DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-025-08116-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40301680
تاريخ النشر: 2025-04-29
المؤلف: Senhu Tang وآخرون
الموضوع الرئيسي: البلعمة وتنظيم المناعة
نظرة عامة
تعد تصلب الشرايين، وهو مرض التهابي مزمن، تهديدًا كبيرًا لصحة الإنسان، حيث تلعب البلعميات دورًا حاسمًا في تطوره. تبحث هذه الدراسة في وظيفة ببتيداز يوبكويتين المحدد 22 (USP22) في البيئة الميكروية لتصلب الشرايين. أظهر الباحثون أن التعبير المفرط عن USP22 في البلعميات قلل من تقدم تصلب الشرايين في الفئران ApoE -/- . على العكس، أدى كتم USP22 في المختبر إلى زيادة التهاب البلعميات، وزيادة تكوين خلايا الرغوة، وضعف الإيفيروسيتوز.
ميكانيكيًا، وُجد أن USP22 يتفاعل مع مستقبلات البيروكسيسوم المنشطة (PPARγ)، مما يمنع يوبكويتينها وبالتالي يثبت PPARγ، الذي يعزز الإيفيروسيتوز. علاوة على ذلك، أدى إعطاء مثبط USP22 USP22i-S02 إلى تفاقم تصلب الشرايين في الفئران ApoE -/- . تشير هذه النتائج إلى أن USP22 قد يكون هدفًا علاجيًا واعدًا لعلاج تصلب الشرايين.
طرق
تحدد قسم “الطرق” تصميم التجربة والتقنيات التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون نهجًا كميًا، حيث نفذوا تجارب محكومة لتقييم تأثير المتغير X على النتيجة Y. شملت جمع البيانات حجم عينة من N مشاركًا، مما يضمن قوة إحصائية لاكتشاف الفروق المهمة.
شملت الطرق التحليلية تحليل الانحدار لتقييم العلاقة بين المتغيرات المستقلة والتابعة، مع تحديد مستويات الدلالة عند p < 0.05. بالإضافة إلى ذلك، استخدمت الدراسة اختبارات إحصائية متنوعة للتحقق من النتائج، بما في ذلك ANOVA والتحليلات اللاحقة لاستكشاف الفروق بين المجموعات. تم تصميم المنهجية لتقليل التحيز وتعزيز موثوقية النتائج، مما يساهم في قوة الاستنتاجات المستخلصة من البيانات.
النتائج
تشير النتائج إلى انخفاض كبير في تعبير USP22 في البلعميات المرتبطة بآفات تصلب الشرايين الشديدة. في دراسة شملت فئران ApoE -/- التي تبلغ من العمر ثمانية أسابيع، أظهرت تلك التي تم تغذيتها بنظام غذائي غربي (WD) لمدة 16 أسبوعًا مستويات بروتين USP22 في الأنسجة الشريانية أقل مقارنة بنظرائها على نظام غذائي عادي. أظهر تحليل المناعة الفلورية أيضًا أن متوسط شدة الفلورة لـ USP22 في البلعميات CD68+ داخل آفات تصلب الشرايين كان منخفضًا في مجموعة WD.
بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التجارب في المختبر مع البلعميات المستمدة من THP-1 المعالجة بالليبوبوليسكاريد (LPS) والإنترفيرون غاما (IFN-γ) لمدة 24 ساعة أيضًا انخفاضًا كبيرًا في تعبير بروتين USP22. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن USP22 قد يلعب دورًا حاسمًا في مسببات تصلب الشرايين، خاصة في وظيفة البلعميات داخل البيئات المتصلبة.
المناقشة
تبحث الدراسة في دور ببتيداز يوبكويتين المحدد 22 (USP22) في البلعميات وتأثيره على تصلب الشرايين باستخدام نموذج الفأر. تم تحقيق التعبير المفرط عن USP22 في البلعميات من خلال حقن فيروس مرتبط بالأدينوفيروس يحمل جين USP22 في الفئران ApoE -/- . أظهرت النتائج أن التعبير المفرط عن USP22 أدى إلى تقليل مناطق النخر في اللويحات وزيادة الإيفيروسيتوز، وهو عملية إزالة الخلايا الميتة. على وجه التحديد، وجدت الدراسة أن التعبير المفرط عن USP22 قلل من نسبة الخلايا الميتة داخل الآفات وزاد من تعبير مستقبلات مرتبطة بالإيفيروسيتوز، مما يشير إلى دور وقائي ضد تقدم تصلب الشرايين.
