DOI: https://doi.org/10.1177/17588359251316176
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39917260
تاريخ النشر: 2025-01-01
المؤلف: Heather L. McArthur وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات علاج سرطان الثدي
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دراسة TROPION-Breast04، التي تحقق في فعالية وسلامة الداتوبيتاماب ديروكستكان (Dato-DXd) كعلاج مساعد مع دورفالماب، تليها دورفالماب المساعد مع أو بدون العلاج الكيميائي، في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) في مراحله المبكرة أو سرطان الثدي منخفض مستقبلات الهرمونات/سلبي مستقبلات عامل نمو البشرة البشري 2 (HR-low/HER2-). على الرغم من التقدم في العلاج، لا يزال هناك حاجة إلى علاجات تعزز النتائج السريرية مع تقليل السمية.
تهدف هذه التجربة الدولية الجارية من المرحلة الثالثة، المفتوحة، العشوائية إلى تسجيل حوالي 1,728 مريضًا تتراوح أعمارهم بين 18 عامًا وما فوق. سيتم توزيع المشاركين بشكل عشوائي بنسبة 1:1 لتلقي إما ثمانية دورات من Dato-DXd (6 ملغ/كغ عن طريق الوريد كل 3 أسابيع) بالإضافة إلى دورفالماب (1120 ملغ عن طريق الوريد كل 3 أسابيع) تليها تسع دورات من دورفالماب المساعد، أو ثمانية دورات من بيمبروليزوماب (200 ملغ عن طريق الوريد كل 3 أسابيع) بالإضافة إلى العلاج الكيميائي تليها تسع دورات من بيمبروليزوماب المساعد. النقاط الأساسية المزدوجة هي الاستجابة الكاملة المرضية التي يتم تقييمها من خلال مراجعة مركزية معتمدة، والبقاء خاليًا من الأحداث الذي يتم تقييمه من قبل الباحثين. تشمل النقاط الثانوية البقاء العام، والبقاء خاليًا من المرض البعيد، والنتائج المبلغ عنها من قبل المرضى، والسلامة. حصلت الدراسة على موافقة أخلاقية وتتطلب موافقة مستنيرة من جميع المشاركين. قد تقدم النتائج خيارات علاج جديدة للمرضى الذين يعانون من هذه الأنواع الفرعية من سرطان الثدي.
مقدمة
في عام 2022، مثل سرطان الثدي 2.3 مليون حالة على مستوى العالم، مع 670,000 حالة وفاة. يظهر المرض تباينًا كبيرًا في معدلات البقاء؛ على سبيل المثال، 92.5% من المرضى إيجابيي مستقبلات الهرمونات (HR+)/سلبيي HER2 يبقون على قيد الحياة لمدة أربع سنوات بعد التشخيص، مقارنةً بـ 77% فقط من أولئك الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)، وهو أكثر الأنواع العدوانية. يعاني حوالي 25%-30% من مرضى TNBC في مراحله المبكرة من انتكاسة مع نقائل بعيدة خلال عامين من التشخيص، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاج محسنة. توصي الإرشادات الحالية بالعلاج الكيميائي المساعد مع أو بدون العلاج المناعي، بناءً على دراسة KEYNOTE-522، التي أظهرت تحسينات كبيرة في الاستجابة الكاملة المرضية (pCR) والبقاء خاليًا من الأحداث (EFS) مع بيمبروليزوماب المدمج مع العلاج الكيميائي.
تظهر العلاجات الناشئة، مثل الداتوبيتاماب ديروكستكان (Dato-DXd)، وهو مركب مضاد حيوي يستهدف TROP2، وعدًا في علاج TNBC. تشير النتائج الأولية من دراسة TROPION-PanTumor01 إلى معدل استجابة موضوعية بنسبة 32%، مع ملفات سلامة قابلة للإدارة. بالإضافة إلى ذلك، قد يعزز دمج Dato-DXd مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل دورفالماب الفعالية العلاجية، كما اقترحت الدراسات قبل السريرية والبيانات السريرية المبكرة. تهدف تجربة TROPION-Breast04 الجارية إلى تقييم فعالية وسلامة Dato-DXd المساعد مع دورفالماب مقارنةً ببيمبروليزوماب المساعد القياسي مع العلاج الكيميائي في المرضى الذين يعانون من TNBC في مراحله المبكرة أو سرطان الثدي HR-low/HER2-، مما قد يقدم طرقًا جديدة للعلاج في هذه الفئة الصعبة من المرضى.
