DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1646527
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41209000
تاريخ النشر: 2025-10-23
المؤلف: Rong Tang وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تشكل الشبكات خارج الخلوية للعدلات (NETs) هياكل خيطية يتم إطلاقها بواسطة العدلات استجابةً لمؤثرات مختلفة، وتعمل بشكل أساسي كوظائف مضادة للبكتيريا. ومع ذلك، فقد تم ربط تكوين NET المفرط بتفاقم الأمراض المناعية الذاتية، مما يبرز دورها المهم في مسببات هذه الاضطرابات. تؤكد الأبحاث الحديثة على الطبيعة المزدوجة لـ NETs، ليس فقط كوسائط التهابية ولكن أيضًا كلاعبين رئيسيين يربطون المناعة الفطرية والمناعة المكتسبة. تستعرض هذه القسم الآليات التي تساهم بها NETs في المناعة الذاتية، بما في ذلك دورها كمصادر لمستضدات ذاتية، ومكبرات للاستجابات الالتهابية، وعوامل مباشرة تسبب تلف الأنسجة.
تؤكد الخاتمة على التأثير التحويلي لأبحاث NETosis على فهمنا لآليات الأمراض المناعية الذاتية. تظهر NETs أنها تنشط مسارات مناعية مختلفة، بما في ذلك تلك التي تتوسطها مستقبلات شبيهة Toll و inflammasomes، وتشارك في حالات مناعية ذاتية متعددة مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، ومتلازمة مضادات الفوسفوليبيد (APS)، ومرض السكري من النوع 1 (T1DM). تناقش هذه القسم أيضًا استراتيجيات علاجية ناشئة تستهدف NETs، بما في ذلك مثبطات إنزيمات ومسارات محددة، وعلاجات تعتمد على DNase، وبيولوجيات تهدف إلى تعديل إشارات الإنترفيرون، والتي أظهرت وعدًا في كل من الإعدادات قبل السريرية والسريرية.
مقدمة
في المقدمة، يناقش البحث الدور المحوري للعدلات كأكثر خلايا المناعة وفرة في جسم الإنسان، حيث تعمل كخط الدفاع الأول ضد مسببات الأمراض. تشارك العدلات عادةً في عملية التفريغ والبلعمة للقضاء على الكائنات الدقيقة الغازية. ومع ذلك، عندما تواجه مسببات الأمراض الأكبر مثل الفطريات والطفيليات، فإنها تشكل الشبكات خارج الخلوية للعدلات (NETs) عن طريق إطلاق الحمض النووي، والهستونات، والبروتينات الحبيبية مثل الإلاستاز العدلي (NE) والميولوبيروكسيداز (MPO). تعمل NETs على تثبيت وتفكيك مسببات الأمراض خارج الخلية، لكنها مرتبطة أيضًا بمختلف الأمراض المناعية الذاتية، مما يساهم في العمليات الالتهابية من خلال إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالتلف (DAMPs) وجزيئات نشطة أخرى.
يبرز البحث أنه بينما تكون NETs مفيدة أثناء العدوى، فإن تراكمها الشاذ وعدم قدرتها على الإزالة في الحالات المناعية الذاتية – مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، والتهاب المفاصل النقرسي (GA) – يمكن أن يؤدي إلى آثار ضارة. يشير المؤلفون إلى تصنيف العدلات إلى عدلات منخفضة الكثافة (LDNs) وعدلات ذات كثافة طبيعية، حيث تكون LDNs أكثر عرضة لتكوين NET في بعض الأمراض المناعية الذاتية. قد يختلف تكوين NETs بناءً على المؤثرات والأمراض المرتبطة، وفي بعض السياقات، قد تظهر NETs خصائص مضادة للالتهابات. يهدف المقال إلى توضيح تكوين ووظيفة NETs في الأمراض المناعية الذاتية واستكشاف إمكانياتها كأهداف علاجية، مما يقدم رؤى جديدة لاستراتيجيات العلاج السريرية.
مناقشة
في هذا القسم، يتم مناقشة تكوين ووظائف الشبكات خارج الخلوية للعدلات (NETs)، مع تسليط الضوء على دورها المزدوج في الاستجابات المناعية ومسببات الأمراض. تم التعرف على NETs لأول مرة من قبل برينكمان وآخرين في عام 2004، وتتشكل من خلال عملية فريدة من موت العدلات التي تشمل تفكك الكروماتين وإطلاق الأحماض النووية والبروتينات. يتم تحفيز هذه العملية بواسطة مؤثرات مختلفة، بما في ذلك مسببات الأمراض والسيتوكينات، وتكون متوسطة بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والإلاستاز العدلي (NE)، والميولوبيروكسيداز (MPO)، وإنزيم الببتيديل أرجينين دييميناز 4 (PAD4). بينما تلعب NETs دورًا وقائيًا ضد العدوى من خلال احتجاز مسببات الأمراض وإطلاق مواد مضادة للميكروبات، فإن تكوينها المفرط أو عدم كفاية إزالتها يمكن أن يؤدي إلى استجابات التهابية ضارة، مما يساهم في مختلف الأمراض المناعية الذاتية والحالات مثل الإنتان، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، والذئبة الحمامية الجهازية (SLE).
تتوسع القسم أكثر في تداعيات NETs في أمراض المناعة الذاتية المحددة. في التهاب المفاصل النقرسي (GA)، يمكن أن تزيد NETs من الالتهاب وتساعد في عزل بلورات أحادي الصوديوم يورات، مما يوضح دورها المعقد في ديناميات المرض. في SLE، يؤدي عدم القدرة على إزالة NETs إلى زيادة إنتاج الأجسام المضادة الذاتية والالتهاب، بينما في RA، تساهم NETs في تلف المفاصل من خلال إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والمستضدات الذاتية. كما يتم الإشارة إلى مشاركة NETs في حالات أخرى، مثل متلازمة مضادات الفوسفوليبيد (APS) ومرض السكري من النوع 1 (T1D)، مما يبرز إمكانياتها كعلامات حيوية وأهداف علاجية. بشكل عام، يبرز التوازن المعقد بين الأدوار الوقائية والمرضية لـ NETs أهميتها في كل من المناعة الفطرية ومسببات الأمراض للأمراض المناعية الذاتية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1646527
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41209000
Publication Date: 2025-10-23
Author(s): Rong Tang et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
Neutrophil extracellular traps (NETs) are filamentous structures released by neutrophils in response to various stimuli, primarily serving antibacterial functions. However, excessive NET formation has been implicated in the exacerbation of autoimmune diseases, highlighting their significant role in the pathogenesis of these disorders. Recent research emphasizes the dual nature of NETs, not only as inflammatory mediators but also as key players that connect innate and adaptive immunity. This section reviews the mechanisms by which NETs contribute to autoimmunity, including their role as autoantigen sources, amplifiers of inflammatory responses, and direct agents of tissue damage.
The conclusion underscores the transformative impact of NETosis research on our understanding of autoimmune disease mechanisms. NETs are shown to activate various immune pathways, including those mediated by Toll-like receptors and inflammasomes, and are involved in multiple autoimmune conditions such as systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), antiphospholipid syndrome (APS), and type 1 diabetes mellitus (T1DM). The section also discusses emerging therapeutic strategies targeting NETs, including inhibitors of specific enzymes and pathways, DNase-based treatments, and biologics aimed at modulating interferon signaling, which have shown promise in both preclinical and clinical settings.
Introduction
In the introduction, the paper discusses the pivotal role of neutrophils as the most abundant immune cells in the human body, serving as the first line of defense against pathogens. Neutrophils typically engage in degranulation and phagocytosis to eliminate invading microorganisms. However, when faced with larger pathogens such as fungi and parasites, they form neutrophil extracellular traps (NETs) by releasing DNA, histones, and granular proteins like neutrophil elastase (NE) and myeloperoxidase (MPO). NETs function to immobilize and degrade pathogens extracellularly, but they are also implicated in various autoimmune diseases, contributing to inflammatory processes through the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) and other active molecules.
The paper highlights that while NETs are beneficial during infections, their aberrant accumulation and impaired clearance in autoimmune conditions—such as systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), and gouty arthritis (GA)—can lead to detrimental effects. The authors note the classification of neutrophils into low-density neutrophils (LDNs) and normal-density neutrophils, with LDNs being more prone to NET formation in certain autoimmune diseases. The composition of NETs may vary based on the stimuli and associated diseases, and in some contexts, NETs may exhibit anti-inflammatory properties. The article aims to elucidate the formation and function of NETs in autoimmune diseases and explore their potential as therapeutic targets, offering new insights for clinical treatment strategies.
Discussion
In this section, the formation and functions of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) are discussed, highlighting their dual role in immune responses and disease pathogenesis. Initially identified by Brinkmann et al. in 2004, NETs are formed through a unique process of neutrophil death that involves chromatin deaggregation and the release of nucleic acids and proteins. This process is triggered by various stimuli, including pathogens and cytokines, and is mediated by reactive oxygen species (ROS), neutrophil elastase (NE), myeloperoxidase (MPO), and peptidyl arginine deiminase 4 (PAD4). While NETs play a protective role against infections by trapping pathogens and releasing antimicrobial substances, their excessive formation or inadequate clearance can lead to detrimental inflammatory responses, contributing to various autoimmune diseases and conditions such as sepsis, rheumatoid arthritis (RA), and systemic lupus erythematosus (SLE).
The section further elaborates on the implications of NETs in specific autoimmune diseases. In gouty arthritis (GA), NETs can both exacerbate inflammation and help isolate monosodium urate crystals, illustrating their complex role in disease dynamics. In SLE, impaired clearance of NETs leads to increased autoantibody production and inflammation, while in RA, NETs contribute to joint damage through the release of pro-inflammatory cytokines and autoantigens. The involvement of NETs in other conditions, such as antiphospholipid syndrome (APS) and type 1 diabetes (T1D), is also noted, emphasizing their potential as biomarkers and therapeutic targets. Overall, the intricate balance between the protective and pathological roles of NETs underscores their significance in both innate immunity and the pathogenesis of autoimmune diseases.