DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1717435
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41640441
تاريخ النشر: 2026-01-20
المؤلف: Thella Chabane وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
الفيريتينوفاجي، وهو عملية ذاتية انتقائية منظمة بواسطة NCOA4، ضرورية للحفاظ على توازن الحديد الخلوي من خلال تحريك الحديد من الفيريتين، وبالتالي دعم الأيض الميتوكوندري والتوازن الأكسدي. في سياق السرطان، وخاصة اللوكيميا النقوية الحادة (AML)، يظهر الفيريتينوفاجي دورًا مزدوجًا: يمكن أن يعزز اللياقة الأيضية في سيناريوهات معينة بينما يزيد أيضًا من القابلية للفيروبتوز. تؤكد هذه المراجعة على أهمية NCOA4 والفيريتينوفاجي في الأورام الدموية، مع تسليط الضوء على إمكانيتهما كأهداف علاجية، خاصة في خلايا الساق اللوكيمية (LSCs) التي تعتمد بشكل كبير على الأيض المدفوع بالحديد.
تشير النتائج إلى أن استهداف الفيريتينوفاجي قد يضعف بقاء LSC دون التأثير على الخلايا الجذعية الدموية الطبيعية، مما يقدم نافذة علاجية واعدة. بالإضافة إلى ذلك، يمتد دور NCOA4 إلى ما هو أبعد من البيولوجيا اللوكيمية الداخلية، حيث يؤثر على الميكروبيئة الورمية من خلال إفراز الفيريتين وتبادل الحديد مع الخلايا الداعمة والمناعية. قد تسهل هذه التفاعلات تكوين الأوعية الدموية وتعديل المناعة، مما يدعم نمو اللوكيميا. لقد أظهرت استراتيجيات علاجية ناشئة، بما في ذلك مثبطات الجزيئات الصغيرة ومحفزات الفيريتينوفاجي، وعدًا في النماذج قبل السريرية، مما يشير إلى أن التعديل الدوائي لهذه المسار يمكن أن يقلل بشكل فعال من عبء الورم ويعطل الميكروبيئة الداعمة في AML. بشكل عام، يمثل الفيريتينوفاجي المدفوع بـ NCOA4 نقطة ضعف حرجة وفرصة علاجية في علاج الأورام النقوية.
مقدمة
تناقش المقدمة الدور الحاسم للفيريتينوفاجي، وهو التحلل الذاتي الانتقائي للفيريتين، في الحفاظ على توازن الحديد داخل الخلايا، والذي يتم بوساطة مستقبل الشحنات المنشطة النووية 4 (NCOA4). هذه العملية ضرورية لإطلاق الحديد القابل للتبادل (Fe²⁺)، وهو أمر أساسي لتكوين الدم، ودعم الأيض الميتوكوندري، وتكوين الهيم، وتشكيل مجمعات الحديد-كبريت (Fe-S) في خلايا الساق الدموية والخلايا السلفية الحمراء. يؤثر تعطيل نقل الحديد أو تجميع Fe-S سلبًا على تكوين الدم ووظيفة خلايا الساق الدموية (HSC). الفيريتينوفاجي المدفوع بـ NCOA4 ضروري للحديد القابل للاستخدام، مما يسهل تكوين الهيم وإعادة تدوير الحديد، وبالتالي تشكيل شبكة متكاملة تدعم توازن الدم والتكيف الأيضي أثناء الضغط.