الطرق
في هذه الدراسة، سيتم إجراء تحليلات الفعالية على مجموعة نية العلاج (ITT)، والتي تشمل جميع المرضى الذين تم توزيعهم عشوائيًا على تدخل الدراسة، بغض النظر عن العلاج الذي تم تلقيه. ستشمل تحليل السلامة جميع المرضى الذين تلقوا أي كمية من علاج الدراسة. يهدف البحث إلى فحص أكثر من 2300 مريض لتوزيع حوالي 1700، مع تصميم الدراسة لإظهار تفوق Dato-DXd المساعد مع دورفالماب تليها العلاج المساعد القائم على دورفالماب مقارنةً ببيمبروليزوماب المساعد مع العلاج الكيميائي تليها العلاج المساعد القائم على بيمبروليزوماب. تشمل النقاط الأساسية لهذه التحليل الاستجابة الكاملة المرضية (pCR) والبقاء خاليًا من الأحداث (EFS)، مع البقاء العام (OS) كنقطة ثانوية رئيسية.
للتحكم في خطأ النوع الأول عبر الفرضيات المختبرة، سيتم استخدام إجراء اختبار متعدد للنقاط pCR وEFS وOS. ستخصص طرق المجموعة المتسلسلة الألفا المعينة بين التحليلات المؤقتة والنهائية لـ EFS وOS. سيتم تقييم الفرق في معدلات pCR بين أذرع العلاج باستخدام طريقة Miettinen-Nurminen المصنفة، بينما سيتم تحليل EFS وOS و البقاء خاليًا من المرض البعيد (DFS) باستخدام اختبار لوغاريتمي، مع تعديل عوامل التصنيف عند التوزيع العشوائي. بالإضافة إلى ذلك، ستقوم نموذج كوكس النسبي المخاطر المصنف بتقدير نسب المخاطر وفواصل الثقة، مع تقديم مخططات كابلان-ماير حسب ذراع العلاج. سيتم تلخيص بيانات السلامة بشكل وصفي.
المناقشة
تعد دراسة TROPION-Breast04 (NCT06112379) تجربة دولية جارية من المرحلة الثالثة تهدف إلى تقييم فعالية وسلامة الداتوبيتاماب ديروكستكان (Dato-DXd) المساعد مع دورفالماب، تليها دورفالماب المساعد مع أو بدون العلاج الكيميائي، في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) في مراحله المبكرة أو سرطان الثدي منخفض مستقبلات الهرمونات/سلبي مستقبلات عامل نمو البشرة البشري 2 (HR-low/HER2). تهدف الدراسة إلى تسجيل حوالي 1,728 مريضًا، الذين سيتم توزيعهم عشوائيًا بنسبة 1:1 إما إلى الذراع التجريبية أو ذراع الرعاية القياسية، والتي تشمل بيمبروليزوماب المساعد مع العلاج الكيميائي. تشمل النقاط الرئيسية معدل الاستجابة الكاملة المرضية (pCR) والبقاء خاليًا من الأحداث (EFS)، مع تقييمات إضافية للبقاء العام (OS) والنتائج المبلغ عنها من قبل المرضى.
تنبع دوافع هذه الدراسة من الحاجة إلى تحسين نتائج العلاج وقابلية التحمل للمرضى الذين يعانون من TNBC وسرطان الثدي HR-low/HER2، خاصةً بالنظر إلى الخيارات المحدودة المتاحة للمرضى HR-low/HER2. تشير الأدلة الأولية من الدراسات السابقة، بما في ذلك دراسة BEGONIA والتجربة الثانية ISPY2.2، إلى أن دمج Dato-DXd ودورفالماب قد يقدم فوائد علاجية كبيرة. من المتوقع أن تقدم TROPION-Breast04 رؤى حاسمة حول استراتيجيات العلاج لهذه الفئات الصعبة من المرضى، بينما تستكشف أيضًا إمكانية Dato-DXd عبر مؤشرات مختلفة في التجارب الجارية.
DOI: https://doi.org/10.1177/17588359251316176
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39917260
Publication Date: 2025-01-01
Author(s): Heather L. McArthur et al.
Primary Topic: Breast Cancer Treatment Studies
Overview
The section provides an overview of the TROPION-Breast04 study, which investigates the efficacy and safety of neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in combination with durvalumab, followed by adjuvant durvalumab with or without chemotherapy, in patients with untreated early-stage triple-negative breast cancer (TNBC) or hormone receptor-low/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR-low/HER2-) breast cancer. Despite advancements in treatment, there remains a need for therapies that enhance clinical outcomes while reducing toxicity.
