biomarker for disease activity in rheumatoid arthritis.
Discussion
In this study, we explored the roles of the TAM receptors AXL and MERTK in rheumatoid arthritis (RA), particularly in relation to synovial histopathology and disease activity. Using STRING network analysis, we identified gene modules associated with AXL and MERTK, revealing significant overlap and unique gene expressions that correlate with distinct patient clusters based on synovial tissue analysis. Notably, AXL expression was linked to lower disease activity and immune cell infiltration, while MERTK was associated with higher inflammation levels. The expression patterns of these receptors varied with disease stage and treatment exposure, indicating their potential as biomarkers for therapeutic response.
Our findings suggest that AXL acts as a negative regulator of inflammation, with its expression predominantly localized to the lining layer of synovial tissue, while MERTK was more widely expressed in macrophages. The study also demonstrated that soluble forms of AXL (sAxl) were elevated in synovial fluid, particularly in inflamed tissues, potentially acting as decoy receptors that inhibit the anti-inflammatory actions of TAM receptors. Furthermore, treatment with IL-6 inhibitors significantly modulated AXL expression, highlighting the interplay between therapeutic interventions and receptor dynamics in RA. Overall, this research underscores the importance of AXL and MERTK in the pathophysiology of RA and their potential as therapeutic targets.