DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-25-0874
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41504632
تاريخ النشر: 2026-01-08
المؤلف: Komal Jhaveri وآخرون
الموضوع الرئيسي: HER2/EGFR في أبحاث السرطان
نظرة عامة
هدفت الدراسة إلى تقييم السلامة، وقابلية التحمل، والفعالية الأولية للترستوزوماب ديروكستكان (T-DXd) بالاشتراك مع علاجات مضادة للسرطان متنوعة للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي منخفض HER2 (mBC). تم إجراء البحث كدراسة متعددة المراكز، مفتوحة، من جزئين، المرحلة 1b (DESTINY-Breast08)، حيث تم إعطاء T-DXd مع كابيسيتابين، دورفالماب + باكليتاكسيل، كابيفاسرتيب، أنستروزول، أو فلوفسترنت، مع معايير أهلية متغيرة لحالة مستقبلات الهرمونات. كانت الأهداف الرئيسية تركز على السلامة وتحديد الجرعات الموصى بها للمرحلة 2 (RP2Ds)، بينما شملت النقاط النهائية الثانوية معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) كما تم تقييمه من قبل المحققين.
في مرحلة تحديد الجرعة، تم تقييم 37 مريضًا، مما أدى إلى تحديد RP2Ds لعدة تركيبات، على الرغم من أن T-DXd + دورفالماب + باكليتاكسيل لم يتم التقدم بها إلى ما بعد هذه المرحلة. شملت مرحلة توسيع الجرعة 101 مريضًا، مما كشف أن T-DXd بالاشتراك مع كابيسيتابين وكابيفاسرتيب أدى إلى معدل استجابة موضوعية قدره 60.0%، مع حدوث أحداث سلبية من الدرجة ≥3 (AEs) في 55.0% و67.5% من المرضى، على التوالي. أظهر T-DXd مع أنستروزول معدل استجابة موضوعية أعلى قدره 71.4% مع 47.6% من المرضى الذين عانوا من أحداث سلبية من الدرجة ≥3، بينما كان معدل الاستجابة الموضوعية لـ T-DXd مع فلوفسترنت 40.0% ومعدلات أحداث سلبية مماثلة. من الجدير بالذكر أنه تم الإبلاغ عن أحداث مرض الرئة الخلالي/التهاب الرئة المرتبطة بالعقار عبر التركيبات، مع شدة متغيرة. بشكل عام، كانت ملفات السلامة متسقة مع البيانات الموجودة عن T-DXd والعوامل المجمعة، مما يشير إلى نشاط سريري أولي في مرضى mBC منخفض HER2.
مقدمة
تناقش المقدمة أهمية سرطان الثدي منخفض HER2، وهو مجموعة فرعية من سرطان الثدي السلبي HER2 يتميز بدرجات المناعة النسيجية (IHC) من 1+ أو 2+/سلبية الهجين في الموقع (ISH-). يظهر حوالي 50% من المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الأولي أو النقيلي (mBC) أورامًا منخفضة HER2. أظهر الترستوزوماب ديروكستكان (T-DXd)، وهو مركب مضاد حيوي مستهدف لـ HER2، فعالية كبيرة في التجارب السريرية من المرحلة 3، وخاصة تجارب DESTINY-Breast04 وDESTINY-Breast06. في هذه الدراسات، حسّن T-DXd بشكل كبير من متوسط البقاء على قيد الحياة خاليًا من التقدم (PFS) ومعدلات الاستجابة الموضوعية المؤكدة (cORR) مقارنةً باختيار الطبيب للعلاج الكيميائي (TPC) في المرضى الذين يعانون من mBC منخفض HER2 إيجابي وسلبي لمستقبلات الهرمونات.
بعد هذه النتائج، حصل T-DXd على موافقة تنظيمية لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الثدي منخفض HER2 غير القابل للجراحة أو النقيلي والذين خضعوا سابقًا للعلاج الكيميائي. تسلط المقدمة أيضًا الضوء على إمكانية زيادة تعبير HER2 بواسطة علاجات متنوعة، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج الهرموني (ET)، مما يقترح مبررًا لدمج T-DXd مع العلاج الكيميائي أو ET. تم استكشاف سلامة وفعالية مثل هذه التركيبات في تجارب سريرية سابقة، مما يشير إلى نتائج واعدة. بالإضافة إلى ذلك، تشير المقدمة إلى أن الرعاية القياسية الحالية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) تتضمن دمج العلاج الكيميائي مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وتقترح أن دمج T-DXd مع العلاج الكيميائي ومثبطات نقاط التفتيش المناعية قد يعزز النشاط المضاد للسرطان.
