DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-023-01466-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195584
تاريخ النشر: 2024-01-09
المؤلف: Jingwen Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على مسار إشارة cGAS-STING، والانفلامازومات، والبيوربتوس، مع التركيز على أدوارها في الاستجابات المناعية للعدوى الميكروبية، والالتهاب المزمن، والسرطان، وانحلال الأعضاء. يبرز كيف أن الضغط الخلوي يعطل توازن الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى إطلاق الحمض النووي الميتوكوندري الذي ينشط مسار cGAS-STING. يؤدي هذا التنشيط بعد ذلك إلى تفعيل الانفلامازوم والبيوربتوس، حيث تلعب المكونات التنظيمية الرئيسية مثل كاسبيز-1، غازدرمين D، مجال CARD من ASC، وقنوات البوتاسيوم أدوارًا مهمة في هذه العملية.
تخلق التفاعلات بين هذه المسارات تأثيرًا متسلسلًا يعزز الاستجابات الالتهابية، مما قد يؤدي إلى تفاقم الحالات المرتبطة بالأمراض الالتهابية والمناعية الذاتية. تهدف المراجعة إلى توضيح الآليات الكامنة وراء هذه الشبكة التفاعلية وآثارها على المناعة الفطرية، بينما تناقش أيضًا الجهود المستمرة لتطوير استراتيجيات علاجية تستهدف هذه المسارات المترابطة. يتم اقتراح اتجاهات البحث المستقبلية، مع التركيز على البروتينات التنظيمية والتفاعلات الميتوكوندرية التي تؤثر على شبكة cGAS-STING، والانفلامازوم، والبيوربتوس.
مقدمة
تناقش المقدمة الدور الحاسم لمحفز جينات الإنترفيرون (STING) في الاستجابة المناعية الفطرية، وخاصة وظيفته ككاشف للحمض النووي في خلايا المناعة الثديية. يعتبر تنشيط STING محوريًا لمناعة المضيف ضد مختلف العوامل الممرضة، ويسهل ذلك بواسطة مسار سينثاز GMP-AMP الحلقي (cGAS). يتعرف cGAS على الحمض النووي مزدوج الشريطة وينتج GMP-AMP الحلقي (cGAMP)، الذي ينشط STING، مما يؤدي إلى تجنيد كيناز TANK-binding 1 (TBK1) والفوسفوريلات اللاحقة لعامل تنظيم الإنترفيرون 3 (IRF3) وعامل النووي-كابا B (NF-κB). تؤدي هذه السلسلة إلى إنتاج الإنترفيرونات من النوع الأول وسيتوكينات أخرى، مما يبرز الإمكانات العلاجية لمحفزات STING في معززات اللقاحات وعلاج السرطان المناعي.
علاوة على ذلك، تؤكد المقدمة على التفاعل بين STING، والانفلامازومات، والبيوربتوس في تنظيم الاستجابات الالتهابية. على سبيل المثال، يتم تنشيط الانفلامازوم NLRP3 بواسطة إشارات خطر مختلفة ويلعب دورًا حاسمًا في إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهاب. يشير النص إلى أنه بينما تكون هذه المسارات عمومًا مستقلة، إلا أن هناك تفاعلًا كبيرًا يؤثر على توازن المناعة وتقدم المرض. تهدف المراجعة إلى توضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه التفاعلات واستكشاف استراتيجيات دوائية تستهدف هذه التفاعلات لتطوير أساليب علاجية جديدة للأمراض المعدية والالتهابية. ومن الجدير بالذكر أن مجال CARD من بروتين ASC يتم تسليط الضوء عليه كمنظم رئيسي لمسار cGAS-STING، مما يوضح دوره المعقد في تعديل الاستجابات المناعية.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الأدوار التنظيمية المعقدة لمختلف الانفلامازومات والبيوربتوس في تعديل مسار إشارة cGAS-STING، الذي يعد حاسمًا للاستجابة المناعية للحمض النووي السيتوزولي. على سبيل المثال، ينظم الانفلامازوم AIM2 سلبًا مسار cGAS-STING، كما يتضح من زيادة إنتاج cGAMP واستجابات الإنترفيرون من النوع الأول (IFN) في خلايا الشجرة والماكروفاج التي تفتقر إلى AIM2. يشير هذا إلى أن AIM2 يعمل كنقطة تفتيش تحد من تنشيط STING، وهو ما تدعمه أيضًا النتائج التي تشير إلى أن نقص AIM2 يؤدي إلى زيادة إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وتفاقم المرض أثناء العدوى بالميكوبكتيريا.
بالإضافة إلى ذلك، تناقش الورقة أدوار مستقبلات شبيهة بـ AIM2 (ALRs) والانفلامازومات NLRP3 في مسار cGAS-STING. يتم الإشارة إلى أن ALRs، مثل IFI204 وIFI16، متورطة في استشعار الحمض النووي السيتوزولي وتعزيز استجابات IFN من النوع الأول، بينما يُظهر تنشيط الانفلامازوم NLRP3 أنه يعتمد على محور cGAS-STING أثناء العدوى الفيروسية. التفاعل بين هذه المسارات معقد، حيث تؤثر الكاسبيز وغازدرمين D (GSDMD) أيضًا على نشاط cGAS-STING. على سبيل المثال، تم إظهار أن GSDMD يثبط إنتاج IFN الذي يتم بوساطة cGAS من خلال تدفق البوتاسيوم، مما يعدل الاستجابة الالتهابية. بشكل عام، تؤكد النتائج على الدور المزدوج لـ cGAS-STING في تعزيز وتنظيم تنشيط الانفلامازوم والبيوربتوس، مع آثار لفهم مختلف الأمراض المرتبطة بالالتهاب المزمن واضطراب المناعة.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-023-01466-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195584
Publication Date: 2024-01-09
Author(s): Jingwen Liu et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
The section provides an overview of the cGAS-STING signaling pathway, inflammasomes, and pyroptosis, emphasizing their roles in immune responses to microbial infections, chronic inflammation, cancer, and organ degeneration. It highlights how cellular stress disrupts mitochondrial homeostasis, leading to the release of mitochondrial DNA that activates the cGAS-STING pathway. This activation subsequently triggers inflammasome activation and pyroptosis, with key regulatory components such as caspase-1, Gasdermin D, the CARD domain of ASC, and potassium channels playing significant roles in this process.
The interplay between these pathways creates a cascade effect that amplifies inflammatory responses, potentially worsening conditions associated with inflammatory and autoimmune diseases. The review aims to elucidate the mechanisms underlying this crosstalk network and its implications for innate immunity, while also discussing ongoing efforts to develop therapeutic strategies targeting these interconnected pathways. Future research directions are suggested, focusing on the regulatory proteins and mitochondrial interactions that influence the cGAS-STING, inflammasome, and pyroptosis network.
Introduction
The introduction discusses the critical role of the Stimulator of Interferon Genes (STING) in the innate immune response, particularly its function as a DNA sensor in mammalian immune cells. STING activation is pivotal for host immunity against various pathogens, facilitated by the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) pathway. cGAS recognizes double-stranded DNA and produces cyclic GMP-AMP (cGAMP), which activates STING, leading to the recruitment of TANK-binding kinase 1 (TBK1) and subsequent phosphorylation of interferon regulatory factor 3 (IRF3) and nuclear factor-kappa B (NF-κB). This cascade results in the production of type I interferons and other cytokines, highlighting the therapeutic potential of STING agonists in vaccine adjuvants and cancer immunotherapy.
Furthermore, the introduction emphasizes the interplay between STING, inflammasomes, and pyroptosis in regulating inflammatory responses. The NLRP3 inflammasome, for instance, is activated by various danger signals and plays a crucial role in the release of pro-inflammatory cytokines. The text notes that while these pathways are generally independent, there exists a significant crosstalk that influences immune homeostasis and disease progression. The review aims to elucidate the molecular mechanisms underlying this crosstalk and explore pharmacological strategies targeting these interactions to develop new therapeutic approaches for infectious and inflammatory diseases. Notably, the CARD domain of the ASC protein is highlighted as a key regulator of the cGAS-STING pathway, demonstrating its complex role in modulating immune responses.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the intricate regulatory roles of various inflammasomes and pyroptosis in modulating the cGAS-STING signaling pathway, which is crucial for the immune response to cytosolic DNA. The AIM2 inflammasome, for instance, negatively regulates the cGAS-STING pathway, as evidenced by increased cGAMP production and type I interferon (IFN) responses in AIM2-deficient dendritic cells and macrophages. This suggests that AIM2 acts as a checkpoint that limits STING activation, which is further supported by findings that AIM2 deficiency leads to enhanced pro-inflammatory cytokine secretion and worsened pathology during mycobacterial infections.
Additionally, the paper discusses the roles of AIM2-like receptors (ALRs) and NLRP3 inflammasomes in the cGAS-STING pathway. ALRs, such as IFI204 and IFI16, are implicated in sensing cytosolic DNA and promoting type I IFN responses, while NLRP3 inflammasome activation is shown to be dependent on the cGAS-STING axis during viral infections. The interplay between these pathways is complex, with caspases and gasdermin D (GSDMD) also influencing cGAS-STING activity. GSDMD, for example, has been shown to inhibit cGAS-mediated IFN production through potassium efflux, thereby modulating the inflammatory response. Overall, the findings underscore the dual role of cGAS-STING in both promoting and regulating inflammasome activation and pyroptosis, with implications for understanding various diseases linked to chronic inflammation and immune dysregulation.