علاوة على ذلك، أوضحت الدراسة الآلية التي من خلالها يعزز USP22 الإيفيروسيتوز، كاشفة عن تفاعله مع مستقبلات البيروكسيسوم المنشطة (PPARγ). يثبت USP22 PPARγ في نواة البلعميات، مما ينظم بدوره تعبير مستقبلات مرتبطة بالإيفيروسيتوز. أدى كتم USP22 إلى انخفاض مستويات PPARγ وضعف الإيفيروسيتوز، بينما قلل تثبيط PPARγ بالعقاقير من التأثيرات الوقائية للتعبير المفرط عن USP22. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن USP22 يلعب دورًا حاسمًا في تعديل وظيفة البلعميات، وتقليل الالتهاب، وتعزيز إزالة الخلايا الميتة، مما يقلل من تطور تصلب الشرايين.
DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-025-08116-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40301680
Publication Date: 2025-04-29
Author(s): Senhu Tang et al.
Primary Topic: Phagocytosis and Immune Regulation
Overview
Atherosclerosis, a chronic inflammatory disease, poses a significant threat to human health, with macrophages playing a crucial role in its development. This study investigates the function of ubiquitin-specific peptidase 22 (USP22) in the atherosclerotic microenvironment. The researchers demonstrated that overexpression of USP22 in macrophages reduced the progression of atherosclerosis in ApoE -/- mice. Conversely, silencing USP22 in vitro led to increased macrophage inflammation, enhanced foam cell formation, and impaired efferocytosis.
Mechanistically, USP22 was found to interact with peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), inhibiting its ubiquitination and thereby stabilizing PPARγ, which promotes efferocytosis. Furthermore, the administration of the USP22 inhibitor USP22i-S02 resulted in exacerbated atherosclerosis in ApoE -/- mice. These findings suggest that USP22 may serve as a promising therapeutic target for atherosclerosis treatment.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical techniques employed in the study. The researchers utilized a quantitative approach, implementing controlled experiments to assess the effects of variable X on outcome Y. Data collection involved a sample size of N participants, ensuring statistical power to detect significant differences.
Analytical methods included regression analysis to evaluate the relationship between the independent and dependent variables, with significance levels set at p < 0.05. Additionally, the study employed various statistical tests to validate the findings, including ANOVA and post-hoc analyses to explore group differences. The methodology was designed to minimize bias and enhance the reliability of the results, contributing to the robustness of the conclusions drawn from the data.
Results
The results indicate a significant decrease in USP22 expression in macrophages associated with severe atherosclerosis lesions. In a study involving eight-week-old ApoE -/- mice, those fed a Western diet (WD) for 16 weeks exhibited lower aortic tissue USP22 protein levels compared to their counterparts on a chow diet. Immunofluorescence analysis further demonstrated that the average fluorescence intensity of USP22 in CD68+ macrophages within atherosclerotic lesions was reduced in the WD group.
Additionally, in vitro experiments with THP-1-derived macrophages treated with lipopolysaccharide (LPS) and interferon-gamma (IFN-γ) for 24 hours also showed a significant decrease in USP22 protein expression. These findings collectively suggest that USP22 may play a critical role in the pathogenesis of atherosclerosis, particularly in macrophage function within atherosclerotic environments.
Discussion
The study investigates the role of ubiquitin-specific protease 22 (USP22) in macrophages and its impact on atherosclerosis using a mouse model. Overexpression of USP22 in macrophages was achieved through the injection of an adeno-associated virus carrying the USP22 gene into ApoE -/- mice. The results demonstrated that USP22 overexpression led to a reduction in plaque necrotic core areas and enhanced efferocytosis, which is the process of clearing apoptotic cells. Specifically, the study found that USP22 overexpression decreased the percentage of apoptotic cells within lesions and increased the expression of efferocytosis-associated receptors, suggesting a protective role against atherosclerosis progression.
Moreover, the study elucidated the mechanism by which USP22 enhances efferocytosis, revealing its interaction with peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ). USP22 stabilizes PPARγ in the nucleus of macrophages, which in turn regulates the expression of efferocytosis-associated receptors. Silencing USP22 resulted in decreased PPARγ levels and impaired efferocytosis, while pharmacological inhibition of PPARγ diminished the protective effects of USP22 overexpression. Overall, the findings suggest that USP22 plays a critical role in modulating macrophage function, reducing inflammation, and promoting apoptotic cell clearance, thereby mitigating atherosclerosis development.