طرق
في هذه الدراسة الاستكشافية، لم يتم استخدام اختبار الفرضيات الإحصائية الرسمي، ولم تكن أحجام العينات محددة مسبقًا بناءً على الفرضيات الإحصائية. استخدمت تحليلات سمية الجرعة المحدودة (DLT) لمرحلة تحديد الجرعة مجموعة التحليل القابلة للتقييم لـ DLT، والتي تضمنت المرضى الذين تلقوا جرعة كاملة موصوفة من T-DXd وما لا يقل عن 65% من الجرعة الموصوفة من العلاجات الأخرى، أو أولئك الذين عانوا من DLT خلال دورة العلاج الأولى. تم إجراء تحليلات السلامة على مجموعة تحليل السلامة، بما في ذلك جميع المرضى الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من أي منتج تجريبي.
بالنسبة لمرحلة توسيع الجرعة، شملت مجموعة تحليل الفعالية المرضى الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من منتج تجريبي وكان لديهم مرض قابل للقياس في الأساس، كما تم تقييمه من قبل المحققين وفقًا لـ RECIST 1.1. تم تقدير معدل الاستجابة الإجمالية (ORR) باستخدام طريقة كلوبير-بيرسون، بينما تم تحليل البقاء خاليًا من التقدم (PFS) باستخدام طريقة كابلان-ماير، مع حساب فترات الثقة عبر طريقة بروكماير-كراولي. بالإضافة إلى ذلك، تم اشتقاق مدة الاستجابة (DOR) من منحنيات كابلان-ماير، مع تقدير الوسائط وفترات الثقة 95% المقابلة أيضًا باستخدام طريقة بروكماير-كراولي.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح نتائج البحث. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج ضد الفرضيات أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الفروق أو التأكيدات الهامة.
في هذا القسم، قد يبلغ المؤلفون عن مقاييس محددة، مثل المتوسطات، والانحرافات المعيارية، أو قيم p، لدعم استنتاجاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي اتجاهات أو أنماط ملحوظة في البيانات، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج. بشكل عام، يخدم هذا القسم لنقل الأدلة التجريبية التي تدعم ادعاءات الدراسة وتساهم في الفهم الأوسع لموضوع البحث.
المناقشة
في قسم المناقشة من ورقة البحث، يوضح المؤلفون مساهمات أعضاء الفريق المختلفين في تصميم الدراسة، والمنهجية، والتحليل. يتم التأكيد على الأهمية الانتقالية لـ T-DXd، مع تسليط الضوء على موافقاته الأخيرة لعلاج البالغين الذين يعانون من سرطان الثدي منخفض HER2 غير القابل للجراحة/النقيلي (mBC) بناءً على تجارب DESTINY-Breast04 وDESTINY-Breast06. تهدف الدراسة إلى استكشاف إمكانية دمج T-DXd مع علاجات مضادة للسرطان الأخرى لتعزيز نشاطه المضاد للورم، لا سيما في المرضى الذين يعانون من mBC منخفض HER2. تشير النتائج الأولية إلى أن التركيبات من T-DXd مع كابيسيتابين، كابيفاسرتيب، أنستروزول، أو فلوفسترنت تظهر نشاطًا سريريًا واعدًا مع الحفاظ على ملفات السلامة المتسقة مع البيانات الموجودة.
تم توضيح تصميم الدراسة لـ DESTINY-Breast08 كدراسة متعددة المراكز، مفتوحة، من جزئين، والتي شملت مرحلة تحديد الجرعة ومرحلة توسيع الجرعة. شملت التجربة مرضى بالغين مع mBC منخفض HER2 المؤكد، مع تقييم تركيبات علاجية متنوعة. حددت النتائج من مرحلة تحديد الجرعة الجرعات الموصى بها للمرحلة 2 (RP2D) لكل تركيبة، بينما كانت مرحلة توسيع الجرعة تهدف إلى تقييم السلامة والفعالية الأولية. من الجدير بالذكر أن تركيبة T-DXd مع كابيسيتابين وكابيفاسرتيب أظهرت معدل استجابة موضوعية سريرية (cORR) قدره 60%، مع متوسط بقاء خالي من التقدم (PFS) قدره 13.4 شهرًا للأولى و9.0 أشهر للأخيرة. تؤكد الدراسة على إمكانية T-DXd في العلاجات المجمعة، مما يمهد الطريق للتحقيقات المستقبلية في فعاليته عبر مجموعات مرضى مختلفة وإعدادات علاجية.
DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-25-0874
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41504632
Publication Date: 2026-01-08
Author(s): Komal Jhaveri et al.
Primary Topic: HER2/EGFR in Cancer Research
Overview
The study aimed to evaluate the safety, tolerability, and preliminary efficacy of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with various anticancer therapies for patients with HER2-low metastatic breast cancer (mBC). Conducted as a two-part, open-label, multicenter phase 1b trial (DESTINY-Breast08), the research involved administering T-DXd alongside capecitabine, durvalumab + paclitaxel, capivasertib, anastrozole, or fulvestrant, with varying eligibility criteria for hormone receptor status. The primary objectives focused on safety and determining recommended phase 2 doses (RP2Ds), while secondary endpoints included the objective response rate (ORR) as assessed by investigators.