This ongoing international phase III, open-label, randomized controlled trial aims to enroll approximately 1,728 patients aged 18 years and older. Participants will be randomized in a 1:1 ratio to receive either eight cycles of neoadjuvant Dato-DXd (6 mg/kg IV every 3 weeks) plus durvalumab (1120 mg IV every 3 weeks) followed by nine cycles of adjuvant durvalumab, or eight cycles of pembrolizumab (200 mg IV every 3 weeks) plus chemotherapy followed by nine cycles of adjuvant pembrolizumab. The dual primary endpoints are pathological complete response assessed by blinded central review and event-free survival evaluated by investigators. Secondary endpoints include overall survival, distant disease-free survival, patient-reported outcomes, and safety. The study has received ethical approval and requires informed consent from all participants. The results could potentially offer new treatment options for patients with these breast cancer subtypes.
Introduction
In 2022, breast cancer accounted for 2.3 million cases globally, with 670,000 fatalities. The disease exhibits significant heterogeneity in survival rates; for instance, 92.5% of hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative patients survive four years post-diagnosis, compared to only 77% of those with triple-negative breast cancer (TNBC), the latter being the most aggressive subtype. Approximately 25%-30% of early-stage TNBC patients experience relapse with distant metastases within two years of diagnosis, highlighting the urgent need for improved treatment strategies. Current guidelines recommend neoadjuvant chemotherapy with or without immunotherapy, based on the KEYNOTE-522 study, which demonstrated significant improvements in pathological complete response (pCR) and event-free survival (EFS) with pembrolizumab combined with chemotherapy.
Emerging therapies, such as datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), an antibody-drug conjugate targeting TROP2, show promise in treating TNBC. Preliminary results from the TROPION-PanTumor01 study indicate a 32% objective response rate, with manageable safety profiles. Additionally, combining Dato-DXd with immune checkpoint inhibitors like durvalumab may enhance therapeutic efficacy, as suggested by preclinical studies and early clinical data. The ongoing TROPION-Breast04 trial aims to evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant Dato-DXd plus durvalumab compared to standard neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in patients with early-stage TNBC or HR-low/HER2-breast cancer, potentially offering new avenues for treatment in this challenging patient population.
Methods
In this study, efficacy analyses will be conducted on the intent-to-treat (ITT) population, which includes all patients randomized to the study intervention, irrespective of the treatment received. The safety analysis will encompass all patients who received any amount of the study treatment. The research aims to screen over 2300 patients to randomize approximately 1700, with the study designed to demonstrate the superiority of neoadjuvant Dato-DXd plus durvalumab followed by durvalumab-based adjuvant therapy compared to neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by pembrolizumab-based adjuvant therapy. The primary endpoints for this analysis include pathological complete response (pCR) and event-free survival (EFS), with overall survival (OS) as a key secondary endpoint.
To control type I error across the tested hypotheses, a multiple testing procedure will be employed for the pCR, EFS, and OS endpoints. Group sequential methods will allocate the assigned alpha between interim and final analyses for EFS and OS. The difference in pCR rates between the treatment arms will be evaluated using the stratified Miettinen-Nurminen method, while EFS, OS, and distant disease-free survival (DFS) will be analyzed using a log-rank test, adjusted for stratification factors at randomization. Additionally, a stratified Cox proportional hazards model will estimate hazard ratios and confidence intervals, with Kaplan-Meier plots presented by treatment arm. Safety data will be summarized descriptively.
Discussion
The TROPION-Breast04 study (NCT06112379) is an ongoing international phase III trial designed to assess the efficacy and safety of neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) combined with durvalumab, followed by adjuvant durvalumab with or without chemotherapy, in patients with untreated early-stage triple-negative breast cancer (TNBC) or hormone receptor-low/human epidermal growth factor receptor 2 (HR-low/HER2) breast cancer. The study aims to enroll approximately 1,728 patients, who will be randomized in a 1:1 ratio to either the experimental or standard care arm, which includes neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy. Key endpoints include the rate of pathological complete response (pCR) and event-free survival (EFS), with additional assessments of overall survival (OS) and patient-reported outcomes.
The rationale for this study stems from the need to enhance treatment outcomes and tolerability for patients with TNBC and HR-low/HER2 breast cancer, particularly given the limited options available for HR-low/HER2 patients. Preliminary evidence from earlier studies, including the BEGONIA study and the phase II ISPY2.2 trial, suggests that the combination of Dato-DXd and durvalumab may offer significant therapeutic benefits. TROPION-Breast04 is expected to provide critical insights into treatment strategies for these challenging patient populations, while also exploring the potential of Dato-DXd across various indications in ongoing trials.