DOI: https://doi.org/10.2147/jhc.s575307
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858922
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Jiatong Sun وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تقدم هذه الفقرة نظرة شاملة على دور بروتين TRIM21 المحتوي على Motif ثلاثي في تقدم سرطان الكبد الخلوي (HCC)، وهو أكثر أنواع سرطان الكبد الأولي شيوعًا. يُعتبر TRIM21، وهو إنزيم E3 يوبكويتين، متورطًا في عمليات خلوية متنوعة مثل اليوبيكويتين، والالتهام الذاتي، واستجابة الإجهاد التأكسدي، والتي تعتبر حاسمة في تطور HCC. تحدد المراجعة أربع آليات رئيسية يؤثر من خلالها TRIM21 على HCC:
1. **تنظيم الالتهام الذاتي**: يؤثر TRIM21 على الالتهام الذاتي في HCC من خلال عدة مسارات، بما في ذلك اليوبيكويتين المعتمد على مركب CCR4-NOT، وبدء الحويصلات الذاتية المعتمد على ATG14، وقيادة RETREG1 للرتيكولوفاجي، حيث يكون لكل منها تأثيرات تعتمد على السياق على تكاثر الورم.
2. **مقاومة الأدوية**: يعزز TRIM21 الحساسية للأوكساليبلاتين من خلال تعزيز تحلل G6PD، بينما يساهم في المقاومة ضد السورافينيب من خلال محور MST1/YAP ومسار ApoE/الكوليسترول/PI3K-AKT.
3. **كبح الانبثاث**: من خلال اليوبيكويتين للبروتينات المسرطنة الرئيسية، يساعد TRIM21 في الحفاظ على سلامة الظهارة ويمنع الانتقال من الظهارة إلى الميزانشيم، مما يحد من غزو HCC وانبثاثه.
4. **توازن الأنواع التفاعلية للأكسجين (ROS)**: ينظم TRIM21 الإجهاد التأكسدي في HCC من خلال محور SQSTM1/p62-Keap1-NRF2، بالتعاون مع HIF1α، لتعديل استجابات مضادات الأكسدة ودعم بقاء خلايا الورم.
تسلط المراجعة أيضًا الضوء على الدور التنظيمي لـ TRIM21 في HCC المرتبط بعدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV) والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)، مما يشير إلى إمكانيته كعلامة تشخيصية وهدف علاجي لـ HCC.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على العبء الكبير لسرطان الكبد الخلوي (HCC)، الذي يشكل 75-80% من سرطانات الكبد الأولية ويرتبط بمعدل بقاء منخفض لمدة 5 سنوات يقل عن 15%. على الرغم من التقدم في أساليب العلاج، لا تزال التحديات مثل مقاومة الأدوية ومعدلات الانتكاس العالية قائمة. تؤكد الورقة على الحاجة الملحة لتوضيح الآليات الجزيئية التي تدفع تقدم HCC وتحديد أهداف علاجية جديدة، خاصة في سياق العوامل المسببة الرئيسية مثل عدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV) والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH).
تركز المراجعة بشكل رئيسي على دور TRIM21، وهو بروتين يؤثر على كل من تكاثر HBV ودهون NASH، مما يؤثر على بدء HCC. تشير النتائج الأخيرة إلى أن TRIM21 متورط في عمليات متنوعة مثل تكاثر الخلايا، واستقلاب الدهون الثلاثية، وإعادة برمجة الأيض داخل بيئة الورم الدقيقة. ومع ذلك، لا يزال الفهم الحالي لوظائف TRIM21 مجزأً، حيث يفتقر إلى إطار متماسك يدمج أدواره المزدوجة ككابح للورم أو كجين مسرطن في HCC. تهدف المراجعة إلى دمج آليات TRIM21 المعتمدة على اليوبيكويتين في تقدم HCC بشكل منهجي، واستكشاف أدواره المعتمدة على السياق في HCC المدفوع بـ HBV وNASH، وتقييم إمكانيته كهدف تشخيصي وعلاجي. من خلال معالجة هذه الفجوات، يسعى المؤلفون إلى تعزيز فهم الشبكات التنظيمية لـ TRIM21 والمساهمة في تطوير استراتيجيات علاجية مخصصة لـ HCC، مما يساهم في سد الفجوة بين البحث الأساسي والتطبيق السريري.
نقاش
تسلط فقرة النقاش في ورقة البحث الضوء على الدور المتعدد الأوجه لـ TRIM21 في تقدم سرطان الكبد الخلوي (HCC)، مع التأكيد على وظائفه التنظيمية المعتمدة على السياق عبر آليات متنوعة، بما في ذلك الالتهام الذاتي، مقاومة الأدوية، الانبثاث، وتوازن الأنواع التفاعلية للأكسجين (ROS). يعمل TRIM21 كـ “محور إشارة معتمد على السياق”، حيث تتشكل تأثيراته من خلال بيئة الورم الدقيقة (TME) ومرحلة المرض. على سبيل المثال، يمنع TRIM21 الالتهام الذاتي المثبط للورم من خلال استهداف مركب CCR4-NOT ويعيق تشكيل الحويصلات الذاتية تحت ضغط المغذيات، بينما يعدل أيضًا مسارات مقاومة الأدوية للعلاج الكيميائي مثل الأوكساليبلاتين والسورافينيب. يتم توضيح دوره المزدوج في تعزيز وكبح تقدم HCC بشكل أكبر من خلال تفاعلاته مع البروتينات المسرطنة الرئيسية ومسارات الأيض.
يقترح المؤلفون إطار تصنيف لوظائف TRIM21 بناءً على إشارات TME ونشوء المرض، مما يشير إلى أن مخرجاته التنظيمية تختلف مع توفر المغذيات المحلية ومرحلة تطور سرطان الكبد. هذه التعقيدات تجعل TRIM21 مرشحًا واعدًا للترجمة السريرية، مع إمكانية كعلامة تشخيصية وهدف علاجي. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح الآليات التنظيمية العليا التي تحكم نشاط TRIM21 وآثارها على إدارة HCC المخصصة، خاصة في سياق العلاجات المناعية الناشئة والعلاجات المستهدفة. بشكل عام، يبرز دور TRIM21 كـ “منظم رئيسي للتكيف الخلوي” أهميته في مسببات HCC ومقاومة العلاج.
DOI: https://doi.org/10.2147/jhc.s575307
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858922
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Jiatong Sun et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of Tripartite motif-containing protein 21 (TRIM21) in the progression of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common primary liver cancer. TRIM21, an E3 ubiquitin ligase, is implicated in various cellular processes such as ubiquitination, autophagy, and oxidative stress response, which are critical in HCC development. The review identifies four primary mechanisms through which TRIM21 influences HCC:
1. **Autophagy Regulation**: TRIM21 affects autophagy in HCC through several pathways, including the CCR4-NOT complex-mediated ubiquitination, ATG14-dependent autophagosome initiation, and RETREG1-driven reticulophagy, each having context-dependent impacts on tumor proliferation.
2. **Drug Resistance**: TRIM21 enhances sensitivity to oxaliplatin by promoting the degradation of G6PD, while it contributes to resistance against sorafenib through the MST1/YAP axis and the ApoE/cholesterol/PI3K-AKT pathway.
3. **Metastasis Suppression**: By ubiquitinating key oncoproteins, TRIM21 helps maintain epithelial integrity and inhibits the epithelial-to-mesenchymal transition, thereby restricting HCC invasion and metastasis.
4. **Reactive Oxygen Species (ROS) Balance**: TRIM21 regulates oxidative stress in HCC through the SQSTM1/p62-Keap1-NRF2 axis, in conjunction with HIF1α, to modulate antioxidant responses and support tumor cell survival.
The review also highlights TRIM21’s regulatory role in HCC associated with hepatitis B virus (HBV) infection and nonalcoholic steatohepatitis (NASH), suggesting its potential as a diagnostic marker and therapeutic target for HCC.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant burden of hepatocellular carcinoma (HCC), which constitutes 75-80% of primary liver cancers and is associated with a low 5-year survival rate of less than 15%. Despite advancements in treatment modalities, challenges such as chemoresistance and high rates of recurrence persist. The paper emphasizes the urgent need to elucidate the molecular mechanisms driving HCC progression and to identify new therapeutic targets, particularly in the context of major etiological factors like hepatitis B virus (HBV) infection and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
A key focus of the review is the role of TRIM21, a protein that influences both HBV replication and NASH-related steatosis, thereby impacting HCC initiation. Recent findings suggest that TRIM21 is involved in various processes such as cell proliferation, triglyceride metabolism, and metabolic reprogramming within the tumor microenvironment. However, the current understanding of TRIM21’s functions remains fragmented, lacking a cohesive framework that integrates its dual roles as either a tumor suppressor or an oncogene in HCC. The review aims to systematically synthesize TRIM21’s ubiquitination-mediated mechanisms in HCC progression, explore its context-dependent roles in HBV- and NASH-driven HCC, and assess its potential as a diagnostic and therapeutic target. By addressing these gaps, the authors seek to enhance the understanding of TRIM21’s regulatory networks and contribute to the development of personalized therapeutic strategies for HCC, ultimately bridging the divide between basic research and clinical application.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted role of TRIM21 in hepatocellular carcinoma (HCC) progression, emphasizing its context-dependent regulatory functions across various mechanisms, including autophagy, drug resistance, metastasis, and reactive oxygen species (ROS) homeostasis. TRIM21 acts as a “context-dependent signaling hub,” with its effects shaped by the tumor microenvironment (TME) and disease stage. For instance, TRIM21 inhibits tumor-suppressive autophagy by targeting the CCR4-NOT complex and impairs autophagosome formation under nutrient stress, while also modulating drug resistance pathways for chemotherapeutics like oxaliplatin and sorafenib. Its dual role in promoting and suppressing HCC progression is further illustrated through its interactions with key oncoproteins and metabolic pathways.
The authors propose a classification framework for TRIM21’s functions based on TME cues and disease ontogeny, suggesting that its regulatory output varies with local nutrient availability and the stage of hepatocarcinogenesis. This complexity positions TRIM21 as a promising candidate for clinical translation, with potential as a diagnostic biomarker and therapeutic target. Future research should focus on elucidating the upstream regulatory mechanisms governing TRIM21’s activity and its implications for personalized HCC management, particularly in the context of emerging immunotherapies and targeted treatments. Overall, TRIM21’s role as a “master regulator of cellular adaptability” underscores its significance in HCC pathogenesis and therapy resistance.