In the dose-finding phase, 37 patients were evaluated, leading to the establishment of RP2Ds for several combinations, although T-DXd + durvalumab + paclitaxel was not advanced beyond this phase. The dose-expansion phase included 101 patients, revealing that T-DXd combined with capecitabine and capivasertib resulted in a 60.0% ORR, with grade ≥3 adverse events (AEs) occurring in 55.0% and 67.5% of patients, respectively. T-DXd with anastrozole showed a higher ORR of 71.4% with 47.6% experiencing grade ≥3 AEs, while T-DXd with fulvestrant had a 40.0% ORR and similar AE rates. Notably, drug-related interstitial lung disease/pneumonitis events were reported across combinations, with varying severity. Overall, the safety profiles were consistent with existing data on T-DXd and the combination agents, indicating preliminary clinical activity in HER2-low mBC patients.
Introduction
The introduction discusses the significance of HER2-low breast cancer, a subset of HER2-negative breast cancer characterized by immunohistochemistry (IHC) scores of 1+ or 2+/in situ hybridization-negative (ISH-). Approximately 50% of patients with primary or metastatic breast cancer (mBC) exhibit HER2-low tumors. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), an antibody-drug conjugate targeting HER2, has shown substantial efficacy in phase 3 trials, particularly the DESTINY-Breast04 and DESTINY-Breast06 trials. In these studies, T-DXd significantly improved median progression-free survival (PFS) and confirmed objective response rates (cORR) compared to physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients with hormone receptor-positive and negative HER2-low mBC.
Following these findings, T-DXd received regulatory approval for treating adult patients with unresectable or metastatic HER2-low breast cancer who have previously undergone chemotherapy. The introduction also highlights the potential for HER2 expression to be upregulated by various treatments, including chemotherapy and endocrine therapy (ET), suggesting a rationale for combining T-DXd with chemotherapy or ET. The safety and efficacy of such combinations have been explored in previous clinical trials, indicating promising outcomes. Additionally, the introduction notes that current standard care for triple-negative breast cancer (TNBC) involves combining chemotherapy with immune checkpoint inhibitors, and suggests that integrating T-DXd with chemotherapy and immune checkpoint inhibitors may enhance anticancer activity.
Methods
In this exploratory study, formal statistical hypothesis testing was not employed, and sample sizes were not predetermined based on statistical hypotheses. The dose-limiting toxicity (DLT) analyses for the dose-finding phase utilized the DLT-evaluable analysis set, which comprised patients who received a full prescribed dose of T-DXd and at least 65% of the prescribed dose of other treatments, or those who experienced a DLT during the first treatment cycle. Safety analyses were conducted on the safety analysis set, including all patients who received at least one dose of any investigational product.
For the dose-expansion phase, the efficacy analysis set included patients who received at least one dose of an investigational product and had measurable disease at baseline, as assessed by investigators according to RECIST 1.1. The overall response rate (ORR) was estimated using the Clopper-Pearson method, while progression-free survival (PFS) was analyzed using the Kaplan-Meier method, with confidence intervals calculated via the Brookmeyer-Crowley method. Additionally, the duration of response (DOR) was derived from Kaplan-Meier curves, with medians and corresponding 95% confidence intervals also estimated using the Brookmeyer-Crowley method.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes of the research. The results are often compared against hypotheses or previous studies to highlight significant differences or confirmations.
In this section, the authors may report specific metrics, such as means, standard deviations, or p-values, to support their conclusions. Additionally, any observed trends or patterns in the data are discussed, providing insights into the implications of the findings. Overall, this section serves to convey the empirical evidence that underpins the study’s claims and contributes to the broader understanding of the research topic.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the authors detail the contributions of various team members to the study’s design, methodology, and analysis. The translational relevance of T-DXd is emphasized, highlighting its recent approvals for treating adults with HER2-low unresectable/metastatic breast cancer (mBC) based on the DESTINY-Breast04 and DESTINY-Breast06 trials. The study aims to explore the potential of combining T-DXd with other anticancer therapies to enhance its antitumor activity, particularly in patients with HER2-low mBC. Preliminary results indicate that combinations of T-DXd with capecitabine, capivasertib, anastrozole, or fulvestrant show promising clinical activity while maintaining safety profiles consistent with existing data.
The study design of DESTINY-Breast08 is outlined as a two-part, open-label, multicenter phase 1b trial, which included a dose-finding and a dose-expansion phase. The trial enrolled adult patients with confirmed HER2-low mBC, assessing various treatment combinations. The findings from the dose-finding phase identified the recommended phase 2 doses (RP2D) for each combination, while the dose-expansion phase aimed to evaluate safety and preliminary efficacy. Notably, the combination of T-DXd with capecitabine and capivasertib demonstrated a clinical objective response rate (cORR) of 60%, with median progression-free survival (PFS) of 13.4 months for the former and 9.0 months for the latter. The study underscores the potential of T-DXd in combination therapies, paving the way for future investigations into its efficacy across different patient populations and treatment settings.