في سياق التحول اللوكيمي، تعتمد الكريات الخبيثة وخلايا الساق اللوكيمية (LSCs) بشكل متزايد على الفيريتينوفاجي لتلبية الطلبات الحيوية والأيضية المتزايدة، مما يمكن أن يخفض العتبة للفيروبتوز تحت الضغط الأكسدي. تبرز هذه الضعف الخاص بالدم أهمية عدم تنظيم NCOA4 في تكوين اللوكيميا مقارنة بالأنسجة الصلبة. بينما يعتبر الفيريتينوفاجي ضروريًا للعمليات الفسيولوجية الطبيعية مثل تكوين الدم، فإن دوره في السرطان يعتمد على السياق، مما قد يدعم نمو الورم أو يعزز الموت الخلوي المدفوع بالفيروبتوز بناءً على الظروف الأيضية والأكسدية. بالإضافة إلى ذلك، تمتد وظائف NCOA4 إلى ما هو أبعد من الفيريتينوفاجي، حيث تؤثر على تكرار الحمض النووي، وديناميات الأنابيب الدقيقة، والاستجابات المناعية الفطرية. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع النتائج المتعلقة بـ NCOA4 والفيريتينوفاجي، مع التأكيد على أدوارهما في أيض الحديد وتكوين الأورام، خاصة في الأورام الدموية.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للفيريتينوفاجي في أيض الحديد وآثاره في بيولوجيا السرطان، وخاصة في الأورام الدموية. الفيريتين، وهو مركب بروتيني يخزن الحديد في شكل غير سام، يتم تحريكه من خلال الفيريتينوفاجي، وهي عملية ذاتية انتقائية تتم بوساطة مستقبل الشحنات NCOA4. تطلق هذه العملية الحديد الثنائي (Fe²⁺) إلى السيتوسول، مما يجعله متاحًا للوظائف البيولوجية الأساسية بينما يشكل أيضًا خطرًا لتسمم الحديد وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تنظيم NCOA4 حساس لمستويات الحديد داخل الخلايا، حيث يتم تحللها بواسطة الليغاز E3 يوبكويتين HERC2 في ظروف زيادة الحديد، مما يمنع الإفراج المفرط عن الحديد.
يظهر الفيريتينوفاجي دورًا مزدوجًا في السرطان، حيث يعزز نمو الورم من خلال زيادة مخزون الحديد القابل للتبادل الضروري للطرق البيوسنتيكية بينما يحسس أيضًا الخلايا للفيروبتوز، وهو شكل من أشكال الموت الخلوي المنظم المعتمد على الحديد والذي يتميز بأكسدة الدهون. الطبيعة المعتمدة على السياق للفيريتينوفاجي واضحة في أنواع السرطان المختلفة، حيث يمكن أن تدعم إما تكوين الأورام أو تعزز القابلية للموت الخلوي. في الأورام الدموية، وخاصة اللوكيميا النقوية الحادة (AML)، تكون الاعتماد على الفيريتينوفاجي المدفوع بـ NCOA4 بارزًا، حيث يوفر الحديد الضروري لوظيفة الميتوكوندريا وبقاء الخلايا. ومع ذلك، فإن هذا الاعتماد يمثل أيضًا نقطة ضعف علاجية، حيث يمكن أن يؤدي استهداف الفيريتينوفاجي إلى إضعاف خلايا الساق اللوكيمية بشكل انتقائي مع الحفاظ على الخلايا الدموية الطبيعية. تختتم هذه القسم بالتأكيد على الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات التنظيمية للفيريتينوفاجي وإمكاناته كهدف علاجي في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1717435
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41640441
Publication Date: 2026-01-20
Author(s): Thella Chabane et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
Ferritinophagy, a selective autophagic process regulated by NCOA4, is crucial for maintaining cellular iron homeostasis by mobilizing iron from ferritin, thereby supporting mitochondrial metabolism and redox balance. In the context of cancer, particularly acute myeloid leukemia (AML), ferritinophagy exhibits a dual role: it can enhance metabolic fitness in certain scenarios while also increasing susceptibility to ferroptosis. This review emphasizes the significance of NCOA4 and ferritinophagy in hematologic malignancies, highlighting their potential as therapeutic targets, especially in leukemic stem cells (LSCs) that are heavily reliant on iron-driven metabolism.
The findings indicate that targeting ferritinophagy could impair LSC viability without affecting normal hematopoietic progenitors, thus presenting a promising therapeutic window. Additionally, NCOA4’s role extends beyond intrinsic leukemic biology, influencing the tumor microenvironment through ferritin secretion and iron exchange with stromal and immune cells. This interaction may facilitate angiogenesis and immune modulation, further supporting leukemic growth. Emerging therapeutic strategies, including small molecule inhibitors and ferritinophagy inducers, have shown promise in preclinical models, suggesting that pharmacological modulation of this pathway could effectively reduce tumor burden and disrupt the supportive microenvironment in AML. Overall, NCOA4-driven ferritinophagy represents a critical vulnerability and therapeutic opportunity in the treatment of myeloid malignancies.
Introduction
The introduction discusses the critical role of ferritinophagy, the selective autophagic degradation of ferritin, in maintaining intracellular iron homeostasis, primarily mediated by the cargo receptor Nuclear Receptor Coactivator 4 (NCOA4). This process is vital for releasing labile iron (Fe²⁺), which is essential for hematopoiesis, supporting mitochondrial metabolism, heme synthesis, and iron-sulfur (Fe-S) cluster formation in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) and erythroid precursors. Disruption of iron trafficking or Fe-S assembly adversely affects erythropoiesis and hematopoietic stem cell (HSC) function. NCOA4-mediated ferritinophagy is crucial for bioavailable Fe²⁺, facilitating hemoglobinization and iron recycling, thereby forming an integrated network that sustains hematopoietic homeostasis and metabolic adaptation during stress.
In the context of leukemic transformation, malignant blasts and leukemic stem cells (LSCs) increasingly rely on ferritinophagy to meet heightened bioenergetic and anabolic demands, which can lower the threshold for ferroptosis under oxidative stress. This hematopoietic-specific vulnerability underscores the significance of NCOA4 dysregulation in leukemogenesis compared to solid tissues. While ferritinophagy is essential for normal physiological processes like erythropoiesis, its role in cancer is context-dependent, potentially supporting tumor growth or promoting ferroptosis-driven cell death based on metabolic and redox conditions. Additionally, NCOA4’s functions extend beyond ferritinophagy, influencing DNA replication, microtubule dynamics, and innate immune responses. This review aims to synthesize findings related to NCOA4 and ferritinophagy, emphasizing their roles in iron metabolism and tumorigenesis, particularly in hematological malignancies.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of ferritinophagy in iron metabolism and its implications in cancer biology, particularly in hematologic malignancies. Ferritin, a protein complex that stores iron in a non-toxic form, is mobilized through ferritinophagy, a selective autophagic process mediated by the cargo receptor NCOA4. This process releases ferrous iron (Fe²⁺) into the cytosol, making it available for essential biological functions while also posing a risk of iron toxicity and reactive oxygen species (ROS) generation. The regulation of NCOA4 is sensitive to intracellular iron levels, with its degradation mediated by the E3 ubiquitin ligase HERC2 under conditions of iron excess, thereby preventing excessive iron release.
Ferritinophagy exhibits a dual role in cancer, promoting tumor growth by increasing the labile iron pool necessary for biosynthetic pathways while also sensitizing cells to ferroptosis, an iron-dependent form of regulated cell death characterized by lipid peroxidation. The context-dependent nature of ferritinophagy is evident in various cancers, where it can either support tumorigenesis or enhance susceptibility to cell death. In hematologic malignancies, particularly acute myeloid leukemia (AML), the reliance on NCOA4-mediated ferritinophagy is pronounced, as it provides the necessary iron for mitochondrial function and cellular survival. However, this dependency also presents a therapeutic vulnerability, as targeting ferritinophagy could selectively impair leukemic stem cells while sparing normal hematopoietic cells. The section concludes by emphasizing the need for further research to elucidate the regulatory mechanisms of ferritinophagy and its potential as a therapeutic target in cancer